Une nouvelle sorte d'anticorps monoclonaux.

Immunotherapy has proven to be effective against many serious diseases. But to treat diseases in the brain, the antibodies must first get past the obstacle of the blood-brain barrier. In a new study, a research group at Uppsala University describes their development of a new antibody design that increases brain uptake of antibodies almost 100-fold.

Immunotherapy entails treatment with antibodies; it is the fastest growing field in pharmaceutical development. In recent years, immunotherapy has successfully been used to treat cancer and rheumatoid arthritis, and the results of clinical studies look very promising for several other diseases. Antibodies are unique in that they can be modified to strongly bind to almost any disease-causing protein. In other words, major potential exists for new antibody-based medicines.

The problem with immunotherapy for diseases affecting the brain is that the brain is protected by a very tight layer of cells, called the blood-brain barrier. The blood-brain barrier effectively prevents large molecules, such as antibodies, from passing from the bloodstream into the brain. It has therefore been difficult to use immunotherapy to treat Alzheimer's and Parkinson's disease, which affect the brain, as well as cancerous tumours in the brain.

It has been known for a long time that some large proteins are actively transported across the blood-brain barrier. These include a protein called transferrin, whose primary task is to bind to iron in the blood and then transport it to the brain. The research group behind this new study has taken advantage of this process and modified the antibodies they want to transport into the brain using components that bind to the transferrin receptor. Then, like a Trojan horse, the receptor transports antibodies into the brain. The number of modifications to and placement of the antibodies have proven to be important factors for making this process as effective as possible.

"We've placed them so that each antibody only binds with one modification at a time, despite being modified in two places. Our design thus doubles the chances of the antibody binding to the transferrin receptor compared with only one modification. We've successfully increased the amount of antibodies in the brain almost 100-fold, which is the largest uptake improvement that has ever been shown," says Greta Hultqvist, researcher at the Department of Public Health and Caring Sciences at Uppsala University.

To try out the new format, researchers have used it on an antibody that binds to a protein involved in the course of Alzheimer's disease. Without the modification, they could only detect very small quantities of antibody in the brain in a mouse model of Alzheimer's disease, while they could detect high levels of the modified antibody in the same mice.

"From a long-term perspective, it's likely that the new format can be used to effectively treat not only Alzheimer's disease, but also other diseases affecting the brain," says Dag Sehlin, researcher at the Department of Public Health and Caring Sciences at Uppsala University.

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L'immunothérapie s'est révélée efficace contre de nombreuses maladies graves. Mais pour traiter les maladies du cerveau, les anticorps doivent d'abord dépasser l'obstacle de la barrière hémato-encéphalique. Dans une nouvelle étude, un groupe de recherche à l'Université d'Uppsala décrit leur développement d'une nouvelle conception d'anticorps qui augmente la capture du cerveau des anticorps presque 100 fois.

L'immunothérapie implique un traitement avec des anticorps; C'est le domaine qui connaît la croissance la plus rapide dans le domaine du développement pharmaceutique. Ces dernières années, l'immunothérapie a été utilisée avec succès pour traiter le cancer et la polyarthrite rhumatoïde, et les résultats des études cliniques semblent très prometteurs pour plusieurs autres maladies. Les anticorps sont uniques en ce sens qu'ils peuvent être modifiés pour se lier fortement à presque toutes les protéines pathogènes. En d'autres termes, un potentiel majeur existe pour les nouveaux médicaments à base d'anticorps.

Le problème de l'immunothérapie pour les maladies affectant le cerveau est que le cerveau est protégé par une couche très serrée de cellules, appelée la barrière hémato-encéphalique. La barrière hémato-encéphalique empêche efficacement les grosses molécules, comme les anticorps, de passer de la circulation sanguine dans le cerveau. Il a donc été difficile d'utiliser l'immunothérapie pour traiter la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, qui affectent le cerveau, ainsi que les tumeurs cancéreuses dans le cerveau.

On sait depuis longtemps que certaines grandes protéines sont activement transportées à travers la barrière hémato-encéphalique. Il s'agit notamment d'une protéine appelée transferrine, dont la tâche principale est de lier au fer dans le sang, puis de le transporter vers le cerveau. Le groupe de recherche derrière cette nouvelle étude a profité de ce processus et modifié les anticorps qu'ils veulent transporter dans le cerveau en utilisant des composants qui se lient au récepteur de la transferrine. Puis, comme un cheval de Troie, le récepteur transporte des anticorps dans le cerveau. Le nombre de modifications et de placement des anticorps s'est avéré être des facteurs importants pour rendre ce procédé aussi efficace que possible.

"Nous les avons placés de sorte que chaque anticorps ne se lie qu'avec une modification à la fois, en dépit d'être modifié à deux endroits.Notre conception double donc les chances de l'anticorps se liant au récepteur de transferrine par rapport à une seule modification. A augmenté la quantité d'anticorps dans le cerveau presque 100 fois, ce qui est la plus grande amélioration de l'absorption qui a jamais été démontré », explique Greta Hultqvist, chercheur au Département de santé publique et de soins de l'Université d'Uppsala.

Pour essayer le nouveau format, les chercheurs l'ont utilisé sur un anticorps qui se lie à une protéine impliquée dans le cours de la maladie d'Alzheimer. Sans la modification, ils ne pouvaient détecter que de très petites quantités d'anticorps dans le cerveau dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, alors qu'ils pouvaient détecter des niveaux élevés de l'anticorps modifié dans les mêmes souris.

«D'un point de vue à long terme, il est probable que le nouveau format peut être utilisé pour traiter efficacement non seulement la maladie d'Alzheimer, mais aussi d'autres maladies affectant le cerveau», explique Dag Sehlin, chercheur au Département de santé publique et de soins à Uppsala Université.

Cellectis (Paris:ALCLS) (NASDAQ:CLLS) (Alternext : ALCLS – Nasdaq : CLLS), société biopharmaceutique spécialisée dans le développement d’immunothérapies fondées sur les cellules CAR-T ingénierées (UCART), et MabQuest SA, une société de biotechnologie spécialisée dans le développement d’interventions thérapeutiques à base d’anticorps, annoncent aujourd’hui avoir conclu un accord de recherche et de licence portant sur le développement d’une nouvelle classe d’anticorps monoclonaux ciblant le récepteur PD-1. Ces anticorps anti-PD-1 ont pour effet de restaurer les fonctions des lymphocytes T épuisés par une stimulation antigénique chronique, grâce à un nouveau mode d’action. Cette nouvelle classe d’anticorps diffère des anticorps monoclonaux (AcM) anti-PD-1 actuellement approuvés car ils n’inhibent pas l’interaction PD-1-PD-L1. Ces AcM anti-PD-1 sont potentiellement utiles dans plusieurs indications en immunothérapie, notamment pour traiter différents cancers. Cellectis a l’intention d’utiliser ces anticorps anti-PD-1 en association avec ses produits candidats ingénierés UCART ainsi que comme agent en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments d’immunothérapie déjà approuvés.

Des études in vitro ont indiqué que l’association de cette nouvelle classe d’AcM anti-PD-1 avec les AcM anti-PD-1 actuellement approuvés augmente la stimulation des lymphocytes T épuisés. En raison de leur nouveau mode d’action, ces AcM anti-PD-1 pourraient être utilisés en association avec des inhibiteurs de l’interaction PD-1/PD-L1, comme le Nivolumab et le Pembrolizumab, ou d’autres inhibiteurs de checkpoints ou encore d’autres approches d’immunothérapies, en vue d’amplifier les effets thérapeutiques de monothérapies. En outre, cette classe innovante d’AcM anti-PD-1 pourrait représenter une alternative thérapeutique efficace aux AcM anti-PD-1 actuellement approuvés, pour les patients dont les tumeurs expriment faiblement PD-L1. Par ailleurs, Cellectis a pour objectif d’associer ces AcM anti-PD-1 avec ses produits candidats ingénierés UCART pour améliorer leur activité et augmenter leur demi-vie.

Selon les termes de l’accord, Cellectis et MabQuest mèneront conjointement des recherches précliniques sur plusieurs anticorps durant la première phase de la collaboration qui sera financée par Cellectis. Ensuite Cellectis prendra en charge le développement clinique et la commercialisation des meilleurs anticorps sélectionnés.

MabQuest accorde à Cellectis une option exclusive. Lorsque l’option sera exercée, Cellectis acquerra les droits exclusifs et mondiaux dans tous les domaines sur une famille d’anticorps anti-PD-1 développés dans le cadre de la collaboration et sur les dérivés éventuels de ces anticorps.

« Nous sommes très heureux d’avoir signé cet accord avec MabQuest. Les fondateurs et les chercheurs de cette entreprise ont une expertise majeure dans le domaine de l’immunologie et des anticorps monoclonaux, » a affirmé André Choulika, Président-directeur général de Cellectis. « Cette collaboration est un élément constitutif de nos produits candidats ingénierés UCART et pour nos activités dans le domaine de l’immunothérapie. Ce nouveau partenariat s’inscrit parfaitement dans la stratégie de Cellectis visant à étendre notre champs d’action dans le domaine de l’immunothérapie anticancer grâce à notre approche fondée sur les cellules CAR-T. »

« Cet accord de collaboration avec Cellectis est une excellente opportunité pour MabQuest de passer au développement clinique de cette nouvelle classe d’AcM anti-PD-1. Cette collaboration renforcera également le programme de recherche et de développement de MabQuest en vue de développer des stratégies additionnelles fondées sur les anticorps afin de moduler le système immunitaire de l’hôte, » a déclaré le Dr Giuseppe Pantaleo, Président de MabQuest, Professeur de médicine et Chef du service d’immunologie et d’allergie à l’hôpital universitaire de Lausanne, en Suisse.

(Mar. 20, 2009) — New research suggests that monoclonal antibody therapy of cancer can be improved to be much more powerful than it is today, says a researcher at Georgetown University Medical Center's Lombardi Comprehensive Cancer Center in the March 21 issue of The Lancet.

De nouvelles recherches suggèrent que la thérapie avec des anticorps monoclonaux peut être améliorée pour devenir plus puissante qu'aujourd'hui.

"We believe that antibody therapy has the capacity to immunize people against cancer," says Louis Weiner, MD, director of the cancer center at GUMC and an internationally recognized expert in development and use of monoclonal antibodies. "Treatment modifications might be able to prolong, amplify, and shape a continuous immune response to cancer cells."

"Nous croyons que la thérapie avec des anticorps a la capacité d'immuniser les gens contre le cancer" dit Louuis Weiner " les modifications au traitement pourraient le rendre capable de prolonger, amplifier et former une répose immunitaire aux cellules cancéreuses"

Weiner was asked by The Lancet editors to write a review article discussing the newest research in this field. His co-authors are Madhav Dhodapkar, MD, of Yale University and Soldano Ferrone, MD, of the University of Pittsburgh.

Their analysis, based on reviewing the last eight years of research on monoclonal antibody treatment, suggests that a new era in use of these therapies is just around the corner. "Scientists have been able to use new tools to measure effectiveness of these therapies, and have found that antibodies are capable of stimulating the immune system in ways that had not been appreciated to date, and which we can now take advantage of," Weiner says.

Antibodies are immune system proteins that seek out and neutralize molecules they recognize as foreign to a body, such as viruses and bacteria. Monoclonal antibodies are proteins crafted in a laboratory to recognize specific receptors, or antigens, on cancer cells; some antigens promote uncontrolled growth. These antibodies are designed to both attach to cancer receptors to inhibit their function and to alert and activate the immune system to the presence of these receptor proteins.

Les anticorps sont des protéines du système immunitaire qui cherchent et neutralisent les molécules qu'elles reconnaissent comme étrangères au corps tel que les virus et les bactéries. Les anticorps monoclonaux sont des protéines fabriquées par l'humain pour reconnaitre des récepteurs spécifiques ou des antigènes sur les cellules cancéreuses., quelques antigènes promeuvent la croissance incontrôlée. Ces anticorps s'attachent aux récepteurs du cancer pour inhiber leur fonction et pour alerter et activer le système immunitaire à la présence de ces protéines.

Monoclonal antibodies already offer effective treatment for a wide range of cancers, including breast cancer (Herceptin®, Avastin®), colorectal cancer (Erbitux®, Avastin), lung cancer (Avastin), and blood cancers (Rituxan®, Campath®), but they have appeared to primarily work by forcing tumor related receptors to shut down pro-growth signals, Weiner says.

"For years it has been presumed that the ability of antibodies to interfere with malignant cell-related signaling is the dominant mechanism of anticancer activity, but we have also known that the normal job of an antibody is to deliver an antigen to the body's immune system which then destroys the target," Weiner says.

Recent research by Weiner and others, however, now shows that antibodies can inhibit function not only as signaling manipulators but also as initiators of immune responses that leads to control of cancer, the authors say.

"We believe that Herceptin and Rituxan, as examples, work in part by immunizing people against cancer, but at this point, the magnitude of that response is variable and is frequently very small," Weiner says.

"nous croyons que le Herceptin et le Rituxan travaillent d'une part en immunisant les gens du cancer mais, aujourd'hui, l'ampleur de cette réponse est varaible et souvent très petite."

Scientists now believe that it will be possible to alter the antibodies so that they induce both kinds of human immunity – the innate immune response that is short-lasting and which directly kills tumor cells, and a long-lasting "memory" response that comes from the adaptive immune response. "We have long thought that monoclonal antibodies are capable of stimulating the innate immune system, but we now have evidence that the therapy can prime an adaptive response as well. Such responses would make the treatment much more powerful, capable of keeping cancer under control," he says.

Les scientifiques croient maintenant qu'il sera possible de modifier les anticorps de manoère à ce qu'ils induisent les deux sortes de réponses immunitaires : celle qui est à court terme et tue directement les cellules cancéreuses et celle qui reste en mémoire edu système immunitaire. "Nous avons longtemps penser que les anticorps ne produisaient qu'une réponse à cour terme mais nous croyons pouvoir initier une réponse qui adaptera le système à plus long terme.

"For the first time we are using technology that can measure the immune response that is occurring in monoclonal antibody treatment, and which will help us build better antibodies that amplify and shape that immune response to become more powerful," Weiner says.

"Pour la première fois, nous pouvons mesurer la réponse immunitaire qui survient avec le traitement aux anticorps monoclonaux, ce qui nous aidera à perfectionner les anticorps et faire que la réponse immunitaire devienne plus puissante." dit Weiners.

And in the future, it may be possible to build antibodies that are targeted to existing targets on a patient's tumor, as well as to targets that may appear as the cancer mutates. "This one-two punch would anticipate how the tumor changes over time and cut off the cancer's escape route," Weiner says. "These new directions are very exciting."

Dans le futur, il sera possible de faire des anticorps qui cibleront les tumeurs spécifiques d'un patient et celles qui pourraient apparaitre lorsque ce cancer va muter. "Ce double punch anticipera comment la tumeur changera et coupera la route au cancer. Ce sont de nouvelles possibilités excitantes.