MDV3100 (Xtandi)

Prostate cancer is the third most common cause of cancer-related death in men in the United States. It is estimated that 161,360 men will be diagnosed and more than 26,700 men will die from the disease in this year. The majority of these deaths are caused by prostate cancer that becomes resistant to initial therapy and spreads to other sites, called metastatic castration-resistant prostate cancer. In a study published in Cancer Cell, Moffitt Cancer Center researchers report that a newly discovered epigenetic mechanism can lead to the development of castration-resistant prostate cancer. They identified a novel drug that targets this epigenetic mechanism and may be able to combat the deadly form of the disease.

Uncontrolled activity of male hormones, called androgens, contributes to the development of prostate cancer. One of the primary ways doctors treat prostate cancer is by inhibiting the activity of androgens by either surgically removing the testicles or with drugs that decrease androgen levels or activity. Unfortunately, even though most patients have early success with anti-androgen treatments, many patients eventually develop metastatic castration-resistant prostate cancer within two to three years. Castration-resistant prostate cancer is more difficult to treat and cure because scientists are unsure how it develops resistance to anti-androgen therapies.

"Undoubtedly, the foremost reason for transient effectiveness of the androgen deprivation therapy is a poor understanding of the molecular mechanisms driving progression to castration-resistant prostate cancer, which in turn has hampered development of new therapeutics," explained Nupam P. Mahajan, PhD, associate member of the Chemical Biology and Molecular Medicine Program at Moffitt.

The Moffitt team performed an extensive set of experiments in prostate tumor cells and mice. They discovered a protein, called ACK1, also known as TNK2 that activates a pathway that causes the DNA-bound proteins called histones to undergo a type of modification called epigenetic modification. This modification was specifically accomplished by androgen receptor protein with the help of ACK1 around the region of the androgen receptor gene! This results in high levels and activity of the androgen receptor even when prostate cancer cells have been treated with anti-androgen therapy.

Following this discovery, the researchers developed a novel drug called (R)-9bMS that targets ACK1 and performed experiments to determine if it could block prostate cancer growth. They discovered that the ACK1 inhibitor blocked epigenetic modification of the androgen receptor gene and decreased its levels and activity. Importantly, the ACK1 inhibitor blocked the growth of prostate cancer cells that were resistant to the anti-androgen drug enzalutamide (also known as XTANDI) and decreased the growth of castration-resistant prostate tumors in mice.

"This discovery is highly relevant because almost two thirds of castration-resistant prostate cancer patients do not respond to enzalutamide. Overall, (R)-9bMS opens up as a new, and desperately needed, therapeutic option for those castration-resistant prostate cancer patients who either do not respond to enzalutamide or have acquired resistance, post-treatment," said Dr. Kiran Mahajan, the first author of this paper.

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Le cancer de la prostate est la troisième cause la plus fréquente de décès lié au cancer chez les hommes aux États-Unis. On estime que 161 360 hommes qui seront diagnostiqués et plus de 26 700 hommes vont mourir de la maladie cette année. La plupart de ces décès sont causés par un cancer de la prostate qui devient résistant à la thérapie initiale et se propage à d'autres sites, appelés cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Dans une étude publiée dans Cancer Cell, les chercheurs du Moffitt Cancer Center rapportent qu'un mécanisme épigénétique nouvellement découvert peut conduire au développement d'un cancer de la prostate résistant à la castration. Ils ont identifié un nouveau médicament qui cible ce mécanisme épigénétique et peut être en mesure de lutter contre la forme mortelle de la maladie.

L'activité incontrôlée des hormones mâles, appelées androgènes, contribue au développement du cancer de la prostate. L'une des principales façons dont les médecins traitent le cancer de la prostate est d'inhiber l'activité des androgènes en éliminant chirurgicalement les testicules ou avec des médicaments qui diminuent les niveaux ou l'activité des androgènes. Malheureusement, même si la plupart des patients ont un succès précoce avec des traitements anti-androgènes, de nombreux patients finissent par développer un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration dans les deux ou trois ans. Le cancer de la prostate résistant à la castration est plus difficile à traiter et à guérir car les scientifiques ne savent pas combien il développe une résistance aux traitements anti-androgènes.

"Sans aucun doute, la principale raison de l'efficacité transitoire de la thérapie de privation d'androgènes est une mauvaise compréhension des mécanismes moléculaires conduisant la progression vers un cancer de la prostate résistant à la castration, ce qui a entravé le développement de nouvelles thérapeutiques", a expliqué Nupam P. Mahajan, Ph.D., Membre associé du programme de biologie chimique et de médecine moléculaire à Moffitt.

L'équipe de Moffitt a effectué un vaste ensemble d'expériences dans les cellules tumorales de la prostate et les souris. Ils ont découvert une protéine, appelée ACK1, également connue sous le nom de TNK2 qui active une voie qui provoque les protéines liées à l'ADN appelées histones à subir un type de modification appelée modification épigénétique. Cette modification a été spécifiquement réalisée par la protéine réceptrice des androgènes avec l'aide d'ACK1 autour de la région du gène du récepteur des androgènes! Il en résulte des niveaux élevés et l'activité du récepteur des androgènes, même lorsque les cellules cancéreuses de la prostate ont été traitées avec une thérapie anti-androgène.

À la suite de cette découverte, les chercheurs ont développé un nouveau médicament appelé (R) -9bMS qui cible ACK1 et a effectué des expériences pour déterminer s'il pouvait bloquer la croissance du cancer de la prostate. Ils ont découvert que l'inhibiteur de l'ACK1 a bloqué la modification épigénétique du gène du récepteur des androgènes et a diminué ses niveaux et ses activités. Il est important de noter que l'inhibiteur de l'ACK1 a bloqué la croissance des cellules cancéreuses de la prostate qui étaient résistantes au médicament anti-androgène enzalutamide (également connu sous le nom XTANDI) et a diminué la croissance des tumeurs prostatiques résistantes à la castration chez la souris.

"Cette découverte est très pertinente parce que près des deux tiers des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration ne répondent pas à l'enzalutamide. Dans l'ensemble, (R) -9bMS s'ouvre comme une nouvelle et nécessaire option thérapeutique pour les patients atteints de cancer de la prostate résistants à la castration Qui ne répondent pas à l'enzalutamide ou ont acquis une résistance, après le traitement ", a déclaré le Dr Kiran Mahajan, le premier auteur de cet article.

Androgen receptor (AR) antagonist MDV3100 is the first therapeutic approach in treating castration-resistant prostate cancer (CRPC), but tumours frequently become drug resistant via multiple mechanisms including AR amplification and mutation. Here we identify the small molecule Ailanthone (AIL) as a potent inhibitor of both full-length AR (AR-FL) and constitutively active truncated AR splice variants (AR-Vs). AIL binds to the co-chaperone protein p23 and prevents AR’s interaction with HSP90, thus resulting in the disruption of the AR-chaperone complex followed by ubiquitin/proteasome-mediated degradation of AR as well as other p23 clients including AKT and Cdk4, and downregulates AR and its target genes in PCa cell lines and orthotopic animal tumours. In addition, AIL blocks tumour growth and metastasis of CRPC. Finally, AIL possesses favourable drug-like properties such as good bioavailability, high solubility, lack of CYP inhibition and low hepatotoxicity. In general, AIL is a potential candidate for the treatment of CRPC.

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L'antagoniste du récepteur des androgènes (AR) MDV3100 est la première approche thérapeutique dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC), mais les tumeurs deviennent souvent résistantes aux médicaments via de multiples mécanismes, y compris l'amplification AR et la mutation. Ici, nous identifions la petite molécule Ailanthone (AIL) comme un puissant inhibiteur à la fois de la pleine longueur AR (AR-FL) et de l'actif tronqué AR de variantes d'épissage (AR-Vs). AIL se lie à la protéine co-chaperone p23 et empêche l'interaction AR avec HSP90, entraînant ainsi la perturbation du complexe AR-chaperone suivie par l'ubiquitine / dégradation médiée par le protéasome de AR ainsi que d'autres clients p23 comprenant AKT et Cdk4 qui régule à la baisse AR et ses gènes cibles dans les lignées cellulaires PCa et les tumeurs animales orthotopiques. En outre, l'AIL bloque la croissance tumorale et la métastase du CRPC. Enfin, l'AIL possède des propriétés pharmaceutiques favorables telles qu'une bonne biodisponibilité, une solubilité élevée, un manque d'inhibition du CYP et une faible hépatotoxicité. En général, l'AIL est un candidat potentiel pour le traitement du CRPC.

In the randomized phase II TERRAIN trial reported in The Lancet Oncology, Neal D. Shore, MD, of Carolina Urologic Research Center, Myrtle Beach, and colleagues found that use of the androgen receptor inhibitor enzalutamide (Xtandi) more than doubled median progression-free survival vs bicalutamide in patients with asymptomatic or mildly symptomatic metastatic castration-resistant prostate cancer.1 In the randomized phase II STRIVE trial reported in the Journal of Clinical Oncology, David F. Penson, MD, MPH, of Vanderbilt University Medical Center, Nashville, and colleagues found that enzalutamide tripled median progression-free survival in patients with nonmetastatic or metastatic castration-resistant disease.

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Dans la phase II des essais de TERRAINS randomisée rapporté dans The Lancet Oncology, Neal D. Shore, MD, et ses collègues ont constaté que l'utilisation de l'inhibiteur du récepteur des androgènes enzalutamide (Xtandi) a plus que doublé la médiane de surviesans progression vs bicalutamide chez les patients asymptomatiques ou modérément symptomatiques de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration dans la phase II randomisée du test STRIVE  publiée dans le Journal of Clinical Oncology, David F. Penson, MD, MPH, de Vanderbilt University Medical Center, Nashville, et ses collègues ont constaté que enzalutamide a triplé la médiane de survie sans progression chez les patients avec la maladie résistante à la castration non métastatique ou métastatique

En général, le cancer de la prostate hormono-dépendant répond bien aux médicaments agissant sur le taux de testostérone et bloquant les récepteurs d'androgènes. Mais malheureusement, ce type de cancer finit souvent par devenir hormono-résistant, ne répondant plus aux traitements.anti-androgéniques classiques, comme le bicalutamide.

Mais une étude américaine en "double aveugle", contre placebo, portant sur 1 200 personnes, vient de montrer que l'enzalutamide, un nouveau type d'anti-androgène qui bloque la voie de signalisation des récepteurs, améliorait nettement l'espérance de vie des malades devenus résistants aux traitements classiques. La survie globale médiane de ces malades a en effet atteint 18 mois et demi avec l'enzalutamide, contre 13,6 mois pour les patients sous placebo. En outre, les malades sous enzalutamide avaient un risque de décès diminué de 37 % par rapport à ceux sous au placebo.

Cette nouvelle molécule se prend par voie orale, une seule fois par jour, et agit de manière plus subtile que les anti-hormonaux classiques car elle fait preuve d'une plus grande affinité avec les récepteurs d'androgènes.

Comme le souligne le co-auteur de cette étude, Thomas W. Flaig, "Jusqu'à présent, on considérait que le cancer de la prostate avait deux phases bien distinctes, la première caractérisée par une hormono-dépendance et la deuxième marquée par une hormono-résistance nous obligeant à recourir à des chimiothérapies plus lourdes et agressives. Cette étude montre qu'il faut revoir cette classification et prouve que les traitements anti-androgènes ciblés restent indiqués et efficaces même dans les cas de cancers avancés de la prostate."

Flaig poursuit en soulignant que "Nous connaissons actuellement un véritable tournant en matière de traitements du cancer de la prostate et l'Enzalutamide en est l'illustration. Il va falloir maintenant apprendre à utiliser au mieux ce nouveau médicament, en association thérapeutique avec la demi-douzaine de nouvelles molécules actuellement à l'essai sur l'homme et qui seront disponibles d'ici 5 ans."

The drug MDV-3100, now known as Enzalutamide, which recently gained FDA approval for use with prostate cancer, makes androgen receptors unable to go into a cell's nucleus -- and so the message of growth never gets delivered.

"Interestingly, it seems that estrogen-positive breast cancers are susceptible to the same drug," Richer says, explaining that something about the way the signal of estrogen is transmitted inside a cell's nucleus requires the (counterintuitive) presence of androgen receptors in the nucleus, too.

Il semble que le MDV-3100 serait utile aussi dans le cas des cancers du qui testent positifs à l'oestrogène et les cancers du aein triple négatif.

Une mise à jour pour au moins prendre en compte le nouveau nom du produit qui est Xtandi. Le médicament est hors de prix pour l'instant surtout si on considère que c'est plutôt un cocktail de médicament qui va probablement changer le statue de la maladie en maladie chronique gérable. Le tout est de savoir quand ça va arriver.


Published: August 31, 2012



The Food and Drug Administration approved a new life-prolonging drug for men with late-stage prostate cancer on Friday, adding to an increasingly crowded field.

La FDA a approuvé un nouveau médicament pour prolonger la vie des hommes avec un cancer de la prostate avancé, ce qui ajoute à une longue liste.

The new drug, which will be called Xtandi, was developed by Medivation, a small San Francisco pharmaceutical company, in partnership with the Japanese firm Astellas Pharma.

Le nouveau médicament s'appelle Xtandi et a été développé par Medivation en partenariat avec Astellas Pharma.

In clinical trials, men who received the drug, which was previously known as MDV3100, lived a median of 18.4 months, nearly five months longer than the median of 13.6 months for those who received a placebo.

Dans des essais cliniques, le médicament a rallongé la vie des malades de 18.4 mois par rapport à ceux qui prenaient un placebo.

While the approval was not a surprise, its timing was. The F.D.A. approved the drug after only a three-month review, three months ahead of the deadline in late November. This is fairly rare, although a number of other cancer drugs have been approved at least a month ahead of deadline in recent years.

“The need for additional treatment options for advanced prostate cancer continues to be important,” Dr. Richard Pazdur, the director of the agency’s cancer drug office, said in a statement.

Xtandi is one of several new prostate cancer drugs that have come to market in the last two years after a long fallow period. While the new drugs have been good for men with the disease, they could add billions of dollars to the nation’s medical bills.

Xtandi will cost $7,450 a month, Medivation said. That is higher than some analysts had expected.

Before 2004, the only drug shown to prolong the survival of men with advanced prostate cancer was the chemotherapy drug docetaxel. Now there are four others on the market — Jevtana from Sanofi, Provenge from Dendreon, Zytiga from Johnson & Johnson and Xtandi, which is known generically as enzalutamide.

Xtandi is expected to compete most directly with Zytiga. Both are pills, while the other drugs are given intravenously. And both are aimed at the same patient population — men whose cancer has spread elsewhere in the body or recurred despite treatment aimed at suppressing production of the hormone testosterone, which fuels prostate cancer growth.

Both drugs are approved for men who have already tried docetaxel, though both Medivation and Johnson & Johnson hope to eventually win approval for their drugs to be used before docetaxel, a potentially much larger market. Many patients would prefer to use the pills before having to try chemotherapy.

Zytiga prolonged median survival by 3.9 months, as initially reported, though Johnson & Johnson later updated that figure to 4.6 months. Zytiga, which was approved in April 2011, had worldwide sales of $432 million in the first six months of this year.

Xtandi and Zytiga have not been compared head-to-head in a clinical trial. But some analysts say Xtandi would have an edge because it does not have to be given with prednisone, a steroid, to minimize side effects, as Zytiga does.

Xtandi n'a pas été comparé avec Zytiga dans un essai clinique. Mais des analystes disent que Xtandi aurait un avantage c'est qu'il n'a pas besoin d'être donné avec prednisone, comme Zytiga, pour minimiser les effets secondaires.

Xtandi has its own side effects, however, the most worrisome being seizures, which were suffered by about 1 percent of men taking it in the clinical trial.

Xtandi a ses propres effets secondaires.

There are expected to be about 241,000 new cases of prostate cancer this year in the United States and about 28,000 deaths.

Many men are treated with drugs like Lupron that, in effect, induce a chemical castration, suppressing production of testosterone. But the cancers can eventually become resistant to castration therapy.

Xtandi works by blocking the downstream effects of the action of testosterone, rather than by turning off its production.

Xtandi fonctionne en bloquant les effets de l'action de la testostérone au lieu d'en arrêter la production.

(June 20, 2012) — Prostate cancer cells require androgens including testosterone to grow. A recent review in the British Journal of Urology International describes new classes of drugs that target androgens in novel ways, providing alternatives to the traditional methods that frequently carry high side effects.

Les cellules cancéreuses de la ont besoin des androgènes, incluant la testostérone, pour croitre. De nouvelles classes de médicament ciblent maintenant les androgènes d'une façon nouvelle, fournissant des alternatives aux méthodes traditionnelles qui ont souvent des effets secondaires sérieux.

"In many ways, therapies for prostate cancer have led the way in the fight against the disease," says E. David Crawford, MD, investigator at the University of Colorado Cancer Center and review co-author. "The first effective oral therapy for any cancer was estrogen which was described in 1941. The first cancer biomarker that allowed diagnosis and staging was prostatic acid phosphatase back in 1938. Then there was little progress for over four decades."

During those 40 years, in which early work in prostate cancer led to Nobel prizes for researchers Charles Huggins and Andrew Schally, other cancer types capitalized on this research, notably developing hormone therapies targeting estrogen in breast cancer. But work in prostate cancer stalled.

"What we realized is that production of androgens like testosterone depends on an intact system in which the brain recognizes hormone levels, signals the pituitary to increase or decrease production, and the pituitary in turn sets the testes in motion. Additionally, by targeting the production of androgens by the testes, we could break that system at many other points," Crawford says.

For example, estrogen is similar enough to testosterone that administering estrogen to patients tricked the brain into thinking testosterone hormone levels were high -- with high presumed hormone levels, the brain sent no production signal to the pituitary. But estrogen therapy led to side effects including breast enlargement.

Par exemple, l'oestrogène est suffisamment semblable à la testostérone et administrer de l'oestrogène au patient trompe le cerveau et lui font croire que le niveau de testostérone est assez haut. Parce qu'il pense que le niveau est assez haut, le cerveau n'envoie pas de signaux pour en produire d'autres. Mais la thérapie à l'oestrogène conduit a des effets secondaires comme le grossisement de la poitrine (des seins.)

The next class of drugs, known as luteinizing hormone releasing hormones or LHRHs, intervened in this signaling chain at the level of the pituitary. Just as estrogen keeps the brain from signaling for more testosterone, LHRHs keep the pituitary from passing messages to the testes.

La prochaine classe de médicament, connu comme LNRHs intervient dans la chaine de signaux mais au niveau des testicules.

"Because the effects of LHRHs are reversible, this allowed us to use hormone-targeting therapies much earlier in the disease," Crawford says. "But LHRHs lead to an initial spike in testosterone, before it decreases." Most patients can withstand this spike, but for some, for example those with bone metastasis in the back, a spike in testosterone could flare the disease and lead to spinal complications.

Parce que les effets sont réversibles, ce médicament peut être pris plus tôt dans la maldie mais le LNRH conduit à un pic dans la production de testostérone avant de décliner. Pour quelques patients cela peut représenter un danger.

"It was only about ten years ago that somebody was able to make a usable antagonist," Crawford says. Instead of first spiking and then lowering testosterone, these LHRH antagonists lead to an immediate drop.

And instead of targeting the signaling pathway that leads to the production of androgens including testosterone, androgen antagonists like Enzalutamide (formerly known as MDV3100), currently in phase III clinical trials, target cells' ability to trap testosterone that exists in the body -- it doesn't matter how much testosterone is floating around, as long as prostate cancer cells are unable to grab it. Specifically, Enzalutamide and other androgen antagonists are easier to "catch" than the androgens themselves, and so cells grab Enzalutamide and are then unable to grab testosterone.

Cela ne dérange pas la quantité de testostérone qu'il y a parce que les cellules cancéreuses de la prostate ne sont pas capable d'en attraper. Plus spécifiquement, l'enzalutamide et les autres anti-androgènes sont plus facile à attraper que les androgènes ainsi les cellules attrapent l'enzalutamide et non pas la testostérone.

Also new to the field are drugs that block the production of androgens from all sources which of course includes the testes, but also includes blocking the smaller amounts produced by the adrenals and even by the cancer itself. This class of drugs is called androgen biosynthesis inhibitors, and the first approved is a drug called abiraterone or Zytiga.

Aussi il y a de nouveaux médicaments qui bloquent la production d'androgène de toutes les sources ce qui inclus bien sûr les testicules mais aussi le petit peu produit par les glandes adrénalines et même par les cellules cancéreuses elles-mêmes. Cette nouvelle classe de médicament est appelé inhibiteur biosynthétique d'androgène et le premier médicament de cette classe approuvé est le Zytiga.

"Targeting cells' androgen receptors is a new and exciting development in the field of prostate cancer therapy," Crawford says. "As these new drugs make their way from the lab to clinic, we expect the ability to offer androgen antagonists to patients whose cancers have resisted other treatments."

Cibler les récepteurs d'androgène est un nouveau développement excitant dans le champs de la thérapie contre le cancer de la prostate. Dès que les nouveaux médicaments auront fini les tests, nous espérons pouvoir les offrir aux patients dont le cancer résiste aux traitements.
Dr. Crawford wishes to disclose that he is an advisor to the company Medivation, which manufactures the drug Enzolutamide

About the AFFIRM Trial
The Phase 3 AFFIRM trial is a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational trial evaluating MDV3100 (160 mg/day) versus placebo in 1,199 men with advanced prostate cancer who were previously treated with docetaxel-based chemotherapy. In November 2011, the Independent Data Monitoring Committee overseeing the AFFIRM trial informed the companies of positive overall survival results from the planned interim analysis and recommended that the study be stopped early and that all patients who received placebo be offered MDV3100. MDV3100 has been granted Fast Track designation by the FDA for the post-chemotherapy indication.

L'essai de phase III a été arrêté pour offrir la possibilité à tout le monde d'avoir le vrai médicament et non le placebo. MDV3100 a été approuvé pour le Fast track par la FDA comme indication post-chimiothérapie.

Prostate cancer is the most common form of cancer among men, and two companies - Medivation (MDVN) and Johnson & Johnson (JNJ) - are leading the charge with their experimental new treatments. These two will highlight their findings at The American Society of Clinical Oncology (ASCO), a meeting which has quickly become one of the most important events of the year.

Le cancer de la prostate est le plus commun des cancers chez les hommes et 2 compagnies - Medivation et Johnson et Johnson conduisent la charge avec leurs nouveaux traitements expérimentaux. Les deux compagnies vont souligner leurs découvertes à la société américaine d'oncologie (ASCO) un des plus importants meetings de l'année.

From an investment standpoint, the momentum in cancer drug stocks has emerged well ahead of the May 18th deadline as investors pile on the bets over who will reign supreme. The new drugs in focus are Medivation’s MDV-3100, and Johnson and Johnson’s abiraterone, both of which are set to present critical phase III data results at any time prior to or during the meeting.

Les compagnies pourront présenter des résultats de phase III en n'importe quel temps avant ou pendant ASCO.

Of the two, the highest potential and most promising data from early to mid-stage trials belongs to Medivation, as the company is on the verge of becoming one of the most sought after oncology companies, and whose product could be a medical breakthrough when comparing its results to currently available options. These developments have led to many analysts upgrading the company’s short-term price target to well beyond $24 a share.

The profit potential for anyone entering this target market is truly staggering. Development of new therapies and drugs for prostate cancer is likely to supplement, rather than substitute, the prevailing drugs or therapies, such as chemotherapy, radiation therapy, hormonal therapy and surgery, and propel sales in global prostate cancer therapeutics market to $4.8 billion by 2015. Growth in prostate cancer therapies can be attributed to the increase in the number of prostate cancer incidences in men over the age of 60. Given the longevity of an average individual, and the rapidly aging world population, the risk of prostate cancer stands tall. Statistics reveal that an estimated 1.4 million new invasive cancer cases were diagnosed in the US alone in the year 2008.

Comparing Medivation’s MDV-3100 vs. Johnson & Johnson’s abiraterone

Men diagnosed with advanced prostate cancer who have not yet been treated with chemotherapy lived a median 420 days with MDV-3100 before their disease progressed again, according to a Phase I/II trial with partner Astellas Pharma Inc. This compares very favorably with Johnson & Johnson’s experimental prostate cancer drug abiraterone, which in a Phase III trial reported in October, showed patients lived 234 days before the disease progressed.

“Abiraterone has the most robust data seen to date,” said Medivation CEO David Hung, “and we’re well-positioned right behind them.”

Medivation and Astellas have four additional trials planned or under way for MDV-3100: two Phase III studies with a total of 2,900 patients, and two mid-stage trials.

A strong showing in those trials could help Medivation’s drug line up as the first in a line of treatments to combat prostate cancer that has spread to other parts of the body but hasn’t yet faced chemotherapy, Hung said.

“The pre-chemo opportunity is many times larger than the post-chemo opportunity,” Hung said, since there are more men diagnosed with prostate cancer who haven’t gone through chemotherapy and they live longer.

According to Wall Street analyst, Larry Smith,



MDV 3100 has the potential to be used in every stage of prostate cancer from first line now treated with the hormonal drug, Abbott’s (ABT) Lupron through to fifth line patients in the final stages of the disease who are refractory to the chemotherapy drug, Sanofi-Aventis’ (SNY) Taxoterre. Its mode of action should also allow it to be used in combination with abiraterone, Dendreon’s (DNDN) Provenge, LHRH agents like Lupron and chemotherapy. Because it does not require concomitant use of a steroid, it might have a safety advantage over abiraterone. If most things go right in the clinical trials, this drug could be a multi-billion commercial opportunity for Medivation and its partner, the Japanese company Astellas (ALPMY.PK).

MDV 3100 a le potentiel pour être utilisé à chaque stage de la maladie. Si tout va bien dans les essais ce médicament deviendra une opportunité commercial de plusieurs milliards pour les compagnies.

From the above comparison, it is noticeable that MDV-3100 performs very favorably to abiraterone in most of the five important measures of the effect on tumors.

Medivation also maintains a healthy balance sheet, with nearly $207.8 million cash and equivalents which should see it continuing to fund operations well beyond 2012.

Communiqué publié le 14 avril 2010 à 23h01 par PR NewsWire SAN FRANCISCO et TOKYO, April 15, 2010 /PRNewswire/ -- - Un nouveau anti-androgène oral à triple action actuellement en phase III de développement pour le cancer de la prostate avancé SAN FRANCISCO et TOKYO, April 15, 2010 ...
SAN FRANCISCO et TOKYO, April 15, 2010 /PRNewswire/ --

- Un nouveau anti-androgène oral à triple action actuellement en phase III de développement pour le cancer de la prostate avancé

SAN FRANCISCO et TOKYO, April 15, 2010 /PRNewswire/ --

Medivation, Inc. (NASDAQ: MDVN) et Astellas Pharma Inc. annoncent aujourd'hui la publication sur la version en ligne de The Lancet datée du 15 avril, des résultats positifs des essais en phase I-II du nouveau anti-androgène oral à triple action, signalé préalablement, chez les hommes présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration en progression. Conformément aux résultats publiés, MDV3100 a exhibé une activité anti-tumorale chez les patients présentant un cancer de la prostate avancé, l'évaluation montrant des réductions des taux de l'antigène prostatique spécifique (APS), des résultats des radiographies et des taux de cellules tumorales circulantes (CTC). Les effets anti-tumoraux ont été observés chez les patients qui développent une résistance aux traitements anti-androgéniques standards, ainsi que chez les patients dont le cancer avait progressé malgré un traitement avec séances de chimiothérapie. MDV3100, évalué pour le traitement du cancer de la prostate avancé, est actuellement en phase III de développement.

"MDV3100, avec son unique mécanisme, pourrait offrir une nouvelle option thérapeutique pour les hommes présentant un cancer de la prostate ayant développé une résistance aux traitements anti-androgéniques disponibles actuellement" a déclaré Howard Scher, M.D, auteur principal de l'article publié par The Lancet et directeur du Service d'oncologie génito-urinaire au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York. "Il est particulièrement encourageant d'avoir observé une activité anti tumorale dans tous les cas d'évaluation de patients ayant des résultats négatifs suite à une cure de chimiothérapie à cause de la durée de survie étant égale ou inférieure à une année, en moyenne."

Conception et résultats de l'essai en phase I-II

Tous les patients participant à l'essai clinique en phase I-II, ouvert et avec escalade de dose, conduit aux États-Unis, présentaient une maladie en progression lors de leur recrutement et avaient reçu un traitement préalable important, 77 pour cent d'entre eux ayant eu des résultats négatifs avec deux différents traitements hormonaux et 54 pour cent ayant eu des résultats négatifs suite à une ou plusieurs cures de chimiothérapie. Au total, 140 hommes ont participé à l'étude, évaluant des doses de MDV3100 entre 30 et 600 mg/jour. Les patients pouvaient poursuivre leur traitement tant qu'ils toléraient le médicament et que leur maladie ne progressait pas. Les critères de jugement de l'efficacité comportaient les taux de CTC, les taux d'APS dans le sérum, les métastases osseuses et des tissus mous, et la durée de traitement.

Les résultats ont montré que MDV3100 était associé à une activité anti tumorale à travers une variété de critères chez les patients ayant développé une résistance au bicalutamide (Casodex(R))[1] ou à d'autres traitements anti androgéniques standards, y compris les patients ayant eu des résultats négatifs lors de la cure de chimiothérapie préalable (n=75) et chez les patients naïfs de chimiothérapie (n=65). L'activité anti tumorale était montrée par:


- Des réductions substantielles des taux d'APS, y compris une baisse de
50 pour cent de l'APS dans le sérum de 56 pour cent des patients.

- Les taux réduits d'APS restaient présents pendant 41 semaines en
moyenne chez les patients naïfs de chimiothérapie, 32 semaines chez
tous les patients et 21 semaines chez les patients ayant
préalablement reçu une cure de chimiothérapie.

- Une amélioration ou une stabilisation des tumeurs s'étant propagées
dans les tissus mous ou les os. Le traitement par MDV3100 était associé
à une régression tumorale (22 pour cent du nombre total des patients –
à la fois chez les patients naïfs de chimiothérapie et les patients
ayant préalablement reçu une cure de chimiothérapie) et à une
stabilisation de la maladie dans les tissus mous (49 pour cent du
nombre total des patients) et dans les os (56 pour cent du nombre total
des patients).

- La durée moyenne jusqu'à la progression radiographique ne fut pas
atteinte chez les patients naïfs de chimiothérapie; elle était de 47
semaines chez tous les patients pris ensembles et de 29 semaines
chez les patients ayant préalablement reçu une cure de
chimiothérapie.

- Un changement entre des taux défavorables vers des taux favorables de
CTC chez 49 pour cent des patients (75 pour cent des patients naïfs de
chimiothérapie et 37 pour cent des patients ayant préalablement reçu
une cure de chimiothérapie). Chez les patients qui exhibaient des taux
favorables au début du traitement, 91 pour cent ont conservé des taux
favorables durant le traitement.

Lors de l'étude, MDV3100 a été en général bien toléré à des doses inférieures ou égales à 240 mg/jour. La fatigue représentait l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté.

"Le rapport bénéfices-risques observé lors de l'essai de phase I-II pour MDV3100 étant favorable, cela nous a permis de lancer l'essai AFFIRM de phase III, une étude randomisée, contrôlée par placebo, chez les hommes présentant un stade avancé du cancer de la prostate en progression à la suite d'une cure de chimiothérapie," a déclaré Lynn Seely, M.D, Responsable médical en chef chez Medivation. "Nous envisageons également l'évaluation de MVD3100 chez les patients présentant un cancer de la prostate à stade précoce, car eux aussi ont besoin de nouvelles options thérapeutiques."

Essai en Phase III de MDV3100, en cours

Medivation et Astellas acceptent les inscriptions des patients qui désirent participer à l'essai en phase III de MVD3100 chez les hommes présentant une maladie en progression à la suite d'un traitement par docetaxel. Nommée AFFIRM, cette étude multi-nationale randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, possède comme critère d'évaluation principal la survie globale; les critères d'évaluation secondaires comprennent la survie sans progression, la sécurité et la tolérabilité. L'essai AFFIRM est mené en Argentine, en Autriche, en Australie, en Belgique, au Canada, au Chili, en France, en Allemagne, en Italie, aux Pays Bas, en Pologne, en Afrique du Sud, en Espagne, au Royaume-Uni et aux États Unis.

A propos de la collaboration entre Medivation et Astellas

En octobre 2009, Medivation, Inc. a conclu une entente internationale avec Astellas Pharma Inc. visant la mise au point et la commercialisation de MVD3100. Les sociétés collaboreront en vue d'un programme mondial de développement qui comprendra le lancement d'études supplémentaires visant à mettre au point le MVD3100 destiné au traitement du cancer de la prostate à un stade précoce et avancé.

Astellas est un leader mondial reconnu du domaine de l'urologie, focalisant ses programmes de recherche et de développement et ses ressources allouées à la commercialisation vers les domaines où il existe des besoins insatisfaits. La société a développé des traitements pionniers pour le cancer de la prostate, l'hyperplasie bénigne de la prostate et l'hyperactivité vésicale. Grâce à son engagement dans la recherche, le soutien et la compréhension, la société continue d'identifier et de développer des solutions innovantes pour de meilleurs résultats bénéficiant les patients à travers le domaine de l'urologie, avec un accent particulier mis sur l'élargissement de son expertise et la livraison de produits en oncologie.

A propos de MDV3100

MDV3100 est un traitement expérimental en cours de développement clinique qui est destiné au traitement du cancer de la prostate avancé. Tout premier anti-androgène oral à triple action, MDV3100 s'est avéré lors d'études précliniques, être plus efficace que le bicalutamide, l'anti-androgène le plus fréquemment utilisé, et supprimer de manière plus complète la voie des récepteurs androgéniques. MVD3100 ralentit la croissance et induit la mort cellulaire dans les cancers résistants au bicalutamide, et ce par trois actions complémentaires -- MDV3100 inhibe le processus de liaison de la testostérone avec les récepteurs des androgènes, empêche le déplacement des récepteurs des androgènes vers le noyau des cellules cancéreuses de la prostate (la translocation nucléaire) et inhibe la liaison à l'ADN.

Le cancer de la prostate est un cancer dit hormonodépendant car sa croissance est modulée positivement par les hormones mâles (androgénes) lorsqu ‘elles activent le récepteur des androgènes qui est présent dans les cellules cancéreuses prostatiques. Le traitement hormonal du cancer de la prostate vise à réduire la quantité d’androgènes capable de se lier au récepteur des androgènes. En absence d’androgènes, les cellules cancéreuses meurent par « apoptose ». Malheureusement, les cancers de la prostate avancés ou agressifs, comportent des anomalies moléculaires (mutations acquises du récepteur des androgènes par exemple) qui rendent actif le récepteur des androgènes en présence de très faibles quantités d’androgènes, ou même en absence d’androgènes. Cette phase de la maladie « était dite » hormono-indépendante et justifiait d’autres traitements, non hormonaux, comme la chimiothérapie. Récemment de nouvelles molécules ont été développées, certaines pour accentuer la déprivation en androgènes, (comme l’abiraterone) ou d’autres capables d’inhiber directement le récepteur des androgènes (comme le MDV3100). Les premiers résultats thérapeutiques, montrent des rémissions de plus de 50% des cancers considérés jusqu’à maintenant comme hormono-indépendants pour les traitements hormonaux classiques.

Auteur
Olivier Cussenot
8 Février 2010

Cancer de la prostate :
deux nouvelles molécules

Contrairement aux traitements actuels, les deux nouveaux médicaments permettent d'éviter la résistance des tumeurs.

Chaque année, 50 000 hommes en France sont frappés par un cancer de la prostate. La plupart des formes localisées sont soignées par la chirurgie ou la radiothérapie, mais pour les formes plus évoluées de cette pathologie (près de 10 000 patients par an), un traitement antihormonal doit être instauré. En effet, le cancer de la prostate est hormono-dépendant : il est «nourri» par des hormones mâles (testostérone et autres androgènes testiculaires) qui aident à la pousse tumorale.

Les traitements proposés consistent à «affamer» la tumeur, en inhibant la production des androgènes. Si plusieurs médicaments sur le marché jouent ce rôle, la plupart des cancers finissent par devenir résistants à cette «castration chimique». Mais l'apparition de résistances pourrait être évitée grâce à deux nouveaux antiandrogènes prometteurs mis au point par une équipe de chercheurs new-yorkais et californiens (Science, 10 avril 2009).

Le mécanisme d'apparition de la résistance est le suivant : les cellules soumises à un antiandro­gène classique ont tellement «faim» d'hormones qu'elles déploient peu à peu dans leur cytoplasme un nombre toujours plus grand de récepteurs pour capter les quelques molécules hormonales encore présentes. Celles-ci continuent d'agir malgré les antiandrogènes.

Pour vaincre cette résistance, Charles Sawyers (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) a donc sélectionné des molécules ayant une plus grande affinité pour les récepteurs hormonaux des cellules cancéreuses que les antiandrogènes classiques afin de mieux empêcher les hormones naturelles de nourrir la tumeur. Deux molécules de synthèse baptisées RD 162 et MDV 3100 ont été mises au point. Elles se fixent jusqu'à huit fois plus que les médicaments du commerce sur les cellules cancéreuses de la prostate.


Cascade d'enzymes

Au vu des résultats très positifs chez la souris, les essais humains ont commencé. Une étude sur 140 hommes ayant un cancer résistant à la castration chimique classique a montré la bonne tolérance du produit et une activité antitumorale encourageante. Une grande étude multicentrique sur 1 200 patients souffrant d'un cancer de prostate métastatique va commencer, avec comme objectif de mesurer la survie globale des malades traités par le MDV 3100 ou par un placebo.

Autre remplaçant prometteur des antiandrogènes classiques, l'acétate d'abiratérone, mise au point par Cougar Biotechnology. Contrairement aux autres substances, qui bloquent les hormones mâles au niveau des récepteurs, cette molécule interrompt directement la chaîne de fabrication des androgènes (nos éditions du 23 juil­let 2008). Tous les androgènes sont fabriqués par l'organisme par transformation du cholestérol, grâce à une cascade d'enzymes. Ce nouveau médicament est lui aussi au stade des essais cliniques chez l'homme aux États-Unis, en Europe et en Australie : une analyse intermédiaire présentée en mars 2009 à l'American Society for Cancer Oncology (Asco) montre chez 50 % des patients traités une diminution du chiffre de départ du PSA, le marqueur biologique de la maladie. Il est encore trop tôt pour savoir si cette molécule sortira ou non du «pipeline» des industriels, mais nos lecteurs peuvent, en temps réel, se renseigner sur les essais cliniques en cours sur le site internet

Voici une nouvelle piste dans les cancers prostatiques hormonorésistants : un antiandrogène de seconde génération a permis d’obtenir une réponse favorable dans le cadre d’un essai de phase I/II chez 30 patients.


Les antiandrogènes de première génération permettent de freiner la prolifération tumorale pendant un certain temps mais la plupart des patients progressent vers une forme hormonorésistante. Résistance liée à une augmentation de l’expression du récepteur aux androgènes (RA) sur les cellules cancéreuses. Des scientifiques américains ont donc cherché à développer une seconde génération d’antiandrogènes pouvant bloquer les RA même si leur expression est très élevée.

À l’issue d’un criblage de 200 dérivés thiohydantoïne du RU59063, les chercheurs en ont sélectionné 2 (MDV3100 et RD12) car elles conservent une activité anti-androgénique dans le contexte d’une expression accrue des RA. Des essais précliniques ont montré que ces deux molécules se lient au RA avec une plus grande affinité qu’un antiandrogène de première génération, bloquent la fixation de l’ADN nucléaire au RA, peuvent être administrés par voie orale et induisent chez la souris une régression du cancer de la prostate.

Après cette phase, la société Medivation a choisi d’évaluer le MDV3100 dans le cadre d’un essai clinique de phase I/II chez 30 hommes ayant un cancer prostatique hormonorésistant, progressant sous antiandrogènes ; 73 % ont présenté une baisse (supérieure à 50 %) des taux sériques du PSA. Un autre essai a été conduit chez 110 autres patients traités avec des doses plus élevées. Les résultats seront annoncés dans les prochains congrès médicaux.

Enfin, la FDA américaine a donné son feu vert pour le lancement d’un essai de phase III avec le MDV3100 chez 1 200 patients ayant un cancer de la prostate hormonorésistant et ayant essuyé un échec sous docétaxel. Cet essai randomisé contre placebo évaluera les effets sur la survie.