Des vaccins immunothérapeuthiques

The University of New Mexico Cancer Center recently enrolled its first patient in a phase 3 international clinical trial to test a personalized vaccine against metastatic kidney cancer. Kidney cancer has proven particularly difficult to treat with chemotherapy, and numerous attempts to create a kidney cancer vaccine have not improved survival rates. The phase 3 trial at the UNM Cancer Center tests a promising new approach: it uses a person's own kidney cancer cells to make a vaccine tailored to kill those cells.

"We've known for decades that there was an intimate relationship between the immune system and kidney cancer," says Richard Lauer, MD, FACP. Lauer serves as Chief Medical Officer and as principal investigator for the clinical trial at UNM Cancer Center. He says, "We know there have been spontaneous remissions in kidney cancer in which the immune system got activated and killed the cancer cells." But as previous vaccine attempts have shown, simply activating the immune system does not completely rid the body of kidney cancer.

"Our understanding of the immune system has become much more sophisticated," says Lauer. The new clinical trial's vaccine-making approach starts with the patient's own kidney cancer cells. Through a complex series of steps, the RNA in those cells is extracted and used to activate a type of immune cell called a dendritic cell. Dendritic cells activate another type of immune cell, called a T-cell, which destroy the invaders they are trained to recognize. T-cells kill not only tumor cells but also cells from the tumor that have spread to other parts of the body.

Other kidney cancer vaccines have activated T-cells and dendritic cells, but none as precisely as this approach. "This is a second generation dendritic cell vaccine," says Lauer. "We're personalizing it and activating it against the patient's own tumor. And the purpose of the clinical trial is to answer the question: how good is it? Does our current understanding of the technology help patients to get better?"

The UNM Cancer Center is one of 132 clinical trial sites worldwide, including sites in seven other countries. The trial will enroll about 900 people and will compare the standard kidney cancer treatment with the standard treatment plus the personalized vaccine. "This is a cutting-edge, state-of-the-art treatment," says Lauer. "We [the UNM Cancer Center] are excited to be a partner in this trial."

The clinical trial, entitled Phase 3 Trial of Autologous Dendritic Cell Immunotherapy (AGS-003) Plus Standard Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC) (ADAPT), is currently recruiting patients.

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L'Université du centre du cancer du Nouveau-Mexique a récemment inscrit son premier patient dans un essai clinique international de phase 3 pour tester un vaccin personnalisé contre le cancer du rein métastatique. Le cancer du rein s'est avéré particulièrement difficile à traiter avec la chimiothérapie, et de nombreuses tentatives pour créer un vaccin contre le cancer du rein n'ont pas amélioré les taux de survie. L'essai de phase 3 à l'UNM Cancer Center teste une nouvelle approche prometteuse: elle utilise des cellules de cancer du rein propres d'une personne pour faire un vaccin adapté à tuer ces cellules.

«Nous avons su pendant des décennies qu'il y avait une relation intime entre le système immunitaire et le cancer du rein," explique Richard Lauer, MD, FACP. Lauer sert de Chief Medical Officer et comme chercheur principal de l'essai clinique à UNM Cancer Center. Il dit: «Nous savons qu'il y a eu des rémissions spontanées dans le cancer du rein dans laquelle le système immunitaire s'est activé et a tué les cellules cancéreuses." Mais les tentatives de vaccination antérieures ont montré, qu'en activant simplement le système immunitaire cela n'élimine pas complètement le corps de cancer du rein.

"Notre compréhension du système immunitaire est devenu beaucoup plus sophistiqué," dit Lauer. L'approche de la nouvelle étude clinique commence par les propres cellules du cancer du rein du patient. Grâce à une série complexe d'étapes, de l'ARN dans ces cellules est extrait et utilisé pour activer un type de cellule immunitaire appelée une cellule dendritique. Les cellules dendritiques activent un autre type de cellule immunitaire, appelé une cellule T, qui détruisent les envahisseurs qu'ils sont formés à reconnaître. Les cellules T tuent non seulement les cellules tumorales mais également les cellules de la tumeur qui se sont propagées à d'autres parties du corps.

D'autres vaccins contre le cancer du rein ont activé les cellules T et les cellules dendritiques, mais aucun aussi précisément que cette approche. «C'est un vaccin de cellules dendritiques de deuxième génération», dit Lauer. «Nous le personnalisons et nous l'activons contre la propre tumeur du patient Et le but de l'essai clinique est de répondre à la question : Est-ce valable ? Est-ce que notre compréhension actuelle de la technologie aide les patients à se sentir mieux ?"

L'UNM Cancer Center est l'un des 132 sites d'essais cliniques à travers le monde, y compris les sites dans sept autres pays. Le test va inscrire environ 900 personnes et permettra de comparer le traitement standard du cancer du avec le traitement standard plus le vaccin personnalisé. "C'est un traitement de pointe, state-of-the-art», dit Lauer. «Nous [l'UNM Cancer Center] sommes ravis d'être un partenaire dans ce test."

L'essai clinique, intitulé Phase 3 de première instance de la greffe autologue de cellules dendritiques immunothérapie (AGS-003) Standard Plus Traitement du carcinome rénal avancé (RCC) (ADAPT), recrute actuellement des patients.

(Thursday 23 October), Dr Richard Harrop, vice-president of clinical immunology at Oxford BioMedica, a UK-based biotechnology company – said: "Our exploratory analyses of data from nine different trials of TroVax demonstrate significant associations between immune responses and overall survival in patients with colorectal cancer, renal cancer and prostate cancer.
"While it is essential that these observations are confirmed in large, randomised studies, collectively the data suggest that TroVax could provide some clinical benefit to cancer patients. In addition, the data show the vaccine is well tolerated by patients."

"Notre analyse exploratoire des donnéées à partir de neuf différents essais de Trovax démontre des associations significatives entre des réponses immunitaires et un survie générale des patients avec le cancer du du et de la . "C'est essentiel que ces observations soient confirmées dans des études randomisées mais les données suggèrent déja que le Trovax pourrait fournir des bénifices cliniques pourles patients avec le cancer. De plus, les études montrent qu'il est bien toléré par les patients."

TroVax is made up of a modified virus (Modified Vaccinia Ankara (MVA)), which acts as a vehicle to transport a second component, a gene that produces an antigen that is present in most solid tumours, called 5T4. TroVax is injected into patients whose solid tumours have the 5T4 tumour antigen present, so that the vaccine can trigger the body's natural immune responses to mobilise against 5T4.

Trovax est fait d'un virus modifé qui agit comme transporteur popur un second composant, un gène qui produit un antigène qui est présent dans la plupart des cancers solides et qui se nomme 5T4.

"The virus acts as both a 'vehicle' to deliver the 5T4 antigen and as an 'adjuvant', which helps to ensure we stimulate a strong immune response to the 5T4 antigen," explained Dr Harrop. "Antibody and cellular responses can occur in response to both the viral vector (MVA) and to the 5T4 antigen."

"Le virus agit comme un véhicule pour délivrer 5T4 et comme un adjuvant qui aide à assurer que nous stimulons une réponse forte à l'antigène 5T4" explique l docteur Harrop" l'anticorps et la réponse cellulaire peuvent survenir en réponse au vecteur viral et à l'antigène."

The analysis, presented at the symposium in Geneva, looked at data from 189 patients who had taken part in nine trials of TroVax in the UK and USA. The patients received an average of five injections (with a range of 1-12), and it was well tolerated by patients when given either on its own or in combination with other anti-cancer treatments. Of 180 patients tested for antibody responses after vaccination, 88% (159) showed positive responses to 5T4 and 98% (176) showed positive responses to MVA.

L'analyse pésenté à Genève porte sur 189 patients qui ont pris part à 9 essais du Trovax au Royaume Uni et aux États-unis. Les patients ont reçu une moyenne de 5 injections et ce futbien toléré donné seul ou en combinaisonavec d'autres traitements. Des 180 patients testés, 159 (88%) ont montré une érponse positve au 5T4 et 176 (98%) ont montré une érponse positive au MVA.

The highest levels of antibody responses were detected after an average of two vaccinations for the MVA part of the vaccine and after four for 5T4. Dr Harrop said: "This was expected because MVA is a foreign virus which the immune system responds to more quickly than to a 'self antigen' such as 5T4."

Les plus hauts taux de répones on été obtenus après 2 vaccinations pour le MVA et 4 pourle 5T4.

He continued: "When looking at the results from all the trials (colorectal, renal and prostate cancer patients), the magnitude of the 5T4-specific antibody response was associated with increased patient survival. Indeed, a doubling of the average number of antibodies in the patients between the first and third injections was associated with a reduction in the relative risk of death of 17%. This effect was strongest in colorectal cancer patients.

Pour les patients avec le cancer de la cela signifie un risque de mourir diminué de 17% et cet effet était plus fort pour ceux qui avaient le cancer du

"Both the magnitude and the frequency of immune responses elicited against our tumour target (5T4) are exceptionally high and could be considered 'best in class'. Since cancer vaccines rely on the induction of immune responses to be able to work, this is a very important attribute of TroVax."


Cancer vaccines have been criticised in recent years because they usually fail to live up to their early promise. Apart from the vaccines against cervical cancer and Oncophage (vitespen, approved in Russia for the treatment of kidney cancer), there are no other licensed cancer vaccines. Dr Harrop said there were a number of reasons for this, which included the tools used to assess efficacy, the fact that vaccines on their own are more likely to slow disease progression or clear small tumours rather than cause large reductions in tumour burdens, and the fact that they are probably more likely to work in patients with early stage disease but have to be tested in patients with late stage cancer and large tumour burdens.


"To run a trial in patients with early-stage disease is extremely time-consuming and costly and therefore impossible for most small biotech companies. We are fortunate in this matter in that we have backing from a UK consortium (QUASAR) and our partner sanofi-aventis to run a large (over 3000 patients) phase III study in early stage colon cancer patients. Such a large study would normally be out of the question for a company of our size and is a great opportunity to investigate whether there is a survival advantage in patients treated with TroVax," he said.


"At this stage we can say that the fact we have been able to identify correlations between the anti-tumour (5T4) immune response and clinical benefit (e.g. increased time to disease progression or increased patient survival) in multiple independent trials for several cancers is very encouraging. It gives a strong indication that the immune response we are inducing with TroVax appears to be doing something which is associated with benefit to the patient."


In addition to the phase III trial in early stage colon cancer patients, the effect of TroVax is being monitored in a current phase III trial of 733 kidney cancer patients. Although a review by the independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) in July noted that this study would not meet its pre-defined primary endpoint (overall survival) the DSMB supported continuation of follow-up of the patients.

L'effet du vaccinn Trovax est aussi mesuré dans le cadre d'un essai sur 733 personnes avec le cancer du

"We are very hopeful that the ongoing phase III trial in kidney cancer and two planned studies in metastatic colorectal and early stage colon cancer respectively will provide an opportunity to demonstrate that TroVax can provide clinical benefit to patients without the often severe side-effects which are associated with many cancer therapeutics," concluded Dr Harrop.

Ça avance, ça avance.

Eugene Overton s'est vu donné 2 options après avoir été diagnostiqué du mélanome l'année passée : la chimiothérapie standard ou un traitement expérimental.

Overton a choisi le traitement expérimental, une injection reçu à chaque 3 semaines. L'idée est simple : à la place d'empoisonné le cancer et de causer d'importants effets secondaires, le vaccin signale au système immunitaire d'attaquer les cellules malignes en gros comme le corps fait avec les virus et les bactéries.

"J'ai pensé que la chimio au mieux controlerait le cancer" a dit Oveton, un chirugien retiré de 74 ans qui vit à Lampasas à 85 milles du nord de Austin. "Mais si mon corps est entrainé à reconnaitre le cancer, ce pourrait représenter la guérison."

Les docteurs n'utilisent pas le mot guérison -Overton n'a pas fini son traitement- mais après des années de recherches douloureuses, l'immunautérapie commence à montrer des promesses pour un traitement du cancer. Reconnu comme inutile dans les décades précédentes, l'immunologie va faire une percée dans un futur proche, dit l'immunologiste.

De par le vaste monde, à peu près 140 essais immunothérapiques sont en cours, quelques uns de ces procédés immunothérapeuthiques en sont aux dernières étapes avant d'être soumis à la FDA. Ouvrant le chemin, il y a le centre du cancer de l'université du Texas qui voici 3 ans a ouvert un centre de recherche spécial sur le sujet.

Un des patients du docteur Anderson a été tenu en vie par une immunothérapie près de 15 mois après un diagnostic du cancer du cerveau. ce cancer le gliobastome tue typiquement en dedans de ce temps.

Les thérapies les plus prometteuses semblent cibler les cancers microscopiques et le sang mais les cibles sont multiples et vont du lymphome au cancer du en passant par le la le et le

"C'est la première fois que je vois des oncologistes s'exciter pour les perspectives d'immunothérapie" dit le docteur Heimberger, un neurchirurgien qui a étudié le médicament d'immunothérapie du docteur Anderson qui a gagné une récompense de l'association des chirurgiens Neurologiques.

Un virus du rhume génétiquement modifiée vient d'être utilisée avec succès comme arme contre le cancer. Injecté dans l'artère conduisant au foie, ce virus a exterminé sélectivement les cellules tumorales sans endommager le tissu hépatique sain, a révélé le Dr Daniel Sze lors des rencontres scientifiques annuelles de la Society of cardiovascular and interventional radiology qui se tiennent actuellement à Baltimore.

« Le virus du rhume constitue une nouvelle forme de chimiothérapie qui est beaucoup plus sélective dans ses attaques », a déclaré le Dr Daniel Sze, professeur de radiologie au Stanford Université Medical Center en Californie. « Alors que la chimiothérapie telle que nous la connaissons aujourd'hui tue autant les cellules saines que cancéreuses, ce virus a été conçu pour n'attaquer que le cancer et épargner les cellules saines. » Cette nouvelle forme de traitement n'est pas une thérapie génique proprement dite.

Dans une thérapie génique, un gène particulier est amalgamé à un virus désactivé, qui sert strictement de véhicule pour acheminer le gène à l'intérieur de la cellule. Dans ce cas-ci, c'est le virus lui-même - sans l'ajout de gène extérieur - qui est l'élément curatif. De plus, au lieu d'introduire le virus directement dans la tumeur à l'aide d'une seringue, on l'injecte dans l'artère menant au foie. Ainsi, le flot sanguin le répandra dans l'ensemble de l'organe et permettra de rejoindre toutes les tumeurs qui ont pu s'y développer.

Le virus utilisé dans la nouvelle thérapie est bien vivant bien qu'on ait atténué sa capacité d'infection par une manipulation génétique. Le virus a aussi été modifié de telle sorte qu'il n'infecte que les cellules dont le gène p53, suppresseur de tumeur, est anormal. Le gène p53 est en quelque sorte un système de surveillance qui détecte et détruit la plupart des jeunes cancers. La fonction de ce gène est anormale dans environ 50 à 66 % des cancers.

Le nouveau traitement élaboré vise pour le moment les cancers gastro-intestinaux, tels que les cancers de l'estomac, du pancréas ou du colon, qui essaiment fréquemment dans le foie. Les patients traités avec le virus modifié du rhume en ressentent les symptômes pendant environ une semaine à la suite de l'injection, préviennent les chercheurs. Contrairement à la plupart des virus employés en thérapie génique, ce virus conserve la capacité de se répliquer. C'est justement cette aptitude qui le rend si efficace dans l'extermination des cellules cancéreuses. Quand une cellule cancéreuse meurt, elle se brise et laisse échapper le virus et toutes ses copies qui peuvent à leur tour aller infecter d'autres cellules cancéreuses et les tuer.

source

Une nouvelle voie de traitement du cancer par l'emploi de vaccins


Le premier essai de vaccin du cancer du rein est lancé à l'université Columbia et au NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia.

Le potentiel des vaccins pour traiter les tumeurs a été reconnu depuis plus d'une décennie. Cet essai initie l'emploi de l'immunothérapie afin de renforcer le système immunitaire naturel comme voie de lutte contre le cancer.

Selon le Dr Howard L . Kaufman, M.D., professeur de chirurgie et de pathologie à l'Université Columbia, les vaccins sont une excitante perspective dans le traitement du cancer. Il espère qu'en combinant le traitement Interleukin - 2 (IL - 2) avec le Trovax, la réponse au traitement sera doublée offrant ainsi un nouvel espoir pour les patients.

La recherche récente a fourni l'évidence que les vaccins peuvent être utiles pour empêcher ou traiter le cancer. Les vaccins anti tumeur contiennent une protéine spécifique des cellules tumorales, ce qui stimule une réponse immunitaire.

De fortes doses d' IL - 2 sont actuellement le seul traitement approuvé pour le cancer du . Le cancer du rein est un cancer pour lequel la chimiothérapies n'est pas un traitement efficace.

Le Trovax s'est montré prometteur dans des essais similaires conduits en Europe dans le cancer du colon. Le Trovax utilise un virus modifié, il n'est plus infectieux, et porte un gène pour une protéine appelé 5T4. Cette protéine est présente dans beaucoup de cancers du rein. Quand le virus est injecté, il fabrique la protéine, le système immunitaire est alors capable de reconnaître cette protéine et de tuer les cellules cancéreuses. La participation des patients se fait sur base volontaire et peuvent se retirer à tout moment.




Publié le 01-02-2005

2005-04-21

AEterna Zentaris étend ses approches thérapeutiques en oncologie aux vaccins immunothérapeutiques

QUEBEC, le 21 avril /CNW Telbec/ - AEterna Zentaris Inc. (TSX : AEZ ; Nasdaq : AEZS) a annoncé aujourd'hui la signature d'une nouvelle entente de recherche avec l'Université Julias-Maximillians de Wurzburg en Allemagne pour le développement de vaccins antitumoraux issus de transporteurs bactériens atténués. Selon l'entente, AEterna Zentaris a également acquis les droits de
brevet de l'université et des inventeurs couvrant plusieurs aspects en matière d'approches immunothérapeutiques contre le cancer et le ciblage tumoral par des bactéries. Les premières cibles de ce projet de recherche seraient le développement de vaccins contre le cancer de la prostate et les mélanomes.

   En utilisant le vaccin comme approche thérapeutique, on vise à exploiter la capacité de certaines bactéries à induire des réponses immunitaires efficaces et à diriger ces réponses contre des tumeurs malignes.

L'immunogénicité du vaccin est davantage amplifiée par la capacité des bactéries à s'implanter dans les tissus tumoraux. Cette propriété des bactéries sera utilisée également pour le transport de substances, par exemple, des protéines, à l'intérieur des tissus tumoraux, qui ont la capacité de convertir des promédicaments non toxiques en médicaments actifs. Le projet a déjà permis d'établir la preuve de principe clinique sur un modèle animal transgénique et est appuyée par plusieurs demandes de brevets qui ont maintenant été transférées à AEterna Zentaris.

   L'utilisation de transporteurs bactériens comme vaccination thérapeutique antitumorale et le concept du ciblage tumoral par des bactéries feront l'objet d'un développement plus poussé grâce à l'entente de collaboration avec l'Université Julias-Maximillians et de chercheurs renommés comme Dr Ulf R. Rapp et Dr Werner Goebel. Dr Rapp, directeur de l'Institute of Medical Radiology and Cell Research de l'Université Julias-Maximillians, est un expert
reconnu dans le secteur de la biologie cellulaire et tumorale. Il a découvert la protéine Raf, un facteur clé du développement du cancer. Dr Goebel, un pionner dans le domaine des vaccins basés sur des bactéries recombinantes, est directeur du département de microbiologie. Il a publié plusieurs ouvrages novateurs dans le domaine des facteurs de virulence bactériens.

   "L'utilisation de bactéries recombinantes comme cheval de Troie contre des tumeurs malignes est une approche très intéressante en tant que traitement futur en cancer. La collaboration d'AEterna Zentaris nous permettra de progresser davantage dans ce secteur prometteur de la recherche", a souligné Dr Rapp.

   "L'expertise de chercheurs chevronnés comme les docteurs Rapp et Goebel et leurs équipes combinée à celle de nos ressources internes, nous procure une force unique dans le secteur de la thérapie tumorale liée aux bactéries", a déclaré Dr Jurgen Engel, vice-président exécutif, R-D et chef de l'exploitation chez AEterna Zentaris. "L'étroite collaboration envisagée est une preuve additionnelle de notre capacité à attirer les laboratoires universitaires et leurs chercheurs de pointe qui sont à l'avant-garde dans leurs secteurs de recherche respectifs", d'ajouter Dr Engel.

   Selon Gilles Gagnon, président et chef de la direction d'AEterna
Zentaris, "L'élargissement de l'éventail de notre plateforme technologique en oncologie au-delà des petites molécules et des conjugués cytotoxiques pour y inclure des vaccins anti-cancer, ouvre la voie à AEterna Zentaris pour devenir un chef de file biopharmaceutique dans la lutte contre le cancer. Notre objectif stratégique vise à assurer un flux continu de projets novateurs dans
ce champs de compétence qui est au coeur de nos activités de recherche", de conclure M. Gagnon.

   Information sur l'immunothérapie

   L'immunothérapie est un traitement visant à déclencher les mécanismes de défense naturelle du corps humain pour combattre la maladie, la plupart du temps en stimulant le système immunitaire, soit de façon locale ou systémique.

En immunothérapie, l'oncologie est l'un des secteurs qui génère le plus d'activités de recherche pouvant déboucher sur de nouvelles thérapies contre le cancer basées sur l'idée de stimuler le système immunitaire du patient pour attaquer les cellules tumorales malignes responsables de la maladie.

   Information sur AEterna Zentaris

   AEterna Zentaris Inc. est une société biopharmaceutique spécialisée en oncologie et en endo-crinothérapie ayant une expertise éprouvée dans les secteurs de la découverte, du développement et de la commercialisation de produits. Pour assurer le développement des 20 produits de son portefeuille diversifié, la Société mise sur cinq approches thérapeutiques dont les antagonistes du LHRH et les inhibiteurs du signal de transduction. Chez les antagonistes du LHRH, le produit principal, cetrorelix, est présentement vendu comme traitement pour la fécondation in vitro sous le nom de Cetrotide(R). Cetrorelix est aussi en développement clinique avancé sur l'endométriose et l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Chez les inhibiteurs de transduction du signal, le produit principal, perifosine, un inhibiteur oral de l'AKT, fait l'objet de plusieurs études de phase II pour de multiples formes de cancer.

   AEterna Zentaris détient également 50,7 % de sa filiale Atrium
Biotechnologies inc.(TSX :ABT.sv), un chef de file dans le développement, la fabrication et la commercialisation de produits à valeur ajoutée pour les secteurs des cosmétiques, de la pharmaceutique, de la chimie et de la nutrition.

   Des renseignements supplémentaires et des communiqués peuvent être consultés sur notre site Internet à l'adresse www.aeternazentaris.com .
   %SEDAR: 00003989EF c8354