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 Avancée dans la compréhension de la maladie de l'hôte du greffon.

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Denis
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MessageSujet: Re: Avancée dans la compréhension de la maladie de l'hôte du greffon.   Jeu 12 Jan 2017 - 18:22

Graft-versus-host-disease (GVHD) is the leading cause of non-relapse associated death in patients who receive stem cell transplants. In a new study published as the cover story in Science Translational Medicine, Moffitt Cancer Center researchers show that a novel treatment can effectively inhibit the development of GVHD in mice and maintain the infection- and tumor-fighting capabilities of the immune system.

Stem cell transplants can be used to treat patients who have certain types of cancer, such as leukemia or lymphoma. Many patients who have stem cell transplants receive an allogeneic transplant -- stem cells donated by another person. One risk associated with allogeneic stem cell transplants is GVHD during which the donated immune cells fail to recognize the patient's own tissues and organs. The symptoms of GVHD vary and can be life-threatening. Common symptoms include rash, nausea and vomiting, diarrhea, and occasionally jaundice and liver failure.

In order to reduce the risk of GVHD, physicians try to match the recipient and donor tissue types as close as possible and prophylactic medicine is given throughout the transplant process. However, patients may still develop GVHD. The medications used to prevent GVHD are not very selective and suppress the activity of many different immune cell types; good and bad. As a result, GVHD prevention can increase the risk of serious infections and also inhibit the ability of donor immune cells from fighting against residual leukemia or lymphoma cells.

A team of Moffitt researchers led by Brian C. Betts, M.D., are trying to develop better, more effective treatments for preventing GVHD. Their goal is to develop drugs that can block those components of the immune system that contribute to GVHD, but do not affect the components of the immune system that are important for fighting infections and the tumor cells.

"It is known that Aurora kinase A and JAK2 pathway activation contributes to GVHD. However, drugs that inhibit either protein alone do not completely prevent GVHD," said Betts. "We hypothesized that co-treatment with drugs that target both Aurora kinase A and JAK2 could prevent GVHD better than either drug alone."

The researchers discovered that combined inhibition of Aurora kinase A and JAK2 promotes the differentiation of potent regulatory T cells, specialized immune cells that prevent GVHD. Aurora kinase A and JAK2 also significantly reduced GVHD in mice and allowed for the development of anti-cancer immune cells. This was best demonstrated by a drug developed at Moffitt that inhibits both Aurora kinase A and JAK2 simultaneously, eliminating the need to use two different medications.

"This novel prevention strategy warrants further investigation because of its potential to reduce the risk of GVHD and possibly be more effective and selective than commonly used GVHD treatments currently available today," added Betts.

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La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) est la principale cause de décès associé à la rechute chez les patients recevant des greffes de cellules souches. Les chercheurs du Moffitt Cancer Center montrent qu'un nouveau traitement peut inhiber efficacement le développement de la GVHD chez la souris et maintenir les capacités de lutte contre l'infection et la tumeur du système immunitaire.

Les greffes de cellules souches peuvent être utilisées pour traiter les patients qui ont certains types de cancer, comme la leucémie ou le lymphome. Beaucoup de patients qui ont des greffes de cellules souches reçoivent une transplantation allogénique - les cellules souches donnés par une autre personne. Un risque associé aux transplantations de cellules souches allogéniques est la GVHD au cours de laquelle les cellules immunitaires données ne parviennent pas à reconnaître les tissus et les organes propres du patient. Les symptômes de la GVHD varient et peuvent mettre la vie en danger. Les symptômes courants comprennent éruption cutanée, nausées et vomissements, diarrhée et, occasionnellement, jaunisse et insuffisance hépatique.

Afin de réduire le risque de GVHD, les médecins essaient de faire correspondre les types de tissus du receveur et du donneur aussi près que possible et de la médecine prophylactique est donnée tout au long du processus de transplantation. Cependant, les patients peuvent encore développer GVHD. Les médicaments utilisés pour prévenir la GVHD ne sont pas très sélectifs et de suppriment l'activité de nombreux types de cellules immunitaires différentes; bonnes et mauvaises. En conséquence, la prévention de la GVHD peut augmenter le risque d'infections graves et également inhiber la capacité des cellules immunitaires du donneur de lutter contre les cellules résiduelles de leucémie ou de lymphome.

Une équipe de chercheurs Moffitt dirigée par Brian C. Betts, M.D., essayent de développer des traitements meilleurs et plus efficaces pour prévenir la GVHD. Leur but est de développer des médicaments qui peuvent bloquer les composants du système immunitaire qui contribuent à GVHD, mais n'affectent pas les composants du système immunitaire qui sont importants pour lutter contre les infections et les cellules tumorales.

"Il est connu que l'activation des voies Aurora kinase A et JAK2 contribue à la GVHD. Cependant, les médicaments qui inhibent l'une ou l'autre des protéines ne suffisent pas à prévenir complètement la GVHD", a déclaré M. Betts. «Nous avons émis l'hypothèse que le co-traitement avec des médicaments qui ciblent à la fois l'Aurora kinase A et JAK2 pourrait prévenir GVHD mieux que l'un ou l'autre des médicaments seuls.

Les chercheurs ont découvert que l'inhibition combinée de l'Aurora kinase A et JAK2 favorise la différenciation des cellules T régulatrices puissantes, des cellules immunitaires spécialisées qui empêchent la GVHD. Aurora kinase A et JAK2 ont également réduit de manière significative la GVHD chez la souris et ont permis le développement de cellules immunitaires anti-cancéreuses. Cela a été mieux démontré par un médicament développé à Moffitt qui inhibe à la fois l'Aurora kinase A et JAK2 simultanément, l'élimination de la nécessité d'utiliser deux médicaments différents.

"Cette nouvelle stratégie de prévention justifie une enquête plus approfondie en raison de son potentiel pour réduire le risque de GVHD et peut-être être plus efficace et sélective que communément les traitements utilisé actuellement disponible pour le GVHD", a ajouté Betts.

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Denis
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MessageSujet: Re: Avancée dans la compréhension de la maladie de l'hôte du greffon.   Lun 30 Nov 2015 - 18:17

A Seattle Children's Research Institute lab has discovered a genetic pathway that can be targeted with existing drugs to prevent graft-versus-host disease (GVHD), a common and deadly complication of bone marrow transplants. The results of their work were published in the journal Science Translational Medicine.

In patients with GVHD, newly transplanted T cells from the bone marrow graft attack the transplant recipient's body. Over 10,000 people in the United States receive bone marrow transplants each year for leukemia, other non-malignant blood conditions and autoimmune diseases. About 50-70 percent of bone marrow transplant patients will acquire GVHD. Of those who develop the most severe form, up to half will die.

"This is a mysterious disease that has perplexed doctors who treat bone marrow transplant patients for decades," said Dr. Leslie Kean, a pediatric cancer specialist at Seattle Children's Research Institute and lead study author. "We can cure patients of leukemia and other diseases with bone marrow transplants, but many of those patients get GVHD. In extreme cases, those patients end up with severe complications, chronic and painful side effects, and may even die of GVHD."

The disease can affect any part of the body, but the most common and severe damage is to liver, skin and gastrointestinal tissues.

"This condition is one of the main reasons that many bone marrow transplant patients endure long hospital stays after their diseases are cured," said Kean, who wears a bracelet around her badge from a pediatric patient cured of leukemia one year ago, but is still in the hospital due to complications from GVHD. "This finding is exciting because the drug we studied is in advanced clinical trials, so we are hopeful that bone marrow transplant recipients will benefit from this research in the near future."

The pathway Kean and her team studied is Aurora Kinase A, a well-known genetic target for cancer researchers. Aurora kinase A proteins are important for cell division and proliferation in human cells. Defects in the Aurora Kinase A gene can cause cells to over-proliferate and lead to cancers. The drug Kean's lab worked with is very similar to one that is produced by Takeda and is in phase III clinical trials for pediatric and adult cancers. The drug inhibits the Aurora Kinase A signaling pathway, causing cells to stop dividing.

"This study represents the very best of team science: hypothesis-driven, collaborative across multiple institutions, and immediately relevant to clinical patient care," said Dr. Ned Waller, Professor of Medicine, Pathology and Hematology/Oncology at Emory University and a collaborator on the study. "New approaches to understand the immunology of graft-versus-host disease and limit its impact are urgently needed to improve the quality of life for our patients and increase their long term cancer-free survival."

Kean and her lab are designing a clinical trial they hope to launch in 2016 to apply this new strategy so that patients undergoing bone marrow transplantation may have access to Aurora Kinase A inhibitors.

The study was led by Dr. Leslie Kean, Associate Director of the Ben Towne Center for Childhood Cancer Research at Seattle Children's Research Institute. In addition, Emory University and the University of Minnesota were collaborating institutions. The work was funded by grants from the National Institute of Allergy and Infectious Disease and the National Heart, Lung and Blood Institute.


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Un institut pour enfants de Seattle a découvert une voie génétique qui peut être ciblés avec des médicaments existants pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), une complication fréquente et mortelle des greffes de moelle osseuse. Les résultats de leurs travaux ont été publiés dans la revue Science Translational Medicine.

Chez les patients avec GVHD, nouvellement transplanté des cellules T de la moelle osseuse greffe attaque le corps de la greffe destinataire. Plus de 10 000 personnes aux Etats-Unis reçoivent une greffe de moelle osseuse chaque année pour une leucémie , d'autres conditions de sang non-malignes et les maladies auto-immunes. Environ 50-70 pour cent des patients de greffe de moelle osseuse acquerra la GVHD. De ceux qui développent la forme la plus sévère, jusqu'à la moitié mourront.

"Ceci est une maladie mystérieuse qui a embarrassé les médecins qui traitent des patients de greffe de moelle osseuse pour des décennies", a déclaré le Dr Leslie Kean, un spécialiste du cancer pédiatrique à l'Institut de recherche pour enfants de Seattle et le principal auteur de l'étude. "Nous pouvons guérir les patients de leucémie et d'autres maladies avec des greffes de moelle osseuse, mais beaucoup de ces patients attrape la GVHD. Dans les cas extrêmes, les patients se retrouvent avec des complications graves, chroniques et les effets secondaires douloureux, et peuvent même mourir de GVHD."

La maladie peut affecter toute partie du corps, mais les dégâts les plus fréquente et sévère est de foie, la peau et les tissus gastro-intestinaux.

"Cette condition est l'une des principales raisons pour laquelle nombre de patients transplantés endurent de longues hospitalisations après que leurs maladies soient guéries», a déclaré Kean "Cette découverte est passionnante parce que le médicament, que nous avons étudié est en essais cliniques avancés, de sorte que nous espérons que les receveurs de greffe de moelle osseuse bénéficieront de cette recherche dans un proche avenir."

La voie que Kean et son équipe ont étudié est la kinase Aurora A, une cible génétique bien connue pour chercheurs sur le cancer. Les protéines kinase Aurora A sont importantes pour la division et la prolifération cellulaire dans les cellules humaines. Des défauts dans le gène Aurora Kinase A peuvent causer une sur-prolifération aux cellules et conduire à des cancers. Le médicament du laboratoire avec lequel Kean a travaillé est très similaire à celui qui est produit par Takeda et est en troisième étape des essais cliniques pour les cancers pédiatriques et adultes. Le médicament inhibe la voie de signalisation de la kinase Aurora A, faisant que les cellules d'arrêter de se diviser.

«Cette étude représente le meilleur de la science de l'équipe: fondée sur une hypothèse, la collaboration entre plusieurs institutions, et l'apport immédiat aux soins cliniques des patients», a déclaré le Dr Ned Waller, professeur de médecine, de pathologie et d'hématologie / oncologie de l'Université Emory et un collaborateur de l'étude. "De nouvelles approches pour comprendre l'immunologie de la maladie du greffon contre l'hôte et de limiter son impact sont nécessaires d'urgence pour améliorer la qualité de vie de nos patients et d'augmenter leur taux de survie sans cancer long terme."

Kean et son laboratoire sont la conception d'un essai clinique, ils espèrent lancer en 2016 pour appliquer cette nouvelle stratégie afin que les patients subissant une transplantation de moelle osseuse puissent avoir accès à des inhibiteurs de la kinase Aurora A.

L'étude a été dirigée par le Dr Leslie Kean, Directeur adjoint du Centre Towne Ben pour la recherche contre le cancer infantile à l'Institut de recherche pour enfants de Seattle. En outre, l'Université Emory et l'Université du Minnesota ont été collaborent institutions. Le travail a été financé par des subventions de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses et le National Heart, Lung and Blood Institute.



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MessageSujet: Re: Avancée dans la compréhension de la maladie de l'hôte du greffon.   Lun 2 Déc 2013 - 19:41

Dec. 2, 2013 — A new class of drugs reduced the risk of patients contracting a serious and often deadly side effect of lifesaving bone marrow transplant treatments, according to a study from researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center.

Une nouvelle classe de médicaments réduit par 2 le risque des patients vis-à-vis une maladie sérieuse et souvent mortelle contractée lors de traitements comprenant la transplantation de moelle osseuse.

The study, the first to test this treatment in people, combined the drug vorinostat with standard medications given after transplant, resulting in 22 percent of patients developing graft-vs.-host disease compared to 42 percent of patients who typically develop this condition with standard medications alone. Results of the study appear in The Lancet Oncology.

Cette étude est la première à tester ce traitement chez les gens combinant vorinostat avec la médication donnée habituellement après la transplantation et cela résulte en 22% de patients développant la  maladie comparé à 42 % qui la développent avec  la médication standard.

"Graft-vs.-host disease is the most serious complication from transplant that limits our ability to offer it more broadly. Current prevention strategies have remained mostly unchanged over the past 20 years. This study has us cautiously excited that there may be a potential new way to prevent this condition," says lead study author Sung Choi, M.D., assistant professor of pediatrics at the U-M Medical School.

Vorinostat is currently approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat certain types of cancer. But U-M researchers, led by senior study author Pavan Reddy, M.D., found in laboratory studies that the drug had anti-inflammatory effects as well -- which they hypothesized could be useful in preventing graft-vs.-host disease, or GVHD, a condition in which the new donor cells begin attacking other cells in the patient's body.

La maladie survient lorsque les cellules du donneur commencent à attaquer les autres cellules dans le corps du patient.

The study enrolled 61 older adults from the University of Michigan and Washington University in St. Louis who were undergoing a reduced-intensity bone marrow transplant with cells donated from a relative. Patients received standard medication used after a transplant to prevent GVHD. They also received vorinostat, which is given as a pill taken orally. Fifty of the 61 participants completed the full 21-day course of vorinostat.

61 patients ont complété les 21 jours de Vorinostat.

The researchers found vorinostat was safe and tolerable to give to this vulnerable population, with manageable side effects. In addition, rates of patient death and cancer relapse among the study participants were similar to historical averages.

The results mirror those found in the laboratory using mice. Reddy, the Moshe Talpaz Professor of Oncology and professor of internal medicine at the U-M Medical School, has been studying this approach in the lab for eight years.

"This is an entirely new approach to preventing graft-vs.-host disease," Reddy says. Specifically, vorinostat targets histone deacetylases, which are different from the usual molecules targeted by traditional treatments.


Vorinostat cible les histone deacetylases pour prévenir la maladie, ce qui est une nouvelle apprroche.

"Vorinostat has a dual effect as an anti-cancer and an anti-inflammatory agent. That's what's potentially great about using it to prevent graft-vs.-host, because it may also help prevent the leukemia from returning," says Reddy, who is also co-director of the hematologic malignancies and bone marrow transplant program at the U-M Comprehensive Cancer Center.

"We are encouraged by our findings," Choi says. "Vorinostat combined with standard graft-vs.-host disease prophylaxis after related-donor transplant appears to be safe and associated with lower than expected incidence of acute GVHD. Future studies are needed to assess the effect of vorinostat in broader transplant settings. We are currently investigating vorinostat plus standard therapies to prevent GVHD in transplants with an unrelated donor."

D'autres études sont nécessaires, entre autres pour vérifier le résultat sur des patients recevant des dons de moelle par des personnes qui ne leur sont pas apparentées.

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MessageSujet: Re: Avancée dans la compréhension de la maladie de l'hôte du greffon.   Jeu 8 Aoû 2013 - 15:16

Aug. 7, 2013 — Researchers from Indiana University, the University of Michigan, the Fred Hutchinson Cancer Research Center and the Dana-Farber Cancer Institute have identified and validated a biomarker accessible in blood tests that could be used to predict which stem cell transplant patients are at highest risk for a potentially fatal immune response called graft-versus-host disease.

Des chercheurs ont identifié et validé un biomarqueur accessible par des tests sanguins qui pourrait être utilisé pour prédire quels patients sont plus à risque de mourir de la maladie de l'hôte de greffe de moelle osseuse.

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MessageSujet: Avancée dans la compréhension de la maladie de l'hôte du greffon.   Mar 17 Fév 2009 - 19:32

(Feb. 17, 2009) — To prevent the rejection of newly transplanted organs and cells, patients must take medicines that weaken their entire immune systems. Such potentially life-saving treatments can, paradoxically, leave those receiving them susceptible to life-threatening infections.

Pour prévenir le rejet de cellules ou d'organes transplantées, les patients doivent prendre des médicaments qui affaiblissent leur système immunitaire. Un tel traitement peut paradoxalment les laisser fragiles aux infections.

Now researchers at the University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine and the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center have discovered what seems to trigger the immune system to attack transplanted cells in the first place.

Maintenant les chercheurs ont découvert ce qui semble initier le système immunitaire à s'attaquer aux cellules tranplanter.


The finding could help chart a course to completely new therapies that may prevent graft-versus-host disease – the main cause of transplant failure – and its sometimes fatal complications.

La découverte pourrait aider à concevoir de nouvelles thérapies contre la maladie de l'hôte du greffon.

The UNC study has identified a subset of cells – named TH17 cells – that can bring about the condition. Until now, without a clear understanding of the disease, clinicians have had little choice but to treat transplant patients with toxic regimens of steroids and immunosuppressive drugs.

Les chercheurs ont identifié un sous-type de cellules nommées TH17 qui peut expliquer les choses. jusqu'à maintenant, sans compréhension de la maladie, les cliniciens n'Avaient d'autres chois que de transplanter et de donner des médicaments immunosuppresseur et des stéréoïdes.

"Our hope is that uncovering the mechanisms that cause graft-versus-host disease will allow for treatments that specifically target its causes and do not have the harmful side effects of traditional immunosuppressive therapy," said study lead author Jonathan S. Serody, M.D., a member of the Lineberger Center and the Elizabeth Thomas Professor of Medicine, Microbiology and Immunology at UNC. The results of the study appeared in the Feb. 5, 2009, issue of Blood.

Notre espoir est de découvrir les mécanismes qui causent la maladie de l'hôte du greffon et de concevoir des traitement qui ciblent directement ces causes

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MessageSujet: x   Jeu 12 Fév 2009 - 23:42

(Feb. 13, 2009) — Bone marrow transplant (BMT) researchers at The Medical College of Wisconsin Cancer Center in Milwaukee may have found a mechanism that could preserve the leukemia-killing effects of a transplant graft, while limiting the damage donor immune cells might do to the recipient host's vital organs.

Les chercheurs qui étudient la transplantation de moelle pourraient avoir trouvé un mécanisme qui pourrait préserver les effets tueurs de cellules leucémiques d'une greffe tout en limitant les dommages que pourraient faire les cellules du donneur à l'hôte.

"Our results suggest that targeting of interleukin 23, (IL-23), an immune substance secreted by donor marrow cells, may be a viable way to limit graft-versus-host-disease without limiting graft-versus-leukemia activity," says lead researcher Rupali Das, Ph.D.

"nos résultats suggèrent que cibler l'interleukin 23 (IL-23) une substance secrété par les cellules du donneupourrait être un moyen viable de limiter la maladie de l'hôte du greffon sans limiter les activités thérapeuthiques des cellules du donneur.

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MessageSujet: Re: Avancée dans la compréhension de la maladie de l'hôte du greffon.   Aujourd'hui à 11:10

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