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 GRP78

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Denis
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MessageSujet: Re: GRP78   Mar 11 Juil 2017 - 16:23

New research from the Keck School of Medicine of the University of Southern California (USC) shows new promise in the fight against one of the most lethal forms of cancer. Studies in mice with a mutation present in 90 percent of pancreatic cancer patients (the KRAS mutation) indicate that expressing only half the amount of the glucose-regulated protein GRP78 is enough to halt the earliest stage of pancreatic cancer development.

The study, funded in part by the National Institutes of Health, suggests that because the protein is required for "switching" healthy pancreatic cells that produce enzymes to digest food into potentially cancerous cells, reducing the amount of this protein delays pancreatic cancer development and prolongs survival. The study, published online on May 16 in the Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, is the first to establish the pivotal role of the protein in pancreatic cancer.

"Cancer cells are addicted to high levels of GRP78 for cancer development and growth. Our hope is that partially reducing or inactivating the protein by therapeutic agents could one day be an effective complementary therapy for pancreatic cancer and other cancers, while sparing other healthy organs," said Amy Lee, PhD, professor of biochemistry and molecular medicine at the Keck School and the Judy and Larry Freeman Chair in Basic Science Research at the USC Norris Comprehensive Cancer Center.

Lee, who was the first scientist to clone human GRP78, has since dedicated much of her research to investigating the protein's role in cancer progression and treatment. For her scientific contributions, Lee was honored by a MERIT award from the National Cancer Institute and elected as Fellow of the American Association for the Advancement of Science.

"As developing drugs directly targeting the KRAS genetic mutation has been challenging, we are thrilled these findings indicate that we can attack KRAS-driven pancreatic cancer through an entirely new method," Lee said.

GRP78 is a stress-inducible protein that folds newly synthesized proteins and performs quality control in the endoplasmic reticulum (an essential component of human cells). During stress, a fraction of GRP78 is shipped out to the cell surface to perform additional growth and survival functions. Cancer cells, particularly those that survive treatment, typically undergo more stress than healthy cells, resulting in increased levels of GRP78 to help the cancer cells survive, grow and develop therapeutic resistance.

A number of studies across cancer types have shown a relationship between highly elevated levels of the protein and increased risk for cancer recurrence or decreased survival. With GRP78 emerging as an attractive anti-cancer target, there is active development of potential treatments that can inhibit GRP78 activity or expression, including some that are in early-phase clinical trials with promising results. Certain food and herbs, including green tea and soy, contain natural compounds that can suppress the protein, Lee said.

Patients and physicians alike are eager for more effective treatments for pancreatic cancer, as it is among the deadliest forms of cancer. According to the American Cancer Society, more than 53,600 people will be diagnosed with pancreatic cancer this year, and more than 43,000 people will die from the disease. The five-year survival rate for early stage pancreatic cancer is only 12 percent, compared to 100 percent for breast cancer and prostate cancer and 92 percent for colon cancer.

"Translating any basic science discovery into clinical practice is a long process that requires substantial resources," Lee said. "But given the notorious difficulties of treating KRAS-mutation related cancers, particularly in a disease as devastating as pancreatic cancer, this research provides hope and a novel approach. I am excited to put our theories to test in the clinical setting."


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Une nouvelle recherche de la Keck School of Medicine de l'Université de Californie du Sud (USC) montre de nouvelles promesses dans la lutte contre l'une des formes les plus létales du cancer. Des études chez des souris avec une mutation présentes chez 90% des patients atteints de cancer du (la mutation KRAS) indiquent que l'expression de seulement la moitié de la protéine protégée par le glucose GRP78 est suffisante pour stopper le stade le plus précoce du développement du cancer du pancréas.

L'étude, financée en partie par les National Institutes of Health, suggère que, parce que la protéine est nécessaire pour «commuter» des cellules pancréatiques saines qui produisent des enzymes pour digérer les aliments dans des cellules potentiellement cancéreuses, réduire la quantité de cette protéine retarde le développement du cancer du pancréas et prolonge survie. L'étude, publiée en ligne le 16 mai dans les Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, est la première à établir le rôle central de la protéine dans le cancer du pancréas.

"Les cellules cancéreuses sont dépendantes des niveaux élevés de GRP78 pour le développement et la croissance du cancer. Nous espérons que la réduction partielle ou l'inactivation de la protéine par des agents thérapeutiques pourrait un jour être une thérapie complémentaire efficace pour le cancer du pancréas et d'autres cancers, tout en épargnant d'autres organes sains, A déclaré Amy Lee, Ph.D., professeur de biochimie et de médecine moléculaire à l'École Keck et Judy et Larry Freeman, présidente de Basic Science Research au USC Norris Comprehensive Cancer Center.

Lee, qui a été le premier scientifique à cloner le GRP78 humain, a depuis consacré une grande partie de ses recherches à l'étude du rôle de la protéine dans la progression et le traitement du cancer. Pour ses contributions scientifiques, Lee a été honorée par un prix MERIT du National Cancer Institute et élue membre de l'American Association for the Advancement of Science.

"Comme le développement de médicaments visant directement la mutation génétique KRAS a été difficile, nous sommes ravis que ces résultats indiquent que nous pouvons attaquer le cancer du pancréas par KRAS par une méthode entièrement nouvelle", a déclaré Lee.

Le GRP78 est une protéine induite par le stress qui plie les protéines nouvellement synthétisées et effectue un contrôle de qualité dans le réticulum endoplasmique (un composant essentiel des cellules humaines). Pendant le stress, une fraction de GRP78 est expédiée vers la surface de la cellule pour effectuer d'autres fonctions de croissance et de survie. Les cellules cancéreuses, en particulier celles qui survivent au traitement, subissent généralement plus de stress que les cellules saines, ce qui entraîne une augmentation des taux de GRP78 pour aider les cellules cancéreuses à survivre, à cultiver et à développer une résistance thérapeutique.

Un certain nombre d'études sur les types de cancer ont montré une relation entre les niveaux hautement élevés de la protéine et un risque accru de récidive du cancer ou une diminution de la survie. Avec le GRP78 émergeant comme cible attrayante contre le cancer, il existe un développement actif de traitements potentiels qui peuvent inhiber l'activité ou l'expression de GRP78, y compris certains qui sont dans des essais cliniques en phase initiale avec des résultats prometteurs. Certains aliments et herbes, y compris le thé vert et le soja, contiennent des composés naturels qui peuvent supprimer la protéine, a déclaré Lee.

Les patients et les médecins sont désireux de traitements plus efficaces pour le cancer du pancréas, car il est parmi les formes les plus meurtrières de cancer. Selon l'American Cancer Society, plus de 53 600 personnes seront diagnostiquées avec un cancer du pancréas cette année et plus de 43 000 personnes mourront de la maladie. Le taux de survie à cinq ans pour le cancer du pancréas au stade précoce n'est que de 12 pour cent, comparativement à 100 pour cent pour le cancer du sein et le cancer de la prostate et 92 pour cent pour le cancer du côlon.

«La traduction de toute découverte scientifique fondamentale dans la pratique clinique est un processus long qui nécessite des ressources substantielles», a déclaré Lee. "Mais compte tenu des difficultés notoires du traitement des cancers liés à la mutation KRAS, en particulier dans une maladie aussi dévastatrice que le cancer du pancréas, cette recherche fournit de l'espoir et une approche nouvelle. Je suis ravi de mettre nos théories à tester dans le contexte clinique".

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Denis
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MessageSujet: Re: GRP78   Sam 28 Nov 2015 - 13:49

Mise à jour, l'article date du 30 décembre 2014


A research team led by scientists at Virginia Commonwealth University reports that a protein called GRP78 could be a universal therapeutic target for treating human diseases such as brain cancer, Ebola, Influenza, hepatitis, and superbug bacteria such as MRSE and MRSA. The preclinical study, “GRP78/BiP/HSPA5/Dna K is a universal therapeutic target for human disease”, is published in the Journal of Cellular Physiology.

By using a drug combination of the clinically tested OSU-03012 (AR-12) and FDA-approved Phosphodiesterase 5 Inhibitors (Viagra, Cialis) to target GRP78 and related proteins, researchers prevented the replication of a variety of major viruses in infected cells, made antibiotic-resistant bacteria vulnerable to common antibiotics and found evidence that brain cancer stem cells were killed. Data were obtained in multiple brain cancer stem cell types, and using Influenza, Mumps, Measles, Rubella, RSV, CMV, Adenovirus, Coxsakie virus, Chikungunya, Ebola, Hepatitis, E. coli, MRSA, MRSE, and N. gonorrhoeae, among others.

"Basically, we've got a concept that by attacking GRP78 and related proteins: (a) we hurt cancer cells; (b) we inhibit the ability of viruses to infect and to reproduce; and (c) we are able to kill superbug antibiotic-resistant bacteria," said Paul Dent, Ph.D., professor in the department of biochemistry and molecular biology at VCU School of Medicine, and universal chair for signal transduction.

GRP78, a chaperone protein, helps shape chains of amino acids into proteins and then to keep those proteins active in the correct 3D shape. The OSU/Viagra drug combination attacks GRP78 and other chaperones, thereby killing cancer cells. After learning of the drug combination's effect on GRP78 in cancer cells, Dr. Dent and his team began to target GRP78 for infectious diseases such as viruses and bacteria.

The chaperone proteins are important in cancer cells or virus-infected cells because these cells make extra protein compared to normal/uninfected cells. The team found that the OSU/Viagra drug combination reduced infectivity via reduced viral receptor expression on the surface of target cells and the prevention of virus replication in infected cells. The drug combination was able to reduce expression of viral receptors for Ebola, Marburg, Hepatitis A, B and C, and Lassa fever viruses. In cancer cells the drug combination reduced the expression of oncogene receptors, too.

In bacteria, the drug combination reduced expression of the equivalent GRP78 protein, in Dna K bacteria, and induced cell death in pan-antibiotic resistant forms of E. coli, MRSE, MRSA, and N. gonorrhoeae.

“Thus, Dna K and bacterial phosphodiesterases are novel antibiotic targets, and inhibition of GRP78 is of therapeutic utility for cancer and also for bacterial and viral infections,” wrote the investigators.

"The findings open an avenue of being able to treat viral infections, infections that certainly most people would say we'll never be able to treat; they prove that GRP78 is a `drugable’ target to stop viruses from reproducing and spreading," noted Dr. Dent. "And in the case of bacteria, we have a new antibiotic target, Dna K, that if we're careful and only use the OSU drug in hospitals, we've got something that can help to treat the superbugs."

According to Dr. Dent, the next steps have already been taken and are leading to new discoveries: "We know in mice that the OSU/Viagra treatment can kill tumor cells but doesn't harm normal tissues like the liver and the heart. Of even more importance we've just discovered that the OSU/Viagra combination can reduce the levels of proteins called `pumps’ in the mouse brain. Pumps are responsible for making tumor cells resistant to chemotherapy and for stopping life-saving brain cancer chemotherapy from entering into the brain and killing cancer."


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Une équipe de recherche dirigée par des scientifiques de l'Université Virginia Commonwealth signale qu'une protéine appelée GRP78 pourrait être une cible thérapeutique universelle pour traiter les maladies humaines telles que le cancer du , le virus Ebola, la grippe, l'hépatite, et les bactéries et superbactérie tels que MRSE et le SARM. L'étude préclinique "GRP78 / BiP / HSPA5 / Dna K est une cible thérapeutique pour la maladie humaine universelle", est publiée dans le Journal of Cellular Physiology.

En utilisant une combinaison de médicaments cliniquement testé OSU-03012 (AR-12) et approuvé par la FDA, inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (Viagra, Cialis) pour cibler GRP78 et des protéines liées, les chercheurs ont empêché la réplication d'une variété de virus majeurs dans les cellules infectées, on rendu des bactéries résistantes aux antibiotiques vulnérables aux antibiotiques courants et fait la preuve que les cellules souches du cancer du cerveau ont été tuées. Les données ont été obtenues dans plusieurs types de cellules souches du cancer du cerveau, et utiliser contre la grippe, les oreillons, la rougeole, la rubéole, RSV, CMV, adénovirus, virus Coxsakie, Chikungunya, le virus Ebola, l'hépatite, E. coli, le SARM, SERM, et N. gonorrhoeae, entre autres.

"Fondamentalement, nous avons un concept qui en attaquant GRP78 et des protéines liées: (a) nous attaquons les cellules cancéreuses; (b) nous inhibons la capacité des virus à infecter et de se reproduire, et (c) nous sommes en mesure de tuer superbactérie bactéries résistantes aux antibiotiques », a déclaré Paul Dent, Ph.D., professeur au département de biochimie et de biologie moléculaire à VCU School of Medicine, et une chaise universelle pour la transduction du signal.

Le GRP78, une protéine chaperonne, aide des chaînes d'acides aminés de se former en protéines et ensuite pour garder ces protéines actives dans la forme 3D correcte. La combinaison de édicaments OSU/Viagra attaque GRP78 et d'autres chaperons, tuant ainsi les cellules cancéreuses. Après avoir appris de l'effet de la combinaison de médicaments sur GRP78 dans les cellules cancéreuses, le Dr Dent et son équipe ont commencé à cibler GRP78 pour les maladies infectieuses telles que les virus et les bactéries.

Les protéines chaperonnes sont importantes dans les cellules cancéreuses ou des cellules infectées par le virus parce que ces cellules font des protéines supplémentaires par rapport aux cellules normales non infectées. L'équipe a constaté que la combinaison de médicaments OSU / Viagra réduit l'infectivité par l'expression du récepteur viral réduit sur la surface de cellules cibles et la prévention de la replication du virus dans les cellules infectées. La combinaison de médicaments a été en mesure de réduire l'expression des récepteurs viraux pour Ebola, Marburg, l'hépatite A, B et C, et les virus de fièvre de Lassa. Dans les cellules cancéreuses, la combinaison médicament réduit l'expression des récepteurs oncogenes, aussi.

Chez les bactéries, la combinaison de médicaments réduit l'expression de la protéine GRP78 équivalente, K dans l'adn des bactéries, et induit la mort cellulaire par les formes résistantes pan-antibiotique de E. coli, MRSE, le SARM, et N. gonorrhoeae.

Selon le Dr Dent, les prochaines étapes ont déjà été prises et mènent à de nouvelles découvertes:. "Nous savons que chez la souris le traitement OSU / Viagra peut tuer les cellules tumorales, mais ne nuisent pas aux tissus normaux comme ceux du foie et du coeur de encore plus mportant nous venons de découvrir que la combinaison OSU / Viagra peut réduire les niveaux de protéines appelées `pompes» dans le cerveau de la souris. Les pompes sont responsables de la fabrication de cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie et pour arrêter la chimiothérapie d'entrer dans le cerceau et de sauver la vie en tuant le cancer. "



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Denis
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MessageSujet: GRP78   Mar 25 Nov 2008 - 19:29

Prostate cancer is the most common cancer in men and develops through successive stages. The glucose-regulated protein GRP78 has been identified as a crucial entity in the development of prostate cancer by promoting cancer cell proliferation, mediating oncogenic signaling and protecting cancer cells against cell death resulting from the stress of tumor development, Lee explains. By suppressing GRP78 expression or activity, the USC researchers found that they could block prostate cancer activation and development resulting from the loss of PTEN, a powerful tumor suppressor gene for a number of human cancers.

Le cancer de la est le cancer le plus courant chez les hommes et il se développe à travers différents stages. La protéine régulatrice de glucose qu'est le GRP78 a été identifié comme une entité crucial dans le développement du cancer de la prostate en promouvant la prolifération des cellules. Elle gère les signaux oncogènes et protège les cellules cancéreuses contre la mort qui résulterait du stress du développement de la tumeur. En supprimant GRP78, son expression et son activité, les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient bloquer l'activation et le développement du cancer de la résultant de la perte de PTEN, un puissant supresseur de tumeur pour beaucoup de cancers humains.


Dernière édition par Denis le Mar 11 Juil 2017 - 16:25, édité 2 fois
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