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 Les protéines Rad51, Rad23, Rad4, XPC et leur importance dans la réparation d'Adn.

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Denis
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MessageSujet: Re: Les protéines Rad51, Rad23, Rad4, XPC et leur importance dans la réparation d'Adn.   Sam 8 Oct 2016 - 7:58

Researchers at the University of Pittsburgh School of Medicine and University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) have demonstrated how Rad4, a protein involved in DNA repair, scans the DNA in a unique pattern of movement called 'constrained motion' to efficiently find structural faults in DNA. The findings, reported today in the journal Molecular Cell, could lead to therapies that boost existing drug treatments and counter drug-resistance.

"Rad4 is like the cop who is the first responder at an accident," said senior author Bennett Van Houten, Ph.D., Richard M. Cyert Professor of Molecular Oncology, Pitt School of Medicine, and co-leader of UPCI's Molecular and Cellular Cancer Biology Program. "The cop can move quickly to recognize where the incident is, and regulate traffic while directing the paramedics arriving in an ambulance."

Constrained motion allows Rad4 to be fast enough to scan large lengths of DNA quickly, yet slow enough that it does not miss structural errors in DNA that could be caused by chemicals or ultraviolet (UV) light.

Mutations in Rad4, called XPC in humans, and other proteins in the DNA repair machinery are known to cause a genetic condition called xeroderma pigmentosum, where individuals have sensitivity to sunlight and are at an extremely high risk for developing skin cancer.

Muwen Kong, a graduate student in Dr. Van Houten's laboratory, along with his collaborators, tagged normal and mutant Rad4 molecules with light-emitting quantum dots. They then watched them move across strands of DNA suspended between beads using a fluorescence microscope.

The results obtained suggest that the first responder, consisting of Rad4 and another protein, Rad23, quickly scans the DNA for accidents by attempting to bend it. Alterations in the structure of DNA, such as those caused by chemicals or UV light, change the ease with which DNA can be bent. Once a potential accident is recognized, the Rad4-Rad23 first-responder team slows down to a 'constrained motion' pattern to more carefully examine a smaller region of 500-1,000 base pairs in the DNA.

When structural damage is confirmed, Rad4-Rad23 stays near the scene and flags down the 'paramedics,' comprising the rest of the DNA repair machinery, to fix the damage. This mechanism, which Dr. Van Houten calls 'recognition-at-a-distance,' allows Rad4 to be near the error without impeding the rest of the DNA repair crew.

Though much work is needed before these results can be translated to the clinic, the results provide new avenues to improve treatment methods, especially in cancer. Resistance is a major problem with current treatments, such as the drug cisplatin, which kills cancer cells by introducing DNA crosslinks similar to UV light. By developing drugs that target Rad4/XPC or other repair proteins, it could be possible to enhance the effects of current treatments when they are used together, and also reduce the chances of tumor cells developing resistance, Dr. Van Houten said.

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Des chercheurs de l'Université de Pittsburgh School of Medicine et de l'Université de Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) ont démontré comment RAD4, une protéine impliquée dans la réparation d'ADN, analyse l'ADN dans un modèle unique de mouvement appelé «mouvement contraint» pour trouver efficacement des défauts structurels dans ADN. Les résultats, rapportés aujourd'hui dans la revue Molecular Cell, pourraient mener à des thérapies qui stimulent les traitements médicamenteux existants et contre la résistance aux médicaments.

"RAD4 est comme le flic qui est le premier intervenant à un accident», a déclaré l'auteur principal Bennett Van Houten, Ph.D., Richard M. Cyert professeur d'oncologie moléculaire, Pitt School of Medicine, et co-chef de Molecular UPCI et cellulaire Programme de biologie du cancer. "Le flic peut se déplacer rapidement pour reconnaître où est l'incident, et il peut réglementer la circulation tout en dirigeant les ambulanciers qui arrivent dans une ambulance."

Le mouvement Contraint permet à RAD4 d'être assez rapide pour balayer de grandes longueurs d'ADN rapidement, mais assez lent pour qu'il ne manque pas d'erreurs structurelles dans l'ADN qui pourraient être causés par des produits chimiques ou ultraviolet (UV).

Des mutations dans RAD4, appelés XPC chez l'homme, et d'autres protéines dans la machinerie de réparation d'ADN sont connus pour provoquer une maladie génétique appelée xeroderma pigmentosum, où les individus ont une sensibilité à la lumière du soleil et sont à un risque extrêmement élevé de développer un cancer de la peau.

Muwen Kong, un étudiant diplômé dans le laboratoire du Dr Van Houten, ainsi que ses collaborateurs, ont marqué des molécules RAD4 normales et mutantes avec des points quantiques émettrices de lumière. Ils les ont ensuite regardé se déplacer sur des brins d'ADN suspendus entre des billes en utilisant un microscope à fluorescence.

Les résultats obtenus suggèrent que le premier intervenant, composé de RAD4 et d'une autre protéine, Rad23, scanne rapidement l'ADN en cas d'accident en tentant de le plier. Des altérations dans la structure de l'ADN, telles que celles provoquées par des produits chimiques ou à la lumière UV, change la facilité avec laquelle l'ADN peut être plié. Une fois qu'un accident potentiel est reconnu, l'équipe des premiers intervenants RAD4-Rad23 ralentit à un modèle «de mouvement contraint pour examiner plus attentivement une région plus petite de 500-1000 paires de bases dans l'ADN.

Lorsque des dommages structurels sont confirmée, RAD4-Rad23, ils restent près de la scène et agitent et mettent des drapeaux pour les «ambulanciers», pour impliquer le reste de la machinerie de réparation de l'ADN, pour réparer les dégâts. Ce mécanisme, dont le Dr Van Houten appelle la «reconnaissance-à-distance» permet à RAD4 d'être près de l'erreur sans gêner le reste de l'équipage de réparation d'ADN.

Bien que beaucoup de travail est nécessaire avant que ces résultats peuvent être traduits à la clinique, les résultats offrent de nouvelles avenues pour améliorer les méthodes de traitement, en particulier dans le cancer. La résistance est un problème majeur avec les traitements actuels, tels que le cisplatine qui tue les cellules cancéreuses par l'introduction de "ponts" d'ADN similaires à ceux que produit la lumière UV. En développant des médicaments qui ciblent RAD4 / XPC ou d'autres protéines de réparation, il pourrait être possible d'améliorer les effets des traitements actuels quand ils sont utilisés ensemble, et aussi de réduire les chances de cellules tumorales développent une résistance, le Dr Van Houten dit.


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Denis
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MessageSujet: Re: Les protéines Rad51, Rad23, Rad4, XPC et leur importance dans la réparation d'Adn.   Dim 31 Jan 2016 - 19:10

If you have a soft spot for unsung heroes, you'll love a DNA repair protein called XPG. Scientists from the U.S. Department of Energy's Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) discovered that XPG plays a previously unknown and critical role helping to maintain genome stability in human cells. Their findings also raise the possibility that the protein helps prevent breast, ovarian, and other cancers associated with defective BRCA genes.

The research, which is published online Jan. 28, 2016 in the journal Molecular Cell, indicates XPG is essential to our health in ways far beyond it's been given credit for.

"We discovered a new function for an "old" repair protein that shows the protein is key to genome stability, and is probably important for suppressing breast and ovarian cancer," says Priscilla Cooper of Berkeley Lab's Biological Systems and Engineering Division. She conducted the research with Kelly Trego and several other Berkeley Lab researchers, and scientists from Colorado State University, Yale University, and Erasmus University Medical Center in the Netherlands.

Scientists have known for years that XPG helps carry out a DNA repair process that activates when only one of DNA's two strands is damaged. The process, called nucleotide excision repair, removes DNA lesions caused by sun exposure, chemotherapy, and other sources.

Now, to their surprise, the Berkeley Lab scientists discovered XPG is also instrumental in a process called homologous recombination, which repairs breaks on both DNA strands in cells that are copying their genomes to get ready to divide. Double-strand breaks are especially perilous to an organism because they can lead to genome rearrangements in a cell.

The scientists learned that XPG interacts with at least five other cellular proteins, including BRCA1 and BRCA2, to carry out homologous recombination. Defects in genes that express BRCA1 and BRCA2 are known causes of breast, ovarian, pancreatic, and prostate cancer. Their new study shows that cells with reduced levels of XPG have a much higher prevalence of genome instability in the form of cell cycle defects, DNA double-strand breaks, chromosomal abnormalities, and other problems.

The first hint that XPG does something in addition to nucleotide excision repair came about two decades ago when scientists learned that particular mutations in the gene that codes for XPG cause an extremely rare and devastating premature aging disorder called Cockayne syndrome. Nucleotide excision repair is not implicated in Cockayne syndrome, so scientists knew XPG must play a role in another fundamental cellular process. What that function was, however, remained a big mystery.

"We've spent the past several years searching for this unknown function of XPG," says Trego.

To begin their search, the Berkeley Lab scientists reduced the expression of XPG in human cells and studied what happened. These "knockdown" cells had a slew of problems associated with cell growth and cell cycle, as well as an increase in DNA double-strand breaks.

Next, the scientists set out to determine whether these problems are caused by a breakdown in the DNA replication process, in which two identical copies of DNA are made from one DNA molecule. They treated the cells with a chemical that causes replicative stress, and sure enough, the cells with reduced XPG levels were much more susceptible to the chemical.

This narrowed the search to homologous recombination repair, which is the most prevalent way of fixing broken replication forks. More research all but confirmed XPG's importance in homologous recombination repair: the scientists found that cells with reduced levels of XPG had a 50 percent loss in the repair process.

In a final step, the scientists mapped out mechanistically how XPG helps drive homologous recombination repair. Their results suggest that XPG swoops in during the initial stage of the process to clear chromatin of BRCA1, a protein that helps initiate repair. This step is thought to serve as a "reset button" for homologous recombination repair to allow the process to proceed. Almost nothing was known about this important step until now.

The scientists also found that XPG interacts with BRCA2 during a later stage in the process to load a protein called RAD51 onto DNA in need of repair. RAD51 is the "recombinase" protein that is essential for carrying out homologous recombination repair, but it needs help loading onto damaged DNA to perform its function.

"Until now, these direct interactions between XPG and BRCA1, BRCA2, and RAD51 during homologous recombination repair were unknown," says Cooper. "These interactions, and the greatly increased genome instability that occurs in XPG's absence, strongly suggest the protein is another important tumor-suppressor protein."


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Si vous avez un faible pour les héros méconnus, vous allez adorer une protéine de réparation d'ADN appelé XPG. Les scientifiques du ministère du Lawrence Berkeley National Laboratory de l'énergie (Berkeley Lab) États-Unis ont découvert que XPG joue un rôle jusque-là inconnue et critique en aidant à maintenir la stabilité du génome dans les cellules humaines. Leurs résultats soulèvent la possibilité que la protéine permette d'éviter le cancer du , des et d'autres cancers associés à des gènes BRCA défectueux.

La recherche, qui est publié en ligne le 28 janvier 2016 dans la revue Molecular Cell, indique XPG est essentielle à notre santé de façon bien au-delà du crédit qui lui a été donné.

"Nous avons découvert une nouvelle fonction pour une" vieille "protéine de réparation qui montre que la protéine est la clé de la stabilité du génome, et est probablement important pour la suppression du cancer du et du cancer de l'ovaire», explique Priscilla Cooper de Berkeley Lab Division de l'ingénierie des systèmes et biologiques. Elle a dirigé la recherche avec Kelly Trego et plusieurs autres chercheurs de Berkeley Lab et scientifiques de Colorado State University, l'Université de Yale, et le Centre médical universitaire Erasmus aux Pays-Bas.

Les scientifiques savent depuis des années que XPG aide effectuer un processus de réparation de l'ADN qui s'active lorsqu'un seul des deux brins de l'ADN est endommagé. Ce processus, appelé réparation par excision de nucléotides, supprime lésions de l'ADN provoquées par l'exposition au soleil, la chimiothérapie et d'autres sources.

Maintenant, à leur grande surprise, les scientifiques de Berkeley Lab ont découvert XPG joue également un rôle dans un processus appelé recombinaison homologue, qui répare les pauses des deux brins d'ADN dans les cellules qui sont la copie de leurs génomes de se préparer à se diviser. cassures double brin sont particulièrement périlleuse à un organisme, car ils peuvent conduire à des réarrangements génomiques dans une cellule.

Les scientifiques ont appris que XPG interagit avec au moins cinq autres protéines cellulaires, y compris les gènes BRCA1 et BRCA2, pour réaliser la recombinaison homologue. Les défauts dans les gènes qui expriment des gènes BRCA1 et BRCA2 sont des causes de cancer du , des , du , de la et le cancer connus. Leur nouvelle étude montre que les cellules avec des niveaux réduits de XPG ont une prévalence beaucoup plus élevée d'instabilité du génome sous la forme de défauts du cycle cellulaire, les cassures de double-brin d'ADN, les anomalies chromosomiques, et de d'autres problèmes.

La première indication que XPG fait quelque chose de plus que la réparation par excision de nucléotides est venue il y a environ deux décennies, quand les scientifiques ont appris que des mutations particulières dans le gène qui code pour XPG causent un trouble du vieillissement prématuré extrêmement rare et dévastatrice appelée syndrome de Cockayne. La réparation par excision de nucléotides est pas impliqué dans le syndrome de Cockayne, les scientifiques savaient que XPG doit jouer un rôle dans un autre processus cellulaire fondamental. Qu'est-ce que cette fonction était, cependant, est resté un grand mystère.

«Nous avons passé les dernières années à la recherche pour cette fonction inconnue de XPG," dit Trego.

Pour commencer leur recherche, les scientifiques de Berkeley Lab ont réduit l'expression de XPG dans les cellules humaines et étudié ce qui est arrivé. Ces cellules «knock-down» avaient un grand nombre de problèmes liés à la croissance cellulaire et au cycle cellulaire, ainsi qu'une augmentation de cassures de l'ADN double brin.

Ensuite, les scientifiques ont tenté de déterminer si ces problèmes sont causés par une rupture dans le processus de réplication de l'ADN, dans lequel deux copies identiques d'ADN sont fabriqués à partir d'une molécule d'ADN. Ils ont traité les cellules avec un produit chimique qui provoque un stress réplicatif, et bien sûr, les cellules avec des niveaux réduits XPG étaient beaucoup plus sensibles à la substance chimique.

Cela réduit la recherche aux homologues de réparation de recombinaison, qui est le moyen le plus répandu de la fixation des fourches de réplication cassés. Plus de recherche, mais cela a confirmé l'importance de XPG en homologue réparation de recombinaison: les scientifiques ont constaté que les cellules avec des niveaux réduits de XPG avaient une perte de 50 pour cent dans le processus de réparation.

Dans une dernière étape, les scientifiques ont dessiner la cadte mécanique de comment XPG aide la réparation homologue de recombinaison. Leurs résultats suggèrent que XPG se précipite en cours de la phase initiale du processus pour effacer la chromatine de BRCA1, une protéine qui contribue à lancer la réparation. Cette étape est pensé pour servir de "bouton de réinitialisation" pour la réparation homologue de recombinaison pour permettre au processus de se faire. Presque rien n'était connu de cette étape importante jusqu'à présent.

Les scientifiques ont également constaté que XPG interagit avec BRCA2 lors d'une étape ultérieure du processus pour charger une protéine appelée RAD51 sur l'ADN avec besoin de réparation. RAD51 est la protéine "de recombinase" qui est essentielle pour la réalisation homologue de réparation de recombinaison, mais elle a besoin d'aide pour le chargement sur l'ADN endommagé pour remplir sa fonction.

«Jusqu'à présent, ces interactions directes entre XPG et BRCA1, BRCA2 et RAD51 pendant la réparation homologue de recombinaison étaient inconnus», dit Cooper. "Ces interactions, et l'instabilité du génome considérablement accru qui se produit en l'absence de XPG, suggèrent fortement que la protéine est une autre importante protéine qui supprime la tumeur."

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MessageSujet: Re: Les protéines Rad51, Rad23, Rad4, XPC et leur importance dans la réparation d'Adn.   Sam 8 Aoû 2015 - 13:24

Dividing cells are prone to errors, and so they must be prepared to summon sophisticated emergency systems to deal with potential damage. One type of division-derailing mishap can occur when assault by certain chemicals causes two strands of DNA to permanently connect when they shouldn't, in what scientists call interstrand crosslinks (ICLs). Properly fixing these crosslinks is crucial to preventing cancer, maintaining tissues, and fertility.

To better understand how a cell finds and fixes these misplaced crosslinks, researchers at The Rockefeller University and their colleagues are examining the genomes of patients in whom the repair process is defective. In two separate studies, the most recent described in Molecular Cell on August 6, they have identified two new genes in which mutations can produce one such rare genetic disorder, Fanconi anemia, and so revealed new insights on this critical repair pathway.

"Our work began, as it often does, with samples and histories from patients. In these cases, we had two patients who each represented a sort of mystery: They had symptoms of Fanconi anemia, but no genetic cause yet identified," says senior author Agata Smogorzewska, associate professor and head of the Laboratory of Genome Maintenance. "Our investigation led us to discover a defective RAD51 protein in one patient, and a similarly dysfunctional protein UBE2T in the other."

The genes that code for RAD51 and UBE2T -- along with many other genes linked to Fanconi anemia in previous studies -- contribute to a repair process known as interstrand crosslink repair, which fixes a misplaced attachment between two strands of DNA. Caused by chemical agents, including often used chemotherapies like cisplatin; chemicals called aldehydes that occur naturally within cells, and nitrous acid formed after eating nitrates, ICLs block the replication of DNA, making it impossible for cells to accurately copy their genomes as they divide. The ICL repair process is very sophisticated and uses multiple enzymes that cut away the connection between the DNA strands, freeing them up and allowing the cells to grow.

The genome is at constant risk of forming ICLs, and defects in the ICL repair pathway can produce a constellation of symptoms associated with Fanconi anemia: a predisposition to cancer, failure of the stem cells in bone marrow responsible for producing blood cells, infertility, as well as developmental defects.

In the RAD51 research, supported by the Starr Cancer Consortium, first author Anderson Wang, a postdoctoral fellow in the Smogorzewska laboratory and his colleagues set out to determine the cause of the Fanconi anemia-like symptoms of a girl in the university's International Fanconi Anemia Registry. When they sequenced the protein-coding genes in her genome, they found mutations in one of two copies of the gene for the protein RAD51 -- a surprising culprit. This protein was already known to be important for another DNA repair process, called homologous recombination, in which a missing section of DNA is replaced using its sister strand as a template. Homologous recombination is thought to be used during the last step of ICL repair, after the crosslink has been cut.

But because only one copy of the RAD51 gene was partially defective, her cells could still perform homologous recombination, but not ICL repair. If both copies of RAD51, which is essential for life, had been defective, the girl would never have been born.

To show that the defective copy of the RAD51 gene was indeed responsible for her symptoms, the researchers genetically engineered the patient's own cells to remove the defect, which restored their ability to fix ICLs. Further experiments on the patient's cells --including biochemical work conducted by coauthor Stephen Kowalczykowski's lab at the University of California, Davis -- lead the researchers to suspect that RAD51 plays a role outside of homologous recombination, by tamping down the activity of two enzymes that degrade the DNA at the ICL. When RAD51 is defective, these enzymes (DNA2 and WRN) become overly destructive.

In the UBE2T study, published July 7 in in Cell Reports, the team, including first author Kimberly Rickman, a biomedical fellow in Smogorzewska's lab, found that mutations in a gene for a protein named UBE2T explained the Fanconi anemia symptoms seen in another registry patient. While it was already known that UBE2T is involved in activating ICL repair, the discovery that these mutations could produce Fanconi anemia revealed the protein is an irreplaceable player in the pathway.

"Although we have discovered new causes for this devastating but very rare genetic disease, the implications of this work go much further. By identifying new disruptions to this repair pathway, we can better understand the mechanisms of an event that is crucial to every cell division -- a process that occurs constantly within the human body throughout a lifetime," Smogorzewska says.

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Les cellules en division sont sujettes à des erreurs, et donc ils doivent être prêtes à convoquer des systèmes sophistiqués d'urgence pour faire face aux dommages potentiels. Un type de mésaventure de division-déraillement peut se produire lorsque l'agression par certains produits chimiques provoque deux brins d'ADN à se connecter de façon permanente quand ils ne devraient pas, en ce que les scientifiques appellent des liaisons transversales entre brins (CIST). Fixer correctement ces liaisons transversales est cruciale pour la prévention du cancer, le maintien des tissus, et la fertilité.

Pour mieux comprendre comment une cellule détecte et corrige ces liaisons transversales égarés, des chercheurs à l'Université Rockefeller et leurs collègues étudient les génomes de patients chez qui le processus de réparation est défectueux. Dans deux études distinctes, la plus récente décrites dans Molecular Cell du 6 Août, ils ont identifié deux nouveaux gènes dont les mutations peuvent produire un tel trouble génétique rare, l'anémie de Fanconi, et ainsi révélées de nouvelles perspectives sur cette voie de réparation critique.

«Notre travail a commencé, comme il le fait souvent, avec des échantillons et des histoires de patients Dans ces cas, nous avons eu deux patients qui représentaient chacun une sorte de mystère:. Ils avaient des symptômes de l'anémie de Fanconi, mais aucune cause génétique encore identifié», explique la haute Agata Smogorzewska auteur, professeur agrégé et directeur du Laboratoire de Génome entretien. «Notre enquête nous a amené à découvrir une protéine RAD51 défectueuse chez un patient, et un UBE2T de protéine similaire dysfonctionnelle dans l'autre."

Les gènes qui codent pour RAD51 et UBE2T - comme de nombreux autres gènes liés à l'anémie de Fanconi dans des études antérieures - contribuent à un processus de réparation connu comme interbrin de réparation de réticulation, qui fixe un attachement déplacé entre deux brins d'ADN. Causées par des agents chimiques, y compris les chimiothérapies souvent utilisés comme le cisplatine; des substances chimiques appelées des aldéhydes qui se produisent naturellement dans les cellules, et l'acide nitreux formé après avoir mangé des nitrates, ICL bloquent la replication de l'ADN, ce qui rend impossible pour les cellules à copier avec précision leurs génomes comme elles se divisent. Le processus de réparation ICL est très sophistiqué et utilise plusieurs enzymes qui coupent l'écart de la connexion entre les brins d'ADN, les libérant et en permettant aux cellules de se développer.

Le génome est à risque constant de former ICL, et des défauts dans la voie de réparation ICL peuvent produire une constellation de symptômes associés à l'anémie de Fanconi: une prédisposition au cancer, l'insuffisance des cellules souches dans la moelle osseuse responsables de la production des cellules sanguines, l'infertilité, ainsi que des défauts de développement.

Dans la recherche sur RAD51, soutenu par le cancer Consortium Starr, le premier auteur Anderson Wang, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire Smogorzewska et ses collègues ont entrepris de déterminer la cause des symptômes de l'anémie de Fanconi chez d'une fille dans le Registre international des patients d'anémie de Fanconi . En étudiant des gènes codants pour des protéines dans son génome, ils ont trouvé des mutations dans l'une des deux copies du gène de la protéine RAD51 - un coupable surprenant. Cette protéine a été déjà connu pour être importante pour un autre processus de réparation de l'ADN, appelé recombinaison homologue, dans lequel une section manquante de l'ADN est remplacé à l'aide de son brin soeur comme matrice. La recombinaison homologue est censé être utilisée au cours de la dernière étape de la réparation ICL, après que la réticulation a été coupé.

Mais parce qu'une seule copie du gène RAD51 était partiellement défectueux, ses cellules pourraient encore effectuer la recombinaison homologue, mais pas la réparation ICL. Si les deux copies de RAD51, ce qui est essentielle pour la vie, avaient été défectueuses, la jeune fille ne serait jamais né.

Pour montrer que la copie défectueuse du gène RAD51 était en effet responsable de ses symptômes, les chercheurs ont génétiquement modifié les propres cellules du patient pour éliminer le défaut, ce qui a rétabli leur capacité à fixer ICL. D'autres expériences sur les cellules du patient --incluant le travail biochimique menée par Stephen Kowalczykowski à l'Université de Californie - a conduit les chercheurs à soupçonner que RAD51 joue un rôle en dehors de la recombinaison homologue, en tempérant l'activité de deux enzymes qui dégrader l'ADN à l'ICL. Lorsque RAD51 est défectueux, ces enzymes (DNA2 et WRN) deviennent trop destructrices.

Dans l'étude de UBE2T, publiée le 7 Juillet à dans Cell Reports, l'équipe, y compris le premier auteur Kimberly Rickman, un homme biomédicale dans le laboratoire de Smogorzewska, ont trouvé que des mutations dans un gène qui code pour une protéine appelée UBE2T explique les symptômes de l'anémie de Fanconi vu dans cet autre patient. Alors qu'il était déjà connu que UBE2T était impliqué dans l'activation de la réparation de ICL, la découverte que ces mutations pouvaient produire l'anémie de Fanconi révéle que la protéine est un acteur irremplaçable dans la voie.

"Bien que nous avons découvert de nouvelles causes de cette terrible maladie génétique, mais très rare, les implications de ce travail vont beaucoup plus loin. En identifiant de nouvelles perturbations à cette voie de réparation, nous pouvons mieux comprendre les mécanismes d'un événement qui est crucial pour chaque division cellulaire - un processus qui se produit constamment dans le corps humain tout au long d'une vie, "dit Smogorzewska.




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MessageSujet: Re: Les protéines Rad51, Rad23, Rad4, XPC et leur importance dans la réparation d'Adn.   Mar 28 Juil 2015 - 15:52

By studying the yeast used in beer- and bread-making, researchers at the University of Pittsburgh School of Medicine have uncovered the mechanism by which ancient proteins repair DNA damage and how their dysfunction could lead to the development of tumors. The findings, published online today in Nature Communications, could lead to new ways to tailor cancer therapies.

In humans, protein mutations called RAD51 paralogues have been associated with breast and ovarian tumors, said senior investigator Kara Bernstein, Ph.D., assistant professor of microbiology and molecular genetics at Pitt School of Medicine and the University of Pittsburgh Cancer Institute, partner with UPMC CancerCenter.

"These are proteins that have been present throughout evolution in many species, but very little has been known about what they do," she said. "Our study shows for the first time the mechanism of how they are involved in the repair of damaged DNA."

Because RAD51 paralogues are too difficult to work with in animal cells, the research team instead explored their function in yeast. They found the proteins interact with other proteins called the Shu complex to repair breaks in DNA strands, which can be caused by environmental toxins, radiation and other naturally occurring exposures.

Shu complex works synergistically with additional RAD51 paralogues to search for homologous, or complementary, DNA regions with double-strand breaks, in which both poles of the twisting DNA ladder have been broken, the researchers found. Pieces of the genetic code can be lost in such areas; the paralogues and complex repair the damage by filling in the missing pieces in a process called homologous recombination.

"Now that we understand what the proteins do, we can perhaps tailor therapies for patients who have cancer and mutations in these repair genes," Dr. Bernstein said.

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En étudiant la levure de bière et celle utilisée dans la fabrication du pain, des chercheurs de l'Université de Pittsburgh School of Medicine ont découvert le mécanisme par lequel les protéines anciennes réparent les dommages de l'ADN et comment leur dysfonctionnement pourrait entraîner le développement de tumeurs. Les résultats, publiés en ligne aujourd'hui dans Nature Communications, pourraient conduire à de nouveaux moyens d'adapter les thérapies du cancer.

Chez les humains, les mutations de protéines appelées paralogues de RAD51 ont été associés à tumeurs du et de l' , a déclaré l'investigateur principal Kara Bernstein, Ph.D.

"Ce sont des protéines qui ont été présentes tout au long de l'évolution de nombreuses espèces, mais on en connait tr`s peu au sujet de ce qu'elles font», dit-elle. «Notre étude montre pour la première fois le mécanisme de la façon dont elles sont impliquées dans la réparation de l'ADN endommagé."

Parce que les paralogues RAD51 sont trop difficile à travailler avec des cellules animales, l'équipe de recherche a exploré à la place leur fonction dans la levure. Elles ont trouvé que ces protéines interagissent avec d'autres protéines, appelées le complexe Shu, pour réparer des ruptures dans les brins d'ADN, qui peuvent être causés par des toxines environnementales, les radiations et autres expositions d'origine naturelle.

Le complexe de Shu fonctionne en synergie avec les paralogues supplémentaires de RAD51 pour rechercher des homologues, ou des régions complémentaires, l'ADN double-brin avec cassures, dans lequel les deux pôles de l'échelle d'ADN de torsion ont été brisées, les chercheurs ont constaté. Des morceaux de code génétique peuvent être perdus dans ces zones; les paralogues et la réparation complexe des dommages en remplissant les pièces manquantes dans un processus appelé recombinaison homologue.

"Maintenant que nous comprenons ce que les protéines font, nous pouvons peut-être faire des thérapies sur mesure pour les patients qui ont le cancer et des mutations dans ces gènes de réparation", a déclaré le Dr Bernstein.


En biologie de l'évolution, une paralogie est un lien évolutif entre deux gènes issus d'un évènement de duplication.

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MessageSujet: Les protéines Rad51, Rad23, Rad4, XPC et leur importance dans la réparation d'Adn.   Jeu 29 Jan 2009 - 14:16

(Jan. 28, 2009) — A key phase in the repair process of damaged human DNA has been observed and visually recorded by a team of researchers at the University of California, Davis. The recordings provide new information about the role played by a protein known as Rad51, which is linked to breast cancer, in this complex and critical process.

Une phase clé dans la réparation de l'ADN humain a été observé et enregistré visuellement par une équipe de chercheurs. L'enregistrement fournit de nouvelles informations sur le rôl joué par la protéine Rad51 qui est lié au cancer du sein dans ce processus complexe et critique.

The breakthrough comes a decade after Stephen Kowalczykowski, a distinguished professor of microbiology and the study's principal investigator, and Ron Baskin, professor emeritus of molecular and cellular biology, first began developing methods of labeling molecules with fluorescent markers and observing them at work using optical trapping of individual DNA molecules and advanced microscopy techniques. In 2006, the researchers recorded a portion of the bacterial DNA repair process, a system considerably less complex than its human counterpart.

L'avancée vient une décennie après que Stephen Kowalczykowski a commencé à développer les méthodes pour marquer les molécules avec des marqueurs fluorescents. en 2006, les chercheurs enregistraient un processus de réparation de l'adn dans une bactérie, un système beaucoup moins complexe qu'un humain.

Human DNA is under constant assault from harmful agents such as ultraviolet sunlight, tobacco smoke and a myriad of chemicals, both natural and man-made. Because damage can lead to cancer, cell death and mutations, an army of proteins and enzymes are mobilized into action whenever it occurs.

L'adn humain est sous assaults constants d'agents qui peuvent faire des dommages comme les rayons ultraviolets, la fumée de tabac et beaucoup de chimiques naturels et faits par l'homme. Parce que ces dommages peuvent conduire au cancer, une armée de protéines et d'enzymes sont mobilisés vers l'action peu importe ou elle se produit.


Rad51 takes a leading role in the action. Always on call in the cell, molecules of the protein assemble into a long filament along a damaged or broken segment of DNA, where they help stretch out the coiled strands and align them with corresponding segments on the cell's second copy of the chromosome, which serves as a template for reconstruction. Because this protein is regulated by a gene linked to increased risk of breast cancer, BRCA2, it is also thought to play a role in suppression of that disease.

La protéine Rad51 joue un rôle de leader dans cette action. Toujours prête à intrvenir, les molécules s'assemblent dans un long filament le long du segment d'adn endommagé, ou elles aident à dérouler les segments enroulés et à les aligner avec leurs segments correspondants sur la copie du chromosome qui sert d'exemple de reconstruction. Parce que cette protéine est régulé par un gêne lié à l,augmentation du risque de cancer du sein, BRCA2, il joue aussi un rôle dans la suppression de cette maladie.

With the ability to watch the assembly of individual filaments of Rad51 in real time, Kowalczykowski's team made a number of discoveries. Among those are that, in contrast to their bacterial counterparts, Rad51 filaments don't grow indefinitely. This indicates that there is an as-yet undiscovered mechanism that regulates the protein's growth, Kowalczykowski said.

L'équipe de chercheurs a fait beaucoup de découvertes en regardant la protéine Rad51 en action. Parmii celles-ci : le filament de Rad51 ne croit pas indéfiniment. Ceci implique qu'il y a un processus encore à découvrir qui régule la croissance de la protéine.

Another surprising difference between the human and bacterial processes, Kowalczykowski said, is that Rad51 doesn't fall away from the DNA when repair is complete. Instead, proteins that motor along DNA are required to dislodge it.

Le Rad51 ne tombe pas non plus naturellement de l'Adn quand la réparation est complète mais des protéines sont requises pour le déloger.

"From a practical point of view, being able to record these single molecules gives us insightful information regarding the assembly process," the researcher said. "Now we're able to measure this in a quantifiably meaningful way."

The new study was published in the Proceedings of the National Academy of Sciences on Jan. 13.

Other contributors to the study were postdoctoral scholars Jovencio Hilario and Ichiro Amitani.

The research was supported by the National Institutes of Health and a Susan G. Komen Postdoctoral Fellowship.



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Dernière édition par Denis le Sam 8 Oct 2016 - 8:01, édité 1 fois
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Les protéines Rad51, Rad23, Rad4, XPC et leur importance dans la réparation d'Adn.
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