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 Des thérapies ciblées pour certains des cancers du cerveau dans l'avenir.

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Denis
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MessageSujet: Re: Des thérapies ciblées pour certains des cancers du cerveau dans l'avenir.   Mer 14 Sep 2016 - 9:32

Une découverte effectuée par des chercheurs québécois, publiée aujourd’hui dans la revue Nature Communications, permet de mieux comprendre certaines causes du cancer du cerveau et ouvre la porte à des traitements de chimiothérapie personnalisés et plus efficaces.

Frédérick Antoine Mallette, du Centre de recherche de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont, et Marc-Étienne Huot, de l’Université Laval, se sont attardé à des mutations d’enzymes présentes chez environ 80% des patients atteints de cancer du cerveau et 15% de ceux atteints de leucémie, en particulier ceux ayant la leucémie myéloïde aiguë.

«On parle de deux enzymes du métabolisme, nommées isocitrate déhydrogénase 1 et 2, impliquées dans la production d’énergie cellulaire. En raison d’un défaut génétique, elles subissent parfois une modification et produisent un nouveau composé. Ce composé est peu abondant dans la population en général, mais très abondant chez les gens souffrant d’un cancer du cerveau», a expliqué M. Mallette en entrevue avec Métro.

Les raisons pour lesquelles cette mutation cause le cancer étaient jusqu’ici peu connues. Pour tenter de répondre à cette question, M. Mallette et M. Huot ont étudié des cellules en laboratoires, notamment celles de tissus de patients atteints de cancer.

«On a trouvé un des mécanismes par lesquels ces mutations favorisent la prolifération des cellules, qui vont alors former des tumeurs. Elles augmentent aussi la survie cellulaire, ce qui fait que les cellules corrompues ne vont pas mourir comme elles le devraient», a souligné M. Mallette.

Le chercheur soutient que ces connaissances sont des pistes pour le développement de nouvelles thérapies personnalisées qui bloqueraient ces mécanismes de prolifération des cellules cancéreuses. Mais encore faut-il que des chercheurs cliniciens se lancent dans cette voie.

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Denis
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MessageSujet: Re: Des thérapies ciblées pour certains des cancers du cerveau dans l'avenir.   Ven 8 Jan 2016 - 13:22

An international research team formed by a University of Cincinnati (UC) cancer researcher has shown for the first time that a specific enzyme is responsible for sensing the available supply of GTP, an energy source that fuels the uncontrolled growth of cancer cells. The research underscores the enzyme's potential to become a therapeutic target for future cancer drugs.

The findings of Atsuo Sasaki, PhD, assistant professor in the Division of Hematology Oncology at the UC College of Medicine and a researcher at the Brain Tumor Center at the UC Neuroscience Institute and UC Cancer Institute, together with Toshiya Senda, PhD, professor at the High Energy Accelerator Research Organization in Tsukuba, Japan, were published online Jan. 7 in the journal Molecular Cell.

Sasaki and fellow researchers showed that the enzyme PI5P4Kβ (phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinase-β) acts like the arrow on a fuel gauge. The enzyme senses and communicates (signals), via a second messenger, the amount of GTP fuel that is available to a cell at any given time. Until now, the molecular identity of a GTP sensor has remained unknown.

"Energy sensing is vital to the successful proliferation of cancer cells," he says. "A large amount of GTP is required in rapidly dividing cells, and cells need to know that the fuel is available to them. If we can interfere with the ability of PI5P4Kβ to sense fuel availability and communicate that information, we may be able to slow or halt the growth of cancers, including the aggressive brain cancer glioblastoma multiforme and cancers that have metastasized to the brain."

The publication in Molecular Cell is Sasaki's first to address PI5P4Kβ as a molecular sensor of GTP concentration. Initially, he and his team faced skepticism regarding the existence of GTP energy-sensing; however, with a pilot grant funded by Cincinnati's Walk Ahead for a Brain Tumor Cure and other local sources, the researchers were able to pursue their high-risk research and acquire enough promising data to earn a five-year, $1.67 million grant from the National Institutes of Health in 2014.

"The publication in Molecular Cell is another milestone for Atsuo Sasaki and the UC Brain Tumor Center," says Ronald Warnick, MD, medical director of the Brain Tumor Center and the John M. Tew, Jr., Chair in Neurosurgical Oncology. "The seeds of this discovery, which were planted locally by friends of the UC Brain Tumor Center and nourished by federal tax dollars, are now bearing their first fruit as we gain a better understanding of cancer's energy mechanisms."

GTP--guanosine triphosphate--is one of two energy molecules used by cells. The other is ATP (adenosine triphosphate). ATP handles the bulk of a cell's energy requirements, while GTP is required for protein synthesis and is a signaling molecule that helps direct processes within the cell. When GTP levels are increased and utilized as fuel by rampaging cancer cells, its ability to perform its primary goals is compromised.

Sasaki and his team identified PI5P4Kβ as a GTP sensor by demonstrating, in a laboratory setting, its ability to bind to GTP and by demonstrating, at the atomic level by X-ray structural analysis, the molecular mechanism by which it recognizes GTP. They then designed PI5P4Kβ mutant cells that were unable to sense GTP concentration and, as a result, impaired the ability of PI5P4Kβ to promote tumor growth.

His next step is to use both pharmacological and molecular approaches that target PI5P4Kβ in a cell culture and in animal tumor models.

"By unveiling PI5P4Kβ's role as a GTP sensor, we now have a potential new therapeutic target for patients," Sasaki says. "If we can find drugs that stop PI5P4Kβ from acting as the fuel indicator, we could get these aggressive and tragic cancers into energy-depleted status."


---

Une équipe de recherche internationale formée par l'Université de Cincinnati (UC) chercheur sur le cancer a montré pour la première fois qu'une enzyme spécifique est responsable de la détection de l'offre disponible de GTP, une source d'énergie qui alimente la croissance incontrôlée des cellules cancéreuses. La recherche souligne le potentiel de l'enzyme de devenir une cible thérapeutique pour les futurs médicaments contre le cancer.

Les conclusions de Atsuo Sasaki ont été publiés en ligne le 7 janvier dans la revue Molecular Cell.

Sasaki et ses collègues chercheurs ont montré que l'enzyme PI5P4Kβ (phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinase-β) agit comme la flèche sur une jauge de carburant. L'enzyme sens et communique la quantité de carburant de GTP qui est disponible pour une cellule à un moment donné par l'intermédiaire d'un second messager. Jusqu'à présent, l'identité moléculaire d'un capteur de GTP était restée inconnue.

«La détection de l'énergie est essentielle à la réussite de la prolifération des cellules cancéreuses," dit-il. "Une grande quantité de GTP est nécessaire dans les cellules qui se divisent rapidement, et les cellules ont besoin de savoir que le carburant est disponible pour elles. Si nous pouvons interférer avec la capacité de PI5P4Kβ pour détecter la disponibilité du carburant et de communiquer cette information, nous pouvons être en mesure de ralentir ou de stopper la croissance de cancers, y compris le cancer du et le glioblastome multiforme cancers agressifs qui ont métastasé au ».

La publication de Sasaki dans Molecular Cell est la première à nommer PI5P4Kβ comme un capteur moléculaire de la concentration de GTP. Initialement, lui et son équipe ont fait face au scepticisme quant à l'existence d'une détection de l'énergie GTP; Toutefois, grâce à une subvention, les chercheurs ont été en mesure de poursuivre leur recherche à haut risque et d'acquérir suffisamment de données prometteuses pour mériter une subvention sur cinq ans de 1,67 million de $ du National Instituts de la santé en 2014.

"La publication dans Molecular Cell est une autre étape importante pour Atsuo Sasaki et le Centre de la tumeur UC cerveau», explique Ronald Warnick, MD, directeur médical du Centre des tumeurs cérébrales et de la John M. Tew, Jr., président de neurochirurgie oncologie. "Les graines de cette découverte, qui ont été plantés localement par des amis du centre de tumeur cérébrale UC et nourri par les impôts fédéraux, portent aujourd'hui leurs premiers fruits que nous acquérons une meilleure compréhension des mécanismes de l'énergie de cancer."

La GTP - guanosine triphosphate - est l'une des deux molécules d'énergie utilisées par les cellules. L'autre est l'ATP (adénosine triphosphate). L'ATP gère la majeure partie des besoins en énergie d'une cellule, tandis que le GTP est nécessaire pour la synthèse des protéines et est une molécule de signalisation qui aide des procédés directs au sein de la cellule. Lorsque les niveaux GTP sont augmentées et utilisées comme carburant par des cellules cancéreuses déchainées, sa capacité à réaliser ses principaux objectifs est compromise.

Sasaki et son équipe a identifié PI5P4Kβ comme un capteur de GTP en démontrant, dans un environnement de laboratoire, sa capacité à se lier à GTP et en démontrant, au niveau atomique par l'analyse structurale aux rayons X, le mécanisme moléculaire par lequel il reconnaît GTP. Ils ont ensuite conçus PI5P4Kβ cellules mutantes qui ont été incapables de détecter la concentration en GTP et, par conséquent, la capacité altérée de PI5P4Kβ pour favoriser la croissance de la tumeur.

Sa prochaine étape consiste à utiliser deux approches pharmacologiques et moléculaires qui ciblent PI5P4Kβ dans une culture cellulaire et dans des modèles de tumeurs animales.

«En dévoilant le rôle de PI5P4Kβ comme un capteur de GTP, nous avons maintenant une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour les patients», explique Sasaki. «Si nous pouvons trouver des médicaments qui arrêtent PI5P4Kβ d'agir comme l'indicateur de carburant, nous pourrions obtenir ces cancers agressifs et tragiques dans l'état appauvri en énergie."

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MessageSujet: Re: Des thérapies ciblées pour certains des cancers du cerveau dans l'avenir.   Mer 10 Fév 2010 - 12:23

The scientists robotically "fired" 2,000 compounds into culture plates containing tumor cells to see if the compounds had any effect. When the robotic screener found one substance had scored a hit by inhibiting growth of the tumor cells in its plate, researchers analyzed what that compound acted against. Follow-up studies showed that the drug slowed tumor growth in mice by inhibiting the function of a protein called STAT3.

As a result, researchers now have a previously unrecognized target, STAT3, at which they can "aim" new drugs for the treatment of cancer in neurofibromatosis-1 (NF1), a genetic condition that causes increased risk of benign and malignant brain tumors.

Des études ont montré que le médicament ralentit la progression de la tumeur (au cerveau) chez la souris en inhibant la fonction d'une protéine appelée Stat3.
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MessageSujet: Re: Des thérapies ciblées pour certains des cancers du cerveau dans l'avenir.   Ven 25 Déc 2009 - 21:30

(Dec. 24, 2009) — A team of Columbia scientists have discovered two genes that, when simultaneously activated, are responsible for the most aggressive forms of human brain cancer.
Les chercheurs ont découvert deux gènes qui, lorsqu'ils sont activés simultanément,
sont responsables de la forme la plus agressive du cancer du

This finding was made possible by the assembly of the first comprehensive network of molecular interactions that determine the behavior of these cancer cells, a map so complex and elusive that, until now, it could not be constructed. The discovery may lead to completely novel strategies to diagnose and treat these incurable tumors.
La découverte a été rendu possible par la mise à jour du premier réseau des interactions moléculaires qui détermine le comportement des cellules cancéreuses, cette cartographie est si complexe que, jusqu'à maintenant, elle ne pouvait être construite. Cette découverte pourrait conduire à des stratégies complètement nouvelles pour diagnostiquer et traiter ces tumeurs incurables.
The findings will be published in an advanced online edition of Nature on Dec. 23, 2009, by a team of Columbia scientists led by Antonio Iavarone, M.D., associate professor of neurology in the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, and Andrea Califano, Ph.D., director of the Columbia Initiative in Systems Biology.

The researchers studied a type of human malignancy, called glioblastoma multiforme, which is among the most lethal because it rapidly invades the normal brain producing inoperable brain tumors. Recently, glioblastoma claimed the life of Senator Edward Kennedy only sixteen months after diagnosis.
Before this study, cancer researchers had little idea why glioblastoma is so aggressive. "We now know that two genes -- C/EPB and Stat3 -- are the disease's master 'control knobs'," said Dr. Iavarone. "When simultaneously activated, they work together to turn on hundreds of other genes that transform brain cells into highly aggressive, migratory cells."
Avant cette étude, les chercheurs en cancer ne savaient trop ce qui rendait le glioblastome si agressif. Maintenant ils savent que ce sont les C/EPB et Stat3 qui sont les controles principaux de la maladie. Lorsqu'ils sont activés simultanément, ils travaillent ensemble pour activer des centaines d'autres gènes qui transforment les cellules du cerveau en cellules hautement agressives et migratoires.

The two genes are active in about 60 percent of all glioblastoma patients and help identify poor-prognosis patients. All patients in the study whose tumors showed activation of both factors died within 140 weeks after diagnosis, while one half of the patients without these factors were still alive.
Les deux gènes sont actifs dans environ 60% des glioblastomes.
"The finding means that suppressing both genes simultaneously, using a combination of drugs, may be a powerful therapeutic approach for these patients, for whom no satisfactory treatment exists," said Dr. Califano.
La découverte signifie que supprimer les 2 gènes simultanément en utilisant une combinaison de médicaments pourrait être une puissante approche thérapethique pour ces patients
This approach, called combination therapy, is supported by this study since silencing both genes in human glioblastoma cells completely blocked their ability to form tumors when injected in a mouse. Based on these results, the Columbia scientists received a grant from the American Recovery and Reinvestment Act to develop drugs specifically aimed at these genes.
L'expérience a été faite sur des souris avec des cancers humians de glioblastomes et la thérapie combinée a empêché complètement les tumeurs de se former. Fort de se résultat on veut développer le médicament pour des humains.
Two Genes Uncovered with a Systems Biology Approach

Biomedical researchers today are like city engineers trying to reduce traffic jams without a street map. Armed only with a list of congested roads, engineers would not be able to locate the traffic jams or find the best way to unclog them. But with a city map in hand, clusters of congestion would immediately become apparent along with possible solutions.
Les chercheurs en biomédical aujourd'hui sont comme des ingénieurs civils qui pour réduire la circulation sans avoir une carte des rues de la ville. Avec seulement une liste des routes congestionnés, ils ne seraient pas capables de touver un moyen de débloquer ces rues. Mais avec une carte des routes en main, les endroits congestionnés apparaissent aussitôt visibles avec des moyens de solutionner le tr4affic.
"We are fighting very much the same problem in the post-genomic era," said Dr. Califano. "The human genome project has given biologists a wonderfully comprehensive list of street names -- the genes inside every human cell. Unfortunately, it provided virtually no understanding of how all those genes may work together, within highly complex control networks, to operate the cell. In short, biologists need a map of the cell."
Le projet du génome humian a fourni une liste du nom des rues (les gènes à l'intérieur de chaque cellule humiane) mais elle ne fournit aucune indication sur comment ces gènes travaillent ensemble. en résumé, les biologistes doivent avoir une carte des cellules.
Thirty years of laboratory experimentation have revealed glimpses of the complete network. Yet, with trillions of potential interactions among our genes and different network structures in different cells, experimentation alone is unlikely to succeed. Best estimates indicate that only 10 percent of all the molecular interactions in a cell are understood and only a very small fraction of them in any specific cell type.
30 de travaux de laboratoire ont révélé des coups d'oeils du réseaux complet.
Mais, avec des milliards d'interactions potentiels entre nos gènes et différents réseaux, l'expérimentation seule ne peut réussir. Seulement 10% des interactions ssont comprises dans une cellule et une très petite fraction de ça s'applique à toute cellule.

The Columbia team, which includes physicists and biologists, has for the first time assembled and experimentally validated such a cellular network for a glioblastoma cell, a hugely complex challenge that required several novel approaches drawn from the fields of information theory and computational biology.
Une équipe qui inclut des médecins et des biologistes a pour la première fois assemblé et validé un réseau pour la cellule glioblatique
"Armed with such a blueprint of the cell machinery, we can now ask pointed questions, such as which genes are responsible for the most deadly features of these tumors," said Dr. Iavarone.
Avec ce réseau, nous pouvons maintenant poser les bonnes questions comme "Quels sont les gènes responsables ?"
From this blueprint, produced in Dr. Califano's lab, the scientists pinpointed the tumor's two master regulator genes. Experiments conducted by Dr. Iavarone in brain cancer cells and mice then confirmed the accuracy of the network and the importance of the two genes.
Les scientifiques ont pointés deux gènes principalement responsables.
Discovery Accelerates Search for Better Treatments, Changes How Scientists Investigate Disease

"The identification of C/EPB and Stat3 came as a complete surprise to us, since these genes had never been implicated before in brain cancer," said Dr. Iavarone. Based on traditional approaches, their critical role may have eluded researchers for a long time.
L'identification de C/EPB et Stat3 nous a surpris énormément parce que ces gènes n'avaient jamais été impliqué avant dans le cancer du Dans une approche traditionnelle, leur rôle aurait pu passer inarperçu longtemps.
"From a therapeutic perspective, it means we are no longer wasting time developing drugs against minor actors in brain cancer," added Dr. Iavarone. "We can now attack the major players."
Nous devons plus perdre de temps avec des acteurs mineurs mais nous attarder aux acteurs principaux.
Given its generality, the new approach has the potential to change the way researchers think not just about cancer but also about many other diseases.
Cette nouvelle approche pourrait révolutionner la recherche sur le cancer comme sur les autres maladies
In the last decade, reams of data have been generated by the human genome project and new high-throughput technologies that measure the activity of each gene inside a cell. Yet, the way cancer biologists evaluate this data seemed very biased to the Columbia scientists. Typically, researchers compare data from cancer cells and normal cells and focus on the genes with the greatest change in activity.
dans la dernière décennie, les données étaient générés par le projet du génome humain et par de nouvelle stechnologies qui mesuraient l'activité de chaque gène dans une cellule. La mani;re dont les biologistes évaluaient ces données semble être très biaisée. Les chercheurs comparaient les données entre les cellules cancéreuses et les cellules normales et focusssaient sur les gènes qui démontraient le plus grand changement entre l'une et l'autre.
It's like investigating a plane crash and blaming the wing because it has the most damage. The actual alterations that caused the crash -- like the causes of cancer -- may be far more subtle, like a tiny defective control circuit that shows almost no damage.
C'est comme investiguer un crash d'avion et blâmer l'aile parce que c'est aile qui est le plus endommagée. Les réels changements qui ont causé le crash peuvent être très loin de l'aile comme les causes du cancer peuvent être loin des gènes et des cellles les plus changées. Cela peut être un très lger changemetn dans un petit mécanisme de controle qui ne démontre pas de dommage ou presque.
Instead of focusing on the "damaged wings" of cancer, the new network approach allows biologists to pinpoint causal genes by tracing their downstream effects back to the source.
Les chercheurs s'intéressent à remonter la cause des effets à la source.
Indeed, in the case of glioblastoma, the activity of the two master genes was virtually identical in cancer cells compared to normal cells. Yet, like a tiny control switch causing a plane crash, their combined effect turned out to be massive.
Dans le cas du glioblastome, c'est l'activité de deux gènes controleur qui étaient pratiquement identiques dans la cellule cancéreuse et dans la cellules saine.
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MessageSujet: Des thérapies ciblées pour certains des cancers du cerveau dans l'avenir.   Jeu 19 Fév 2009 - 14:42

Des mutations dans deux gènes sont liées à la plupart des tumeurs cancéreuses du cerveau et à une survie plus longue des malades, selon des recherches publiées mercredi qui pourraient ouvrir la voie à des traitements plus ciblés.

Des chercheurs du centre du cancer de l'Université Johns Hopkins (Maryland) et de la faculté de médecine de l'Université Duke (Caroline du Nord) ont découvert que des variations des gènes IDH1 et IDH2 étaient associées à près des trois-quarts de certains types de tumeurs cancéreuses du cerveau, ou gliomes.

Des sujets portant ces altérations génétiques paraissent survivre au moins deux fois plus longtemps que les autres, selon les auteurs de ces travaux parus dans le New England Journal of Medicine (NEJM) daté du 19 février.

«Il pourrait s'agir d'une des découvertes les plus importantes dans la recherche génétique sur les gliomes cancéreux», a jugé le Dr Hai Yan, du service de pathologie de la faculté de médecine de Duke et principal auteur de cette étude.


Davantage de recherches sur ces gènes pourraient aussi conduire à la mise au point de diagnostics plus exacts ainsi qu'à de nouveaux traitements pour ces cancers très agressifs.

Ces chercheurs ont analysé des prélèvements de tissus provenant de 500 tumeurs au cerveau et de 500 autres cancers non situés dans le système nerveux central.

Ils ont détecté des mutations dans le gène IDH1 dans plus de 70% des types de gliomes les plus fréquents à savoir l'astrocytome de faible intensité ou anaplastique, l'oligodendrogliome et le glioblastome secondaire.

Celle des tumeurs qui ne présentaient pas ces altérations dans le gène IDH1 en avaient de similaires dans le gène IDH2, qui est proche, relèvent ces médecins.

«Chez les malades atteints de ces types de tumeur, les mutations dans les gènes IDH1 et IDH2 sont les plus fréquentes à avoir été identifiées», précise le Dr Williams Parsons, un cancérologue en pédiatrie à l'Université Johns Hopkins.

Des analyses supplémentaires ont révélé que les patients atteints d'un glioblastome ayant ces mutations génétiques survivaient deux fois plus longtemps (31 mois) que ceux qui en étaient dépourvus (15 mois).

Les malades souffrant d'un astrocytome avec les mutations dans l'un de ces gènes ont une survie médiane de 65 mois après le diagnostic comparativement à 20 mois pour chez ceux atteints de la même tumeur mais sans ces variations génétiques.

Les chercheurs ont indiqué ne pas avoir été en mesure de comparer les durées de survie des patients avec un oligodendrogliome car un nombre trop faible de ces patients avec ces tumeurs n'avaient pas ces mutations génétiques.

«Les malades atteints de gliomes avec des mutations dans les gènes IDH1 et IDH2 forment clairement un sous-groupe cliniquement et biologiquement distinct parmi ceux souffrant de tumeurs cancéreuses au cerveau et pourraient bénéficier de thérapies ciblées dans l'avenir», selon le Dr Parsons.


Dernière édition par Denis le Sam 26 Déc 2009 - 15:04, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: Des thérapies ciblées pour certains des cancers du cerveau dans l'avenir.   Aujourd'hui à 15:55

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