Épissage des protéines. SRPK1 BDR4

(voir plus bas pour le texte en français)

An active ingredient in eye drops that were being developed for the treatment of a form of eye disease has shown promise for treating an aggressive form of blood cancer. Scientists at the Wellcome Sanger Institute, University of Cambridge, University of Nottingham and their collaborators have found that this compound, which targets an essential cancer gene, could kill leukemia cells without harming non-leukemic blood cells.

The results, published today (19 December) in Nature Communications reveal a potential new treatment approach for an aggressive blood cancer with a poor prognosis.

Acute myeloid leukemia (AML) is a form of blood cancer that affects people of all ages, often requiring months of intensive chemotherapy and prolonged hospital admissions. It develops in cells in the bone marrow crowding out the healthy cells, in turn leading to life-threatening infections and bleeding.

Mainstream AML treatments have remained unchanged for over thirty years, with the current treatment being chemotherapy, and the majority of people's cancer cannot be cured. A subtype of AML, driven by rearrangements in the MLL gene has a particularly bad prognosis.

In a previous study, researchers at the Sanger Institute developed an approach, based on CRISPR gene editing technology, which helped them identify more than 400 genes as possible therapeutic targets for different subtypes of AML. One of the genes, SRPK1, was found to be essential for the growth of MLL-rearranged AML. SRPK1 is involved in a process called RNA splicing, which prepares RNA for translation into proteins, the molecules that conduct the majority of normal cellular processes, including growth and proliferation.

In a new study, Sanger Institute researchers and their collaborators set out to work out how inhibition of SRPK1 can kill AML cells and whether it has therapeutic potential in this disease. They first showed that genetic disruption of SRPK1 stopped the growth of MLL-rearranged AML cells and then went on to study the compound SPHINX31, an inhibitor of SRPK1, which was being used to develop an eye drop treatment for retinal neovascular disease -- the growth of new blood vessels on the retinal surface that bleed spontaneously and cause vision loss.

The team found that the compound strongly inhibited the growth of several MLL-rearranged AML cell lines, but did not inhibit the growth of normal blood stem cells. They then transplanted patient-derived human AML cells into immunocompromised mice and treated them with the compound. Strikingly, the growth of AML cells was strongly inhibited and the mice did not show any noticeable side effects.

Dr George Vassiliou, joint leader of the research from the Wellcome Sanger Institute and the Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, said: "We have discovered that inhibiting a key gene with a compound being developed for an eye condition can stop the growth of an aggressive form of acute myeloid leukemia without harming healthy cells. This shows promise as a potential approach for treating this aggressive leukemia in humans."

SRPK1 controls the splicing* of RNA in the production of new proteins. An example of a gene that is affected when SRPK1 is blocked is BRD4, a well-known gene that maintains AML. Inhibiting SRPK1 causes the main form of BRD4 to switch to another form, a change that is detrimental to AML growth.

Dr Konstantinos Tzelepis, joint lead author from the Wellcome Sanger Institute and University of Cambridge, said: "Our study describes a novel mechanism required for leukemia cell survival and highlights the therapeutic potential of SRPK1 inhibition in an aggressive type of AML. Targeting this mechanism may be effective in other cancers where BRD4 and SRPK1 play a role, such as metastatic breast cancer."

Professor David Bates, from the University of Nottingham and co-founder of biotech company Exonate, which develops eye drops for retinal diseases, said: "When Dr Vassiliou told me that SRPK1 was required for the survival of a form of AML, I immediately wanted to work with him to find out if our inhibitors could actually stop the leukemia cells growing. The fact that the compound worked so effectively bodes well for its potential development as a new therapy for leukemia. It will take some time, but there is real promise for a new treatment on the horizon for patients with this aggressive cancer."



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Un ingrédient actif dans les gouttes pour les yeux mis au point pour le traitement d’une forme de maladie oculaire s’est révélé prometteur pour le traitement d’une forme agressive de cancer du sang. Des scientifiques du Wellcome Sanger Institute, de l'Université de Cambridge et de Nottingham, ainsi que leurs collaborateurs, ont découvert que ce composé, qui cible un gène essentiel du cancer, pourrait tuer les cellules leucémiques sans nuire aux cellules sanguines non leucémiques.

Les résultats publiés aujourd'hui (19 décembre) dans Nature Communications révèlent une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour un cancer du sang agressif de mauvais pronostic.

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une forme de cancer du qui touche des personnes de tout âge. Elle nécessite souvent des mois de chimiothérapie intensive et de longues hospitalisations. Il se développe dans les cellules de la moelle osseuse, évincant les cellules saines, entraînant à son tour des infections et des saignements menaçant le pronostic vital.

Les traitements classiques de la LAM sont restés inchangés depuis plus de trente ans, le traitement actuel étant la chimiothérapie, et la majorité des cancers ne peuvent pas être guéris. Un sous-type de LMA, entraîné par des réarrangements dans le gène MLL, a un pronostic particulièrement défavorable.

Dans une étude précédente, des chercheurs du Sanger Institute ont développé une approche, basée sur la technologie d'édition de gènes CRISPR, qui leur a permis d'identifier plus de 400 gènes en tant que cibles thérapeutiques possibles pour différents sous-types de LMA. Un des gènes, SRPK1, s'est avéré essentiel pour la croissance de la LMA réarrangée par MLL. SRPK1 est impliqué dans un processus appelé épissage d'ARN, qui prépare l'ARN à la traduction en protéines, molécules qui dirigent la majorité des processus cellulaires normaux, y compris la croissance et la prolifération.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Sanger Institute et leurs collaborateurs ont entrepris de déterminer comment l'inhibition de la SRPK1 pouvait tuer les cellules AML et son potentiel thérapeutique dans cette maladie. Ils ont d'abord montré que la perturbation génétique de la SRPK1 stoppait la croissance des cellules AML réarrangées par MLL, puis poursuivait par l'étude du composé SPHINX31, un inhibiteur de la SRPK1, qui était utilisé pour développer un traitement par gouttes oculaires pour le traitement de la maladie néovasculaire rétinienne - la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins sur la surface de la rétine qui saignent spontanément et entraînent une perte de vision.

L’équipe a découvert que le composé inhibait fortement la croissance de plusieurs lignées de cellules AML réarrangées par MLL, mais non la croissance de cellules souches sanguines normales. Ils ont ensuite transplanté des cellules AML humaines dérivées du patient chez des souris immunodéprimées et les ont traitées avec le composé. De manière frappante, la croissance des cellules AML était fortement inhibée et les souris ne présentaient aucun effet secondaire notable.

Le Dr George Vassiliou, coresponsable des recherches du Wellcome Sanger Institute et du Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, a déclaré: "Nous avons découvert que l'inhibition d'un gène clé pour un problème de forme agressive de leucémie myéloïde aiguë avec une molécule en cours de développement ne nuisait pas aux celllules saines. C’est une approche potentielle pour traiter cette leucémie agressive chez l’homme. "

SRPK1 contrôle l'épissage * de l'ARN dans la production de nouvelles protéines. Un exemple de gène affecté lorsque la SRPK1 est bloquée est BRD4, un gène bien connu qui maintient l'AML. L'inhibition de la SRPK1 provoque le basculement de la forme principale de BRD4 vers une autre forme, une modification préjudiciable à la croissance de la LMA.

Le docteur Konstantinos Tzelepis, auteur principal associé du Wellcome Sanger Institute et de l’Université de Cambridge, a déclaré: "Notre étude décrit un nouveau mécanisme nécessaire à la survie des cellules leucémiques et met en évidence le potentiel thérapeutique de l’inhibition de la SRPK1 dans un type agressif de LAM. être efficaces dans d'autres cancers où les gènes BRD4 et SRPK1 jouent un rôle, comme le cancer du métastatique. "

Le professeur David Bates, de l'Université de Nottingham et cofondateur de la société de biotechnologie Exonate, qui développe des gouttes oculaires pour les maladies de la rétine, a déclaré: "Quand le Dr Vassiliou m'a dit que SRPK1 était nécessaire à la survie d'une forme de LMA, j'ai immédiatement voulu de travailler avec lui pour savoir si nos inhibiteurs pourraient réellement empêcher la croissance des cellules leucémiques.Le fait que le composé ait fonctionné si efficacement est de bon augure pour son développement potentiel en tant que nouveau traitement de la leucémie. Cela prendra du temps, mais il y a de réelles promesses pour un nouveau traitement à l'horizon pour les patients atteints de ce cancer agressif ".

Cancer, which is one of the leading causes of death worldwide, arises from the disruption of essential mechanisms of the normal cell life cycle, such as replication control, DNA repair and cell death. Thanks to the advances in genome sequencing techniques, biomedical researchers have been able to identify many of the genetic alterations that occur in patients that are common among and between tumor types. But until recently, only mutations in DNA were thought to cause cancer. In a new study published in the journal Cell Reports, researchers show that alterations in a process known as alternative splicing may also trigger the disease.

Although DNA is the instruction manual for cell growth, maturation, division, and even death, it's proteins that actually carry out the work. The production of proteins is a highly regulated and complex mechanism: cellular machinery reads the DNA fragment that makes up a gene, transcribes it into RNA and, from the RNA, makes proteins. However, each gene can lead to several RNA molecules through alternative splicing, an essential mechanism for multiple biological processes that can be altered in disease conditions.

Using data for more than 4,000 cancer patients from The Cancer Genome Atlas (TCGA project), a team led by Eduardo Eyras, ICREA research professor at the Department for Experimental and Health Sciences of the Pompeu Fabra University (DCEXS-UPF), has analyzed the changes in alternative splicing that occur in each tumor patient and studied how these changes could impact the function of genes. The results of the study show that alternative splicing changes lead to a general loss of functional protein domains, and particularly those domains related to functions that are also affected by genetic mutations in cancer patients.

"Thanks to our previous research, we know that tumor type and stage can be predicted by observing alterations in alternative splicing," says Eyras, head of the research group in Computational RNA Biology from the Research Programme on Biomedical Informatics (GRIB), a joint research unit of the Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM) and the DCEXS-UPF. "With this new study, we have discovered that changes in alternative splicing that occur in cancer impact protein functions in a way that is similar to that previously described for genetic mutations," he adds.

All of these alterations in protein functions would cause changes in cells morphology and function, giving them the characteristics of tumor cells, such as a high proliferative potential or the ability to avoid programmed cell death.

According to Adam Godzik, professor at Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) and co-author of the study, "These changes potentially have oncogenic power in cells, which means, the ability to turn a healthy cell into a cancer cell." A novel aspect of the study is that these changes tend to occur in genes other than those often mutated in cancer, and in patients with a low number of mutated genes.

"Changes in alternative splicing provide cancer with new ways in which it can escape fine cellular regulation. Therefore, the study of alternative splicing opens new doors in the research to cure cancer and may provide new alternatives to the treatment of this disease."

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Le cancer, qui est l'une des principales causes de décès dans le monde, découle de la perturbation des mécanismes essentiels du cycle de vie des cellules normales, comme le contrôle de la réplication, la réparation de l'ADN et la mort cellulaire. Grâce aux progrès réalisés dans les techniques de séquençage génomique, les chercheurs biomédicaux ont pu identifier une grande partie des modifications génétiques qui se produisent chez les patients qui sont communs entre les types de tumeurs et entre eux. Mais jusqu'à récemment, seules les mutations de l'ADN étaient censées causer le cancer. Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Cell Reports, les chercheurs montrent que les altérations d'un processus appelé épissage alternatif peuvent également déclencher la maladie.

Bien que l'ADN soit le manuel d'instructions pour la croissance cellulaire, la maturation, la division et même la mort, ce sont les protéines qui réalisent effectivement le travail. La production de protéines est un mécanisme hautement réglementé et complexe: la machine cellulaire lit le fragment d'ADN qui forme un gène, le transcrit dans l'ARN et, à partir de l'ARN, produit des protéines. Cependant, chaque gène peut conduire à plusieurs molécules d'ARN par un épissage alternatif, un mécanisme essentiel pour de multiples processus biologiques qui peuvent être modifiés dans les conditions de la maladie.

En utilisant des données pour plus de 4 000 patients atteints de cancer du Cancer Genome Atlas (projet TCGA), une équipe dirigée par Eduardo Eyras, professeur de recherche ICREA au Département des Sciences de l'Expérience et de la Santé de l'Université Pompeu Fabra (DCEXS-UPF), a analysé le les changements dans l'épissage alternatif qui se produisent dans chaque patient de la tumeur et a étudié comment ces changements pourraient avoir un impact sur la fonction des gènes. Les résultats de l'étude montrent que les changements d'épissage alternatifs conduisent à une perte générale de domaines protéiques fonctionnels, et en particulier aux domaines liés aux fonctions qui sont également affectés par des mutations génétiques chez les patients cancéreux.

"Grâce à nos recherches précédentes, nous savons que le type et le stade de la tumeur peuvent être prédits en observant des altérations dans l'épissage alternatif", explique Eyras, responsable du groupe de recherche en Biologie Computationnelle d'ARN du Programme de Recherche en Informatique Biomédicale (GRIB), une articulation unité de recherche de l'Institut de recherche médicale Hospital del Mar (IMIM) et du DCEXS-UPF.
"Avec cette nouvelle étude, nous avons découvert que les changements dans l'épissage alternatif qui se produisent dans les fonctions de protéines affectent le cancer d'une manière similaire à celle décrite précédemment pour les mutations génétiques", ajoute-t-il.

Toutes ces altérations dans les fonctions protéiques entraîneraient des changements dans la morphologie et la fonction des cellules, leur donnant les caractéristiques des cellules tumorales, comme un potentiel prolifératif élevé ou la capacité d'éviter la mort cellulaire programmée.

Selon Adam Godzik, professeur à Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) et co-auteur de l'étude, "Ces changements ont potentiellement un pouvoir oncogène dans les cellules, ce qui signifie que la capacité de transformer une cellule saine en une cellule cancéreuse". Un aspect nouveau de l'étude est que ces changements ont tendance à se produire dans des gènes autres que ceux souvent mutés dans le cancer, et chez les patients avec un faible nombre de gènes mutés.

"Les changements dans l'épissage alternatif fournissent du cancer avec de nouvelles façons d'échapper à la régulation cellulaire fine. Par conséquent, l'étude de l'épissage alternatif ouvre de nouvelles portes dans la recherche pour guérir le cancer et peut fournir de nouvelles alternatives au traitement de cette maladie".

L'article date de novembre 2014 il s'agit d'une mise à jour du sujet.

Scientists believe a new treatment, shown to be effective in mice, could halt the growth of tumours in patients with prostate cancer.

Pioneering research, by academics at the Universities of Bristol, Nottingham and the University of the West of England (UWE Bristol), shows that a specific compound can inhibit the activity of a molecule which is key to how tumours form new blood vessels. The vessels are essential for the cancer cells to survive and multiply.

The findings, published in the journal Oncogene, show that targeting a molecule called SRPK1 could stop progression of prostate cancer.

SRPK1 plays a vital role in 'angiogenesis' -- an essential process through which tumours are able to form blood vessels and obtain necessary nutrients to fuel their growth.

This process is mainly regulated by VEGF -- vascular endothelial growth factor -- which can activate or inhibit vessel formation depending on how the gene is controlled by a cellular process called 'alternative splicing'.

By analysing samples of human prostate cancer, researchers observed that SRPK1 increases as the cancer gets more aggressive.

Dr Sebastian Oltean, the study's co-author from the University of Bristol's School of Physiology and Pharmacology, said: "We reasoned that inhibition of SRPK1 activity could stop cancer progression. Indeed, we show in this paper that if we decrease SRPK1 levels in prostate cancer cells, or in tumours grafted into mice, we are able to switch VEGF splicing and therefore inhibit tumour vasculature and growth."

Researchers showed that drugs known as SPHINX compounds, designed to inhibit specifically the activity of SRPK1, are able to decrease tumour growth in a mouse model of prostate cancer when given three times weekly by injections.

Professor David Bates, co-author from the University of Nottingham's Division of Cancer and Stem Cells, said: "Our results point to a novel way of treating prostate cancer patients and may have wider implications to be used in several types of cancers."

Biotech company Exonate, a spin-out drug development company from the University of Nottingham, aims to develop SRPK1 inhibitors as treatments for diseases with abnormal vessel development such age-related macular degeneration and cancer.

This study has been funded by Prostate Cancer UK, the Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) and Richard Bright VEGF Research Trust.

Dr Matthew Hobbs, Deputy Director of Research at Prostate Cancer UK, said: "There's no denying that there are too few treatment options for the 40,000 men that face a diagnosis of prostate cancer every year in the UK -- especially for those with advanced disease. Prostate cancer continues to kill over 10,000 men annually and there is an urgent need for new treatments if we are to significantly reduce this figure.

"Although it's early days, each finding like this represents a crucial block in building up our understanding of what can slow down and stop the progression of prostate cancer. This understanding will give us the foundations needed to develop new targeted treatments for those men in desperate need."

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Les scientifiques croient qu'un nouveau traitement, ayant démontré son efficacité chez la souris, pourrait stopper la croissance des tumeurs chez les patients avec un cancer de la prostate.

Une recherche inovatrice, par les universitaires dans les universités de Bristol, Nottingham et l'Université de l'Ouest de l'Angleterre (UWE Bristol), montre qu'un composé spécifique peut inhiber l'activité d'une molécule qui est la clé de la façon dont les tumeurs forment de nouveaux vaisseaux sanguins. Les vaissaux  sanguins sont essentiels pour les cellules cancéreuses pour survivre et se multiplier.

Les résultats, publiés dans la revue Oncogene, montrent que le ciblage d'une molécule appelée SRPK1 pourrait arrêter la progression du cancer de la .

SRPK1 joue un rôle vital dans l'«angiogenèse» - un processus essentiel par lequel les tumeurs sont capables de former des vaisseaux sanguins et d'obtenir les nutriments nécessaires pour alimenter leur croissance.

Ce procédé est principalement régulée par VEGF - facteur de croissance vasculaire endothéliale - qui peut activer ou inhiber la formation de vaisseaux selon la manière dont le gène est contrôlée par un processus cellulaire appelé «épissage alternatif».

En analysant des échantillons de cancer de la prostate humaine, les chercheurs ont observé que les SRPK1 augmente à mesure que le cancer devient plus agressif.

Dr Sebastian Oltean, co-auteur de l'étude de l'Université de l'école de Bristol de physiologie et pharmacologie, a déclaré: "Nous avons pensé que l'inhibition de l'activité de SRPK1 pourrait arrêter la progression du cancer, nous montrons dans cet article que si nous diminuons les niveaux de SRPK1 dans la prostate. dans des cellules cancéreuses, ou des tumeurs greffées à des souris, nous sommes en mesure de passer l'épissage de l'VEGF  et par conséquent inhiber la vascularisation de la tumeur et sa croissance. "

Les chercheurs ont montré que les médicaments connus comme la molécule Sphinx, conçu pour inhiber spécifiquement l'activité de SRPK1, sont capables de réduire la croissance tumorale dans un modèle murin de cancer de la prostate lorsqu'il est administré trois fois par semaine par des injections.

Le professeur David Bates, co-auteur de l'Université de la Division de Nottingham du cancer et les cellules souches, a déclaré: "Nos résultats pointe vers une nouvelle façon de traiter les patients atteints de cancer de la et peuvent avoir des implications plus larges pour être utilisés dans plusieurs types de cancers."

La société de biotechnologie Exonate, une société de développement de médicaments de l'Université de Nottingham, a pour objectif de développer des inhibiteurs de SRPK1 pour des traitements pour les maladies avec le développement des vaisseaux anormaux tels la dégénérescence maculaire et le cancer liée à l'âge.

Dr Matthew Hobbs, directeur adjoint de la recherche au cancer de la prostate Royaume-Uni, a déclaré: «On ne peut nier qu'il y a trop peu d'options de traitement pour les 40 000 hommes qui font face à un diagnostic de cancer de la prostate chaque année au Royaume-Uni - en particulier pour ceux ayant une maladie avancée . Le cancer de la prostate continue à tuer plus de 10.000 hommes chaque année et il ya un besoin urgent de nouveaux traitements si nous voulons réduire considérablement ce chiffre.

"Bien qu'il soit encore tôt, chaque constatation de ce type représente un bloc crucial dans la construction de notre compréhension de ce qui peut ralentir et arrêter la progression du cancer de la prostate. Cette compréhension nous donnera les bases nécessaires au développement de nouveaux traitements ciblés dont les les hommes ont désespérément besoin ".

(June 21, 2012) — Researchers at the University of California, San Diego School of Medicine have uncovered a new signal transduction pathway specifically devoted to the regulation of alternative RNA splicing, a process that allows a single gene to produce or code multiple types of protein variants. The discovery, published in the June 27, 2012 issue of Molecular Cell, suggests the new pathway might be a fruitful target for new cancer drugs.

Signal transduction in the cell involves kinases and phosphatases, enzymes that transfer or remove phosphates in protein molecules in a cascade or pathway. SRPK kinases, first described by Xiang-Dong Fu, PhD, professor of cellular and molecular medicine at UC San Diego in 1994, are involved in controlling the activities of splicing regulators in mammalian cells.

Prior studies have implicated SRPK1 in cancer and other human diseases. For example, it has been shown that SRPK1 plays a critical role in regulating the function of Vascular Endothelial Growth Factor or VEGF, which stimulates blood vessel growth in cancer. SRPK1 has been found to be dysregulated in a number of cancers, from kidney and breast to lung and pancreatic.

Conversely, studies suggest the absence of SRPK1 may be problematic as well, at least in terms of controlling some specific cancer phenotypes. Reduced SRPK1, for example, has been linked to drug resistance, a major problem in chemotherapy of cancer.

In their new paper, Fu and colleagues place SRPK1 in a major signal transduction pathway in the cell. "The kinase sits right in the middle of the PI3K-Akt pathway to specifically relay the growth signal to regulate alternative splicing in the nucleus," said Fu. "It's a new signaling branch that has previously escaped detection."

As such, the SRPK offers a new target for disease intervention and treatment, researchers say. "It's a good target because of its central role and because it can be manipulated with compounds that suppress its activity, which appears quite effective in suppressing blood vessel formation in cancer," Fu said.

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Juin 21, 2012) - Des chercheurs de l'Université de Californie, San Diego School of Medicine ont découvert une voie de transduction d'un nouveau signal spécifiquement consacré à la régulation de l'épissage alternatif de l'ARN, un processus qui permet à un seul gène de produire ou de coder plusieurs types de variantes d'une protéine. La découverte, publiée dans le 27 Juin, 2012 dans la revue Molecular Cell, suggère que la nouvelle voie pourrait être une cible fructueuse pour de nouveaux médicaments anticancéreux.

La transduction du signal dans la cellule implique des kinases et des phosphatases, des enzymes qui transfèrent ou éliminent les phosphates dans les molécules de protéines dans une cascade ou un chemin cellulaire. Le Kinase SRPK, d'abord décrit par Xiang-Dong Fu, PhD, professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l'UC San Diego en 1994, est impliqué dans le contrôle des activités des organismes de réglementation d'épissage dans les cellules de mammifères.

Des études antérieures l'ont mis en cause dans le cancer et d'autres maladies humaines. Par exemple, il a été démontré que SRPK1 joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction du facteur de croissance endothélial vasculaire ou VEGF, qui stimule la croissance des vaisseaux sanguins dans le cancer. SRPK1 a été trouvé dérégulé dans un certain nombre de cancers, du , du des et du .

A l'inverse, des études suggèrent l'absence de SRPK1 peut être problématique aussi, au moins en termes de contrôle de certains phénotypes spécifiques du cancer. la réduction SRPK1, par exemple, a été liée à la résistance aux médicaments, un problème majeur dans la chimiothérapie du cancer.

Dans l'article, les scientifiques le situe entre PI3K et aKt pour relier spécifiquement le signal de croissance à la régulation de l'épissage dans le noyeau. C'est un nouvel objet dans la chaine qui n'Avait pas été découvert avant.

Comme tel, le SRPK offre une nouvelle cible pour le traitement. C'est une bonne cible à cause de son rôle central et parce qu'il peut être manipulé avec des molécules qui suppriment son activité ce qui parait efficace pour supprimer les vaisseaux sanguins en formation dans le cancer.

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Définition épissage :
Mécanisme permettant à un ARN transcrit à partir d'un gène, de se débarasser des séquences introniques, pour donner de l'ARN messager (qui sera ensuite traduit en protéine



Définition intron :
Séquence d'ADN non codante interrompant la séquence codante d'un gène polypartite (s'oppose à exon). Reformulation : fragment d'un gène situé entre deux exons. Les introns sont présents dans l'ARNm immature et absents dans l'ARNm mature. Fragment "non codant" du gène.

(Feb. 17, 2010) — Prostate cancer cells are more likely to spread to other parts of the body if a specific gene quits functioning normally, according to new data from researchers at UT Southwestern Medical Center.

Les cellules cancéreuses de la sont plus susceptibles de se répandre aux autres parties du corps si un certain gène arrête de fonctionner normalement.

Certain prostate cancer cells can be held in check by the DAB2IP gene. The gene's product, the DABIP protein, acts as scaffolding that prevents many other proteins involved in the progression of prostate cancer cells from over-activation. When those cells lose the DAB2IP protein, however, they break free and are able to metastasize, or spread, drastically increasing the risk of cancer progression in other organs as the cells travel through the bloodstream or lymph system.

Certaines cellules cancéreuses peuvent être tenues en échec par le gène DAB2IP. Le produit de ce gène la protéine DABIP
agit comme protection qui arrêtent d'Autres protéiines impliqués dans la progression du cancer de la Quand les cellules perdent la protéine DAB2IP, elles se libèrent et sont capable de métastaser et de se répandre.

The study in mice, published in the Jan. 11 issue of the Proceedings of the National Academy of Sciences, found that eliminating the DAB2IP scaffolding in human carcinoma cells caused them to change from epithelial cells to mesenchymal cells -

Une étude sur les souris démontre qu'éliminer le DAB2IP les font changer de cellules épthéliales à cellules mésenchymiales. - ce qui est courant pour les cellules devenant cancéreuses.


Cells undergoing an epithelial to mesenchymal transition (EMT) experience biological changes that enable them to move freely and spontaneously throughout the body," said Dr. Jer-Tsong Hsieh, director of the Jean H. & John T. Walker Jr. Center for Research in Urologic Oncology at UT Southwestern and the study's senior author. "By restoring DAB2IP function in cancer cells in mice, we reversed their ability to change and metastasize."

Dr. Hsieh said identifying the DAB2IP protein in human cells might serve as a biomarker, helping physicians identify patients who could have more aggressive, metastatic forms of prostate cancer.

EMT is known to play an important role in embryo implantation, embryogenesis and organ development, and tissue regeneration, as well as in cancer progression and metastasis. For cancer progression, EMT is believed to facilitate the migratory and invasive ability of cancer cells.

"Carcinoma cells undergo several changes that enable them to spread," said Dr. Hsieh, also professor of urology. "The majority of human visceral tumors derived from carcinomas are primarily made up of epithelial cells. When they acquire mesenchymal phenotypes, they lose cell-to-cell adhesion and become more mobile throughout the body."
In the current study, Dr. Hsieh and his team first shut down the DAB2IP gene expression in prostate epithelial cells in mice and found that the prostate cancers did indeed metastasize to lymph nodes and other organs in mice. When the researchers restored the DAB2IP genetic function to metastatic prostate cancer cells, the EMT process reversed, thereby inhibiting the cancer cells' ability to spread.

"Based on the outcome of this paper, we believe the assessment of DAB2IP in these cancer cells can be a valuable prognostic biomarker for risk of the aggressiveness of certain prostate cancers," said Dr. Daxing Xie, urology postdoctoral researcher and lead author of the study. "Further understanding of the DAB2IP function could also provide potential therapeutic strategies for treating prostate cancer."

Une plus grande compréhension de la fonction de DAB2IP pourrait conduire à des thérapies pour traiter le cancer de la prostate.}

Le processus appelé transdifferientiation-épithéliale mésenchymateuse (EMT) a été appelé à jouer un rôle dans la libération des cellules (cellules épithéliales) sur la surface de la tumeur solide et les transformer en cellules mésenchymateuses transitoire: les cellules avec la capacité de commencer à se développer une nouvelle tumeur.

C'est souvent le processus fatal dans le cancer du , des , du et du .
En s'efforçant de comprendre comment le processus EMT commence, Ge Jin a commencé par travailler à rebours à partir EMT pour trouver son déclenchement.

Les chercheurs ont découvert qu'une substance appelée facteur de croissance transformant, tgf bêta (TGF-ß), déclenche la formation de la protéine Dab2. C'est cette protéine, Dab2, qui a activé le processus EMT.

Il a découvert que lorsque les chercheurs ont éliminé Dab2, EMT n'a pas été déclenché.

"C'est un élément majeur de la recherche contre le cancer qui manquait", a dit M. Jin.

La plupart des tumeurs sont d'origine épithéliale et ont des marqueurs épithéliaux à leur surface. Le processus d'EMT a lieu lorsque certaines de ces cellules déloger de la surface et se change en un fabricant de cellules mésenchymateuses fibreuses avec la possibilité de migrer.

«L'EMT est l'étape la plus importante dans ce processus», a déclaré Jin.
Le groupe de recherche étudie les processus biologiques qui a initié la propagation du cancer à l'aide de cellules cancéreuses dans des modèles animaux.

«C'est un processus en cascade compliquée", a dit M. Jin.

"Si nous pouvons comprendre la voie de signalisation permettant de moduler l'EMT, alors nous pouvons concevoir des médicaments pour retarder ou arrêter les cellules EMT et controler la progression tumorale" a dit M. Jin.

(Mar. 17, 2009) — Researchers at the University of Pennsylvania School of Medicine have identified a master switch that might prevent cancer cells from metastasizing from a primary tumor to other organs. The switch is a protein that, when in the “on” position, maintains the normal character of cells that line the surface of organs and body cavities. These epithelial cells are the type of cell from which most solid tumors arise.

Les chercheurs ont identifié un interrupteur principal qui pourrait prévenir les cellules cancéreuses de métastaser de la tumeur primaire aux autres parties du corps. Cet interrupteur est une protéine qui, lorsqu'il est ouvert, maintient les caractéristiques normales des cellules qui maintient le caractère normal à la surface des organes et des cavités des organes creux. Ces cellules, dites épithéliales, sont les cellules responsables de la plupart des cancers solides.

However, when the switch is turned “off” or absent, epithelial cells acquire characteristics of another cell type, called mesenchymal cells, and gain the ability to migrate and move away from the primary tumor. The researchers report their findings in the March issue of Molecular Cell.

Toutefois, lorsque cet interrupteur est fermé ou absent, les cellules épithéliales acquièrent les caractéristiques d'un autre type de cellules appelées "cellules mésenchémiales" et acquièrent la capacité de migrer à partir de la tumeur primaire. Les chercheurs rapportent leurs découvertes dans le numéro de Mars de Molecular Cell.

Understanding how this switch works may one day lead to a drug that controls cancer cell metastasis and tissue fibrosis.

Comprendre comment cet interrupteur fonctionne pourrait un jour conduire à un médicament qui contrôle les métastases et la fibrose des tissus.

This change in cell motility is called the epithelial to mesenchymal transition, or EMT, and is an important process during the development of embryos. But when the transition is aberrantly reactivated in adults it can have dire physiological consequences, leading to cancer metastasis as well as other disease processes such as tissue fibrosis. Fibrotic tissue is a hallmark of organ failure, as in liver cirrhosis or kidney failure.

Ce changement dans la mobilité des cellules est appelé transition épithélial vers mesenchimial (EMT) et est un processus important durant le développement l'embryon. Mais lorsque la transition est réactivé de façon aberrante chez l'adulte cela peut avoir des conséquences néfastes, conduisant au cancer métastasé aussi bien qu'à d'autres maladies comme la fibrose des tissus. La fibrose des tissus est la marque de l'échec d'un organe comme la cyrrhose du foie ou un manquement du rein.

The master-switch is called the Epithelial Splicing Regulatory Protein, and comes in two closely related versions, ESRP1 and ESRP2. These proteins are able to change how RNAs that are produced from genes are spliced together. This is achieved by splicing different exons -- the sequence of DNA that codes information for protein synthesis -- together in different ways so that there can be more than one messenger RNA (mRNA) produced from the same gene. These mRNAs then go on to make different proteins.

Ce régulateur est appelé la protéine régulant l'épissage épithéliale et vient en deux versions : ESRP1 et ESRP2. Ces protéines sont capables de changer comment les ARNs qui sont produites des gènes sont épisées ensembles.

The mRNA for Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) is the focus of the Molecular Cell study. FGFR2 mRNA has two forms, one called IIIb, which is expressed in epithelial cells and IIIc, which is expressed in mesenchymal cells. The protein that is made from the IIIb form interacts with factors outside the cell that promote the epithelial cell behavior, that is to remain stationary. When the IIIc form is aberrantly produced in cancer cells derived from epithelial cells, the resulting FGFR2 protein type no longer promotes the epithelial cell identity, and switches to the mesenchymal cell type, which has the ability to detach from its primary site, invade local tissue and migrate, or metastasize to distant sites of the body.

“If we can find a way to maintain expression of ESRP1 and 2 in epithelial cells, then it might be possible to prevent metastasis or control fibrosis,” notes corresponding author Russ P. Carstens, MD, Assistant Professor of Medicine. “ESRP1 and ESRP2 are necessary for splicing FGFR2 mRNA in the epithelial cell manner. This is one of few known splicing factors that operate in a clear cut cell-type-specific manner. Epithelial cells, which make up the lining of organs, are the only cells that produce ESRP1 and ESRP2.”

To discover ESRP1 and ESRP2, the team used a high-throughput genetic screen for rare proteins developed by collaborator and co-author John B. Hogenesch, PhD, Associate Professor of Pharmacology, an innovator in the use of these types of screens. In addition, Claude Warzecha, a graduate student in the Carstens lab, played a key role in the completion of the screen.

The screen consists of about 15,000 different cDNAs (DNA that has been synthesized from messenger RNAs) that each express a different gene and are arrayed on plates so that each well of the plate expresses only one individual gene product. The Carstens lab developed a splicing “reporter” that makes cells express a firefly luciferase gene and “glow” when it is spliced in the epithelial cell pattern. Cells with this reporter were individually placed over wells containing each cDNA and cells that “glowed, indicated those cDNAs that produced proteins that promoted the epithelial splicing program. It was from this screen that ESRP1 and ESRP2 emerged.

In ongoing work, the team found that ESRP1 and ESRP2 are critical for epithelial-specific splicing of many other genes in addition to FGFR2. Several of the proteins made from these RNAs also have different functions that either help cells to stay attached in place or to promote local invasion of cancer cells that are capable of traveling to distant sites. The team is also engineering mice in which the genes for ESRP1 and 2 can be selectively “knocked-out” so that they can further study the importance of these two proteins during development as well as in disease. In addition, studies are planned to use the same splicing reporter system to screen for drugs that might restore the epithelial pathway and interfere with metastasis and fibrosis.

L'ARNm de fibroblastes Growth Factor Receptor 2 ( FGFR2 ) est l'objet de l'étude moléculaire de la cellule . FGFR2 ARNm a deux formes, l'une appelée IIIb , qui est exprimé dans les cellules epitheliales et IIIc , qui est exprimé dans les cellules mésenchymateuses . La protéine qui est fabriqué à partir de la forme IIIb interagit avec des facteurs en dehors de la cellule qui favorisent le comportement des cellules épithéliales , c'est-à rester stationnaire . Lorsque la forme IIIc qui est aberrante est produite dans les cellules cancéreuses dérivées de cellules épithéliales, la FGFR2 type résultante ne favorise l'identité des cellules épithéliales , et bascule sur le type de cellules mésenchymateuses , qui a la capacité de se détacher de son site primaire, d'envahir les tissus locaux et migrer, ou de métastaser à des sites distants dans le corps corps.

«Si nous pouvons trouver un moyen de maintenir l'expression de ESRP1 et 2 dans les cellules épithéliales, alors il pourrait être possible de prévenir les métastases ou de contrôle de la fibrose, " notes l'auteur Russ P. Carstens, MD. " ESRP1 et ESRP2 sont nécessaires pour l'épissage de l'ARNm FGFR2 à la manière de la cellule épithéliale. C'est l'un des rares facteurs d'épissage connus qui opèrent dans une cellule spécifique de façon claire et nette. Les cellules épithéliales, qui constituent la paroi des organes, sont les seules cellules qui produisent ESRP1 et ESRP2 " .

Pour découvrir ESRP1 et ESRP2 , l'équipe a utilisé un écran génétique à haut débit pour les protéines rares développés par le collaborateur et co-auteur John B. Hogenesch. En outre, Claude Warzecha , un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire Carstens, a joué un rôle clé dans la réalisation de l'écran .

L'écran se compose d'environ 15 000 ADNc différents ( d'ADN qui a été synthétisé à partir d' ARN messagers ) qui chacun exprime un gène différent et sont disposées sur des plaques de sorte que chaque puits de la plaque exprime un seul produit de gène individuel. Le laboratoire a développé un épissage Carstens «rapporteur» qui fait que les cellules expriment un gène de la luciférase et émet une "lueur " quand il est épissé dans le modèle de cellules épithéliales. Les Cellules avec ce objet révélateur ont été placés individuellement sur chaque puit contenant l'ADNc et les cellules qui luisaiy ont indiqué que ces ADNc produisaient les protéines qui favorisaient le programme d'épissage épithéliale . C'est à partir de cet écran que ESRP1 et ESRP2 ont émergé .

Dans les travaux en cours , l'équipe a constaté que ESRP1 et ESRP2 sont essentiels pour l'épissage spécifique - épithéliale et de nombreux autres gènes en plus de FGFR2 . Plusieurs des protéines produites à partir de ces ARN ont également différentes fonctions que soit aider les cellules à rester attachés à la place de faire la promotion de l'invasion locale pour les cellules cancéreuses qui sont capables de se déplacer à des sites distants. L'équipe  s'occupe également d'ingénierie des souris dans lesquelles les gènes de ESRP1 et 2 peuvent être sélectivement " knock-outer " afin de pouvoir étudier un peu plus l'importance de ces deux protéines au cours du développement ainsi que dans la maladie . En outre, des études sont prévues pour utiliser le même système pour reporter l'épissage à l'écran pour les médicaments qui pourraient rétablir la voie de l'épithélium et interférer avec les métastases.