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 Le processus d'inflammation.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le processus d'inflammation.   Lun 12 Nov 2012 - 19:00

How Chronic Inflammation Can Cause Cancer

(Nov. 12, 2012) — A hormone-like substance produced by the body to promote inflammation can cause an aggressive form of leukemia when present at high levels, according to a new study by researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James).

Une substance comparable à une hormone produite par le corps pour promouvoir l'inflammation peut causer une forme agressive de leucémie quand elle est présente à de hauts niveaux.

The study shows that high levels of interleukin-15 (IL-15) alone can cause large granular lymphocytic (LGL) leukemia, a rare and usually fatal form of cancer, in an animal model. The researchers also developed a treatment for the leukemia that showed no discernible side effects in the animal model.

L'étude montre que de hauts niveaux d'interleukin 15 peuvent à eux seuls causer la leucémie LGL, une forme rare et habituellement fatal de cancer chez un modèle animal. Les chercheurs ont développé un traitement pour une leucémie qui ne montre aucun effet secondaire chez un animal.

Published in the journal Cancer Cell, the findings show that IL-15 is also overexpressed in patients with LGL leukemia and that it causes similar cellular changes, suggesting that the treatment should also benefit people with the malignancy.

le traitement devrait marcher sur les humains.

"We know that inflammation can cause cancer, but we don't know the exact mechanism," says principal investigator Dr. Michael A. Caligiuri, CEO of The James Cancer Hospital and Solove Research Institute, and director of Ohio State's Comprehensive Cancer Center.

Nous savons que l'inflammation peut causer le cancer mais nous ne savons pas par quel mécanisme exactement.

"Here, we show one way it can happen, and we used that information to potentially cure the cancer."

Ici nous démontrons un moyen par lequel cela peut arriver (que l'inflammation cause le cancer ) et nous utilisons l'information pour guérir le cancer.

Normally, the body releases IL-15 to stimulate the development, survival and proliferation of natural-killer cells, which are immune cells that destroy cancer and virus-infected cells. This research shows that when IL-15 is present in high amounts in the body for prolonged periods, such as during chronic inflammation, it can cause certain immune cells called large granular lymphocytes, or LGLs, to become cancerous.

Normalement le corps relçache de IL-15 pour stimuler le développement, la survie et la prolifération des cellules tueuses naturellement (NK) qui sont des cellules immunitaires qui détruisent le cancer et les infections virales. Cette recherche montre que lorsque IL-15 est présent en grande quantité dans le corps pour des périodes prolongées comme celle d'une infection chronique cela peut causer le cancer de certaines cellules immunitaires appelées grand lymphocytes granulaire ou LGL

This malignant transformation begins when IL-15 attaches to receptors on the surface of normal LGLs, an event that boosts levels of a cancer-causing protein called Myc (pronounced "mick") inside the cells. The high Myc levels, in turn, bring changes that cause chromosome instability and additional gene mutations. The high Myc levels also activate a process called DNA methylation, which turns off a variety of genes, including important genes that normally suppress cancer growth.

Cette cancérisation commence lorsque IL-15 s'attache au récepteur sur la surface des cellules LGL normales et cet évênement augmente dans les cellules la protéine qui promeut le cancer Myc. Les hauts niveaux de Myc amènenet des mutations et des changements dans les chromosomes. La présence de Myc amène aussi la methylation de l'ADN ce qui ferme plusieurs gènes incluant des gènes importants qui normalement supprime la croissance du cancer.

"We stand the best chance of curing cancer when we understand its causes," says first author Anjali Mishra, a postdoctoral researcher in Caligiuri's laboratory. "Once we understood how this inflammatory hormone causes this leukemia, we used that information to develop a treatment by interfering with the process."

"Nous avons la chance de guérir le cancer lorsque nous comprenons ses causes. Nous avons développé un traitement pour interférer avec l'imflammation qui cause cette leucémie"

Caligiuri and Mishra were joined in this study by Dr. Guido Marcucci, associate director for Translational Research at the OSUCCC -- James, Dr. Robert Lee, professor of pharmaceutics and pharmaceutical chemistry in Ohio State's College of Pharmacy and a group of collaborators. The investigators conducted the research using cells isolated from patients with LGL leukemia and a mouse model of the disease. Key findings include:

Exposing normal, human, large granular lymphocytes to IL-15 caused cell proliferation, chromosomal instability and global DNA hypermethylation;
Excessive IL-15 activated the cancer-causing Myc oncogene in large granular lymphocytes, leading to genetic instability, DNA hypermethylation and malignant transformation;
Details of how Myc upregulation causes the genetic instability and hypermethylation.

Lee developed a liposomal formulation of the proteosome inhibitor bortezomib that shuts down the cancer-causing pathway, potentially curing the malignancy. Leukemic mice treated with the liposomal bortezomib showed 100 percent survival at 130 days versus 100 percent mortality at 60-80 days for control animals.

Lee a développé une formulation liposomale d'un inhibiteur de bortezomib qui arrête la cause du cancer et le le guérit potentiellement. Les souris avec cette leucémie et traitées avec le liposome de bortezomib ont montré 100% de survie à 130 jours contre 100% de omrtalité à 60 ou 80 jours pour les animaux de contrôleé

"We now plan to develop this drug for clinical use," says Marcucci, who holds the John B. and Jane T. McCoy Chair in Cancer Research in Cancer Research.

Maintenant nous développons ce médicament pour un usage clinique.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le processus d'inflammation.   Mer 10 Oct 2012 - 20:24

Melanoma is so dangerous because it tends to metastasize early on. New treatment approaches utilize, among other things, the ability of the immune defense to search out and destroy malignant cells. Yet this strategy is often only temporarily effective. A research team under the direction of Bonn University has discovered why this is the case: In the inflammatory reaction caused by the treatment, the tumor cells temporarily alter their external characteristics and thus become invisible to defense cells. This knowledge forms an important foundation for the improvement of combination therapies.

Le mélanome est dangereux parce qu'il tend à se métastaser tôt. De nouvelles approches de traitements utilisent, parmi d'autres choses, la capacité du système immunitaire de chercher et détruire les cellules cancéreuses. Mais cette stratégie est souvent efficace seulement temporairement. Une équipe de recherche a découvert pourquoi : Dans la réaction inflammatoire causée par le traitement, les cellules tumorales changent temporairement leur caractéristiques externes et deviennent invisibles aux cellules de défense du corps. Cette connaissance fonde l'amélioration des thérapies futures.

The results have been published online in the journal Nature.

In Germany, approximately 15,000 people develop melanoma annually and approximately 2,000 people die from it every year. Malignant melanoma is the most frequently fatal skin diseases. The particular malignancy is based on the fact that small tumors can spread via the lymphatic vessels and the bloodstream. For many years, the working group under Prof. Dr. Thomas Tüting, Director of the Laboratory for Experimental Dermatology at the Bonn University Hospital, has investigated the effect of a targeted immune therapy with tumor-specific defense cells.

La virulence du mélanome est basée sur le fait que de petites tumeurs peuvent se répandre à travers les vaisseaux lymphatiques et sanguins.

Tumor cells behave like a wolf in sheep's clothing

Les cellules cancéreuses se comprtent comme des loups avec des habits de moutons.

In trials on mice who congenitally develop melanoma, the researchers were able to destroy advanced tumors using so-called cytotoxic T-cells. "But they recover after some time -- just as they do in patients in the hospital," explain Dr. Jennifer Landsberg and Dr. Judith Kohlmeyer, lead authors of the study. This form of therapy triggers inflammation. Now the researchers have discovered that the melanoma cells change their external characteristics precisely via this accompanying inflammatory reaction. "They behave like wolves in sheep's clothing and thus evade detection and destruction by defense cells," says Marcel Renn, also a lead author of the study.

Dans des essais avec des souris qui développent le mélanome congénitalement, les chercheurs ont été capables de détruire des tumeurs avancés en utilisant les cellules T cytotoxiques mais les tumeurs revenaient après quelques temps, comme elles font sur les patients à l'hopital. Cette forme de thérapie initie l'inflammation. Maintenant les chercheurs ont découvert que les cellules du mélanome changent leurs caractéristiques externes précisément à travers la réaction inflammatoire. Elles se comportent comme des loups qui prennent un déguisement de moutons et évitent d'être détectées par les cellules de défense.

The immune system can fight tumors -- but it can also protect them

Le système immunitaire peut combattre les cellules cancéreuses mais il peut aussi les protéger.

On the search for the underlying mechanisms, the researchers pointed histological investigations of tumors in the right direction: Therapy-resistant melanomas demonstrated a significantly stronger inflammatory reaction with many scavenger cells of the immune system, the so-called macrophages. A messenger primarily released from these immune cells -- the tumor necrosis factor-alpha -- was able to bring about the change in character of the melanoma cells directly in the Petri dish in the laboratory. Cells treated in this way were subsequently hardly detected by the defense cells. "The immune system is like a double-edged sword," explains Prof. Tüting. "It can fight the tumor -- but it can also protect it." Such changes in the tumor tissue are probably of great importance for the formation of resistance to therapy. "According to more recent discoveries, treatment with inhibitors which prevent signal transmission in tumor cells is also affected by this," remarks Prof. Tüting.

Les mélanome qui résistent aux thérapies démontrent une inflammation réactive plus forte avec beaucoup de cellules macrophages. Un messager relâché préalablement - le "facteur alpha nécrosant la tumeur" (tumeur necrosis factor alpha) a été capable de commander le changement même dans un plat en laboratoire. Les cellules traitées de cette manière étaient après difficilement prises en charge par les cellules de défense. Le système immunitaire est comme une épée à double tranchant. Il peut combattre la tumeur mais il peut aussi la protéger. De tels changements dans le tissu tumoral est probablement très important pour la formation de la résistance au traitement. Les traitements avec des inhibiteurs qui préviennent la transmission de signaux dans les cellules cancéreuses sont aussi affectés par cette réalité.


Melanoma cells lose their typical characteristics

Les cellules du mélanome perdent leur caractéristiques typiques.

Molecular genetic investigations revealed that melanoma cells from therapy-resistant tumors had lost the characteristics typical for pigment cells. Instead, they demonstrated traits of connective tissue cells. "It is possible that melanoma cells undergo this change in character so easily because they originate from the embryonic development of cells in the neural crest which can also form connective tissue and nerve cells," says Prof. Dr. Michael Hölzel, co-author from the Institute for Clinical Pharmacology and Clinical Chemistry at the Bonn University Hospital.

Des études génétiques et moléculaires ont révélé que les cellules du mélanome résistantes à la thérapie avaient perdu les caractéristiques typiques des cellules pigmentaires. Elles ont démontré des traits de cellules du tissu conjonctif à la place. "Il est possible que les cellules de mélanome subissent ce changement de nature si facilement parce qu'elles proviennent du développement embryonnaire des cellules de la crête neurale qui peuvent aussi former le tissu conjonctif et les cellules nerveuses», explique le Professeur Dr. Michael Hölzel, co-auteur de l'Institut de pharmacologie clinique et de chimie clinique de l'Hôpital Université de Bonn.

Results can also be transferred to humans

Les résultats peuvent être transférés chez l'humain.

Findings initially gained from laboratory mice were also able to be reproduced by the team of researchers with human melanoma cells and various associated defense cells in the Petri dish. The melanoma cells likewise reacted to the messenger tumor necrosis factor-alpha with a loss of pigment cell characteristics and could then no longer be detected by pigment-cell-specific defense cells. "Detection by other defense cells which can search out specific genetic changes in the melanoma cells was not affected by this, however," stresses Prof. Dr. Thomas Wölfel, director of a working group involved in the study at the Medical Clinic III of the Mainz University Hospital.

Les résultats initialement obtenus à partir de souris de laboratoire ont pu être reproduit à l'identique par l'équipe de chercheurs dans les cellules de mélanome humain et les différentes cellules de défense associées en laboratoire. Les cellules de mélanome ont également réagi au facteur alpha de la nécrose tumorale avec une perte de caractéristiques des cellules pigmentaires et elles ne pouvaient plus être détectées par les cellules de défense spécifiques. "La détection par les autres cellules de défense qui peuvent rechercher des modifications génétiques spécifiques dans les cellules de mélanome n'a pas été affecté par cela," a souligné le Professeur Dr. Thomas Wölfel



Important findings for new treatment strategies

As soon as the tumor necrosis factor alpha no longer had an effect on the human and mouse melanoma cells, however, the cells regained their pigment-cell characteristics. Then they were also able to be detected and fought against by all immune defense cells once more. All of these findings yield important information for new treatment strategies. Thus in the future, defense cells against antigens of various categories and specificity should be used and at the same time, the inflammation utilized by the tumor cells should be therapeutically inhibited. "Our experimental model system will help us to develop optimally effective combination therapies as rapidly as possible," says Prof. Tüting. "However, it will still take several years until the clinical application of strategies of this type."

Dès que le facteur de nécrose tumorale alpha n'avait plus aucun effet sur les cellules de mélanome humain ou de la souris, les cellules ont retrouvé leurs pigments caractéristiques. Ensuite, elles ont pu être détectées et combattues par toutes les cellules de défense immunitaire. Toutes ces constatations donnent des informations importantes pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ainsi, dans l'avenir, les cellules de défense contre les antigènes, de diverses catégories et spécificités, doivent être utilisés et, dans le même temps, l'inflammation utilisée par les cellules tumorales doit être inhibée thérapeutiquement. «Notre système modèle expérimental va nous aider à développer des thérapies combinées de manière optimale et efficaces aussi rapidement que possible», explique le professeur. "Toutefois, il faudra encore plusieurs années avant l'application clinique des stratégies de ce type."

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MessageSujet: Le processus d'inflammation.   Sam 22 Nov 2008 - 16:38

Avancée dans la lutte contre le cancer

Canoë
Par Bernard Plante
21 novembre 2008

Selon une étude menée par l’Institut de la santé et de la recherche médicale en France (Inserm), certains cancers seraient liés à «une dérégulation de la voie de l’inflammation». La réaction inflammatoire est un phénomène naturel normalement très utile. Elle accompagne la réaction immunitaire pour la rendre plus ciblée. Elle contribue à combattre les agents qui attaquent l’organisme et elle soutient la réparation des tissus en favorisant le renouvellement des cellules.

La question soulevée par l’équipe de chercheurs de l’Inserm est la suivante: «Et si la réaction inflammatoire ne permettait pas toujours de lutter contre le cancer mais pouvait au contraire être un promoteur de tumeur?» Ce lien avait déjà établi pour les cancers de l’estomac et du col de l’utérus, mais pour la première fois l’étude démontre qu’il «peut être une étape précoce dans l'apparition d'une tumeur bénigne du foie».

En clair, peut-on lire dans un communiqué de l’Inserm, concernant la réaction inflammatoire qui est sensée protéger l’organisme: «Lorsque la réponse est inadaptée ou mal contrôlée, elle crée à l'inverse des lésions qui peuvent endommager le matériel génétique et favoriser la survenue d'anomalies potentiellement cancérigènes. »

Une nouvelle pierre sur l’édifice

Des études avaient déjà montrées que des personnes qui présentaient certaines caractéristiques génétiques avaient plus de risque de développer un cancer suite, notamment, à une infection bactérienne. Ce que vient de démontrer l’équipe de Jessica Zucman-Rossi, c’est que la mutation d’un gène régissant l’inflammation peut être à l’origine d’un développement précoce de cancer.

Le phénomène s’accompagne d’une sécrétion anormalement élevée de protéines de l’inflammation dans le sang: «Ces protéines stimulent de nombreux facteurs de croissance qui entraînent la multiplication cellulaire et favorisent l'apparition de la tumeur. C'est le point de départ de la maladie», indique la directrice de recherche: «Mais une fois la tumeur opérée, le syndrome inflammatoire disparaissait, confirmant ainsi le lien entre les deux», peut-on lire dans le communiqué.

L’équipe n’est pas en mesure de dire ce qui provoque cette mutation génétique, mais pour la première fois elle vient d’établir un lien direct entre la mutation d’un gène de régulation de la réaction inflammatoire et le développement précoce du cancer. Cette découverte permet d’orienter les recherches et surtout de développer de nouvelles approches thérapeutiques.
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