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 Des chercheurs veulent améliorer l'immuno-thérapie.

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Denis
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MessageSujet: Re: Des chercheurs veulent améliorer l'immuno-thérapie.   Ven 21 Avr 2017 - 14:05

A team of scientists from Singapore has discovered new ways in which cancers can escape the body's immune system. Focusing on gastric cancer (GC), the third leading cause of cancer death worldwide, the team's findings may also prove applicable to other major cancers with potential implications for how cancers might be better treated with immunotherapy, one of the most promising classes of anti-cancer drugs today.

Promoters are regions in the genome that regulate the expression of genes, similar to the switch of a light bulb. Using an ultra-sensitive technique called NanoChIP-seq, the team surveyed the promoter landscape for GC to better understand the epigenetic mechanisms contributing to GC development. The team found that in GCs, gene promoters are dysregulated in a way that alters a tumour's antigenic profile to evade the body's immune system. The study, published in the leading journal Cancer Discovery, involved scientists and clinicians from Duke-NUS Medical School, Genome Institute of Singapore, Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS), and National Cancer Centre Singapore (NCCS).

"Using the NanoChIP-seq platform invented in Singapore, we created comprehensive epigenetic profiles for both GC and normal tissues," explained team leader Professor Patrick Tan. "Epigenetics is a process by which a cell's DNA is chemically modified by the environment, to change gene expression. By comparing the epigenetic profiles of gastric tumours to normal tissues from the same patient, we were able to identify those promoters specifically altered in GC tissues." Professor Tan is a Faculty Member of Duke-NUS Medical School, Deputy Executive Director of the Biomedical Research Council at the Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), and also Senior Principal Investigator at CSI Singapore and Principal Investigator at NCCS.

Just like how a light can be controlled by multiple switches to influence its intensity and colour, the team identified hundreds of genes controlled by multiple promoters, causing alternate versions of that gene to be produced. The team demonstrated that some of these gene variants are capable of stimulating cancer growth. Strikingly, the team also found that many of these alternate gene variants produced in gastric tumours were also less likely to stimulate the immune system compared with their normal counterparts.

"Our data, combining computational, experimental assays, and analyses of human gastric cancers, indicates that the use of these less immunogenic variants may enhance the ability of a tumour to bypass the host's immune system. This process is referred to as tumour immunoediting," added Ms Aditi Qamra, graduate student at the Genome Institute of Singapore and first author of this study. She is also a graduate student with the Department of Physiology at the NUS Yong Loo Lin School of Medicine.

The findings provide important insights into mechanisms used in cancer development and may have implications for cancer immunotherapy. While striking clinical responses have been seen in some patients treated with immunotherapy, these drugs are expensive, associated with side effects, and not all patients respond to the treatment. The team's results suggest that studying the promoter profiles of tumours may possibly identify those patients who would be responsive to immunotherapy. Moreover, the team also identified cellular pathways required by the tumour cell to maintain expression of the less immunogenic gene variants. The team is now exploring if targeting these pathways, combined with immunotherapy, can increase the proportion of patients that might respond to such drugs.

Summary of key findings

    Nano-ChIPseq enables the comprehensive identification of promoter elements using small amounts of tissue, opening up the ability to analyse samples obtained directly from patients.
    Altered promoters in GC change the gene expression profile of GC cells and may confer its oncogenic properties, including cell movement and cancer signalling.
    Gene variants associated with GC altered promoters lack immunogenic N-terminal-lacking peptides, enhancing the ability of gastric tumours to evade the native body's immune response.

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Une équipe de scientifiques de Singapour a découvert de nouvelles façons dont les cancers peuvent échapper au système immunitaire du corps. Ils ont mis l'emphase sur le cancer gastrique (GC), la troisième cause de décès par cancer dans le monde, mais les résultats de l'équipe peuvent également s'avérer applicables à d'autres cancers majeurs ayant des implications potentielles sur la façon dont les cancers pourraient être mieux traités avec l'immunothérapie, l'une des classes les plus prometteuses de médicaments anti-cancer aujourd'hui.

Les promoteurs sont des régions du génome qui régulent l'expression des gènes, semblable au changement d'ampoule. En utilisant une technique ultra-sensible appelée NanoChIP-seq, l'équipe a étudié le paysage du promoteur pour GC pour mieux comprendre les mécanismes épigénétiques contribuant au développement du GC. L'équipe a constaté que dans les GC, les promoteurs de gènes sont dérégulés d'une manière qui modifie le profil antigénique d'une tumeur pour échapper au système immunitaire du corps. L'étude, publiée dans la première revue Cancer Discovery, a impliqué des scientifiques et des cliniciens de l'École de médecine Duke-NUS, de l'Institut du génome de Singapour, du Cancer Science Institute de Singapour (CSI Singapour) à l'Université nationale de Singapour (NUS) et du National Cancer Center Singapour (NCCS).

«En utilisant la plate-forme NanoChIP-seq inventée à Singapour, nous avons créé des profils épigénétiques complets pour le GC et les tissus normaux», a expliqué le chef de l'équipe, le professeur Patrick Tan. "L'épigénétique est un processus par lequel l'ADN d'une cellule est chimiquement modifié par l'environnement, pour modifier l'expression des gènes. En comparant les profils épigénétiques des tumeurs gastriques aux tissus normaux du même patient, nous avons pu identifier ces promoteurs spécifiquement modifiés dans les tissus GC . "

Tout comme la façon dont une lumière peut être contrôlée par de multiples interrupteurs pour influencer son intensité et sa couleur, l'équipe a identifié des centaines de gènes contrôlés par de multiples promoteurs, ce qui a provoqué la production de versions alternatives de ce gène. L'équipe a démontré que certaines de ces variantes de gènes sont capables de stimuler la croissance du cancer. D'une manière frappante, l'équipe a également constaté que beaucoup de ces variantes de gènes variées produites dans les tumeurs gastriques étaient également moins susceptibles de stimuler le système immunitaire par rapport à leurs homologues normaux.

"Nos données, combinant des analyses informatiques, expérimentales et des analyses de cancers gastriques humains, indiquent que l'utilisation de ces variantes moins immunogènes peut améliorer la capacité d'une tumeur à contourner le système immunitaire de l'hôte. Ce processus est appelé" immuno-dosage de tumeurs " A ajouté Mme Aditi Qamra, étudiante diplômée au Genome Institute de Singapour et première auteur de cette étude. Elle est également étudiante diplômée du Département de physiologie de l'école de médecine NUS Yong Loo Lin.

Les résultats fournissent des informations importantes sur les mécanismes utilisés dans le développement du cancer et peuvent avoir des implications pour l'immunothérapie contre le cancer. Bien que des réponses cliniques frappantes aient été observées chez certains patients traités par immunothérapie, ces médicaments sont coûteux, associés à des effets secondaires, et tous les patients ne répondent pas au traitement. Les résultats de l'équipe suggèrent que l'étude des profils de promoteurs de tumeurs peut éventuellement identifier les patients qui répondraient à l'immunothérapie. En outre, l'équipe a également identifié les voies cellulaires requises par la cellule tumorale pour maintenir l'expression des variantes de gènes moins immunogènes. L'équipe explore maintenant si le ciblage de ces voies, combiné à l'immunothérapie, peut augmenter la proportion de patients qui pourraient répondre à ces médicaments.

Résumé des principaux résultats

    Nano-ChIPseq permet l'identification complète des éléments promoteurs en utilisant de petites quantités de tissus, ce qui permet d'analyser les échantillons obtenus directement chez les patients.
    Les promoteurs modifiés dans GC modifient le profil d'expression génique des cellules GC et peuvent conférer leurs propriétés oncogènes, y compris le mouvement cellulaire et la signalisation du cancer.
    Les variantes de gène associées aux promoteurs modifiés par GC ne présentent pas de peptides immunogènes dépourvus de N-terminal, améliorant ainsi la capacité des tumeurs gastriques à échapper à la réponse immunitaire du corps natif.

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MessageSujet: Re: Des chercheurs veulent améliorer l'immuno-thérapie.   Mar 19 Juil 2016 - 14:14

Scientists at the Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) have identified over 100 new genetic regions that affect the immune response to cancer. The findings, published in Cancer Immunology Research, could inform the development of future immunotherapies -- treatments that enhance the immune system's ability to kill tumors.

"By analyzing a large public genomic database, we found 122 potential immune response drivers -- genetic regions in which mutations correlate with the presence or absence of immune cells infiltrating the tumors," said lead author Eduard Porta-Pardo, Ph.D., a postdoctoral fellow at SBP. "While several of these correspond to proteins with known roles in immune response, many others offer new directions for cancer immunology research, which could point to new targets for immunotherapy."

Immunotherapy has been heralded as a turning point in cancer because it can treat even advanced cases that have spread to other organs. Several drugs in this class are now widely used and often lead to remarkable success, eradicating or dramatically shrinking tumors and preventing recurrence.

Most current immunotherapies rely on a similar strategy -- releasing the brakes on the immune system. These treatments are powerful if the tumor is recognized by the immune system as a threat and allows immune cell infiltration, but some cancers remain undercover or block immune cell entry into the tumor in as yet unknown ways.

"To develop immunotherapies that are relevant to a wide range of cancers, we need to know a lot more about how the immune system interacts with tumors," said Adam Godzik, Ph.D., professor and director of the Bioinformatics and Structural Biology Program and senior author of the study. "Our study provides many new leads for this endeavor."

"We are exploring cancer mutations at fine resolution by accounting for the fact that mutations can affect the encoded protein in different ways depending on where the resulting change is located," commented Porta-Pardo. "Our algorithm, domainXplorer, identifies correlations between a phenotype, in this case the amount of immune cells in the tumor, and mutations in individual protein domains -- parts of a protein with distinct functions.

"This work emphasizes the value of open data," Godzik added. "Because we could access genomic data from over 5,000 tumor samples from The Cancer Genome Atlas (TCGA), we could jump straight to analysis without having to set up a big collaborative network to gather and sequence so many samples."

"Our plan for the next phase of this research is to use this algorithm to search for genetic regions correlating with the levels of specific immune cell types within the tumor, which will reveal further details of cancer immunology."


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Les scientifiques du Burnham Prebys Discovery Institute médicale Sanford (SBP) ont identifié plus de 100 nouvelles régions génétiques qui affectent la réponse immunitaire au cancer. Les résultats, publiés dans Cancer Research Immunology, pourraient informer le développement d'immunothérapies futurs - les traitements qui améliorent la capacité du système immunitaire à tuer les tumeurs.

"En analysant une grande base de données génomique publique, nous avons trouvé 122 pilotes potentiels de la réponse immunitaire  - les régions génétiques dont les mutations sont en corrélation avec la présence ou l'absence de cellules immunitaires infiltrant les tumeurs", a déclaré le principal auteur Eduard Porta-Pardo, Ph.D., un stage postdoctoral à SBP. "Bien que plusieurs d'entre elles  correspondent à des protéines avec des rôles connus dans la réponse immunitaire, beaucoup d'autres offrent de nouvelles orientations pour la recherche en immunologie du cancer, ce qui pourrait pointer vers de nouvelles cibles pour l'immunothérapie."

L'Immunothérapie a été annoncée comme un point tournant dans le cancer car il peut traiter les cas même avancés qui se sont propagées à d'autres organes. Plusieurs médicaments de cette classe sont maintenant largement utilisées et conduisent souvent à des succès remarquables, éradiquer ou considérablement  rétrécir des tumeurs ou prévenir des récidives.

La plupart des immunothérapies actuelles reposent sur une stratégie similaire - relâcher les freins sur le système immunitaire. Ces traitements sont puissants si la tumeur est reconnu par le système immunitaire comme une menace et permet l'infiltration des cellules immunitaires, mais certains cancers restent introuvés ou bloquent l'entrée des cellules immunitaires de manière encore inconnues.

"Pour développer des immunothérapies qui sont pertinentes pour un large éventail de cancers, nous avons besoin d'en savoir beaucoup plus sur la façon dont le système immunitaire interagit avec les tumeurs", a déclaré Adam Godzik, Ph.D., professeur et directeur de la bioinformatique et le programme de biologie structurale et auteur principal de l'étude. «Notre étude fournit de nombreuses nouvelles pistes pour cette entreprise."

"Nous explorons des mutations de cancer à résolution fine en tenant compte du fait que les mutations peuvent affecter la protéine codée de manière différente selon l'endroit où le changement résultant se trouve", a commenté Porta-Pardo. «Notre algorithme domainXplorer, identifie des corrélations entre un phénotype, dans ce cas, la quantité de cellules immunitaires dans la tumeur, ainsi que des mutations dans des domaines protéiques individuels - des parties d'une protéine ayant des fonctions distinctes.

«Ce travail met l'accent sur la valeur des données ouvertes", a ajouté Godzik. «Parce que nous avons pu accéder à des données génomiques de plus de 5000 échantillons de tumeurs de The Cancer Genome Atlas (TCGA), nous pourrions passer directement à l'analyse sans avoir à mettre en place un grand réseau de collaboration pour recueillir et séquence tant d'échantillons."

«Notre plan pour la prochaine phase de cette recherche est d'utiliser cet algorithme de recherche pour les régions génétiques en corrélation avec les niveaux de types spécifiques de cellules immunitaires dans la tumeur, qui révéleront plus de détails sur l'immunologie du cancer."


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MessageSujet: Re: Des chercheurs veulent améliorer l'immuno-thérapie.   Lun 17 Jan 2011 - 17:44

16 janvier 2011


Une percée importante par les chercheurs de l'IRCM en hématopoïèse et dans le développement des lymphocytes B. Une équipe de l'Institut de recherches cliniques de Montréal

Les chercheurs ont identifié un nouveau régulateur qui joue un rôle critique dans le développement des lymphocytes B qui produisent les anticorps.

Les anticorps circulent dans le sang et protègent contre les maladies infectieuses provenant de bactéries ou de virus. Un manque d'anticorps compromet sérieusement le système immunitaire contre les infections et peut mener à la mort. En produisant des anticorps précis, les lymphocytes B matures et fonctionnels sont ainsi essentiels à la réponse immunitaire.

Le régulateur découvert par les chercheurs est le facteur de transcription Miz-1, nécessaire au bon développement et à la maturation des lymphocytes B dans la moelle osseuse. Ce processus de maturation a aussi besoin (Les besoins se situent au niveau de l'interaction entre l'individu et l'environnement. Il est souvent fait un classement des besoins humains en trois grandes...) du facteur de croissance Interleukin-7 (IL-7), qui permet aux lymphocytes B de se développer en leur fournissant les signaux de survie requis.

"Au départ, nous voulions élucider le rôle de Miz-1 dans l'hématopoïèse (la formation de tous les composants cellulaires du sang). Étonnamment, notre étude a démontré que Miz-1 est nécessaire principalement dans les stades précoces du développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse. Par exemple, après avoir supprimé le gène Miz-1 dans la souris, nous avons découvert qu'elle avait presque complètement perdu la capacité de générer des lymphocytes B" a expliqué le Dr Christian Kosan, associé de recherche dans l'unité de recherche du Dr Möröy et premier auteur de l'étude.

Après une étude plus approfondie, l'équipe de recherche a trouvé que Miz-1 exerce une fonction très particulière: Miz-1 est indispensable afin qu'IL-7 puisse efficacement déclencher la maturation des lymphocytes B dans la moelle osseuse. Pour cette raison, les souris sans facteur de transcription Miz-1 étaient immunodéprimées. Avec ce grave défaut dans la production de lymphocytes B, l'invasion d'un pathogène causerait certainement une mort rapide.

"La percée importante de cette étude a été de découvrir que la voie de signalisation IL-7 utilise le facteur de transcription Miz-1 afin d'assurer autant la survie que la maturation des lymphocytes B. Notre projet de recherche confirme donc l'importance de cette voie de signalisation dans le développement des cellules produisant les anticorps. Notre prochaine étape sera d'étudier l'impact de Miz-1 sur le développement de la leucémie à lymphocytes B. Si ce régulateur est essentiel à la production de lymphocytes B, il est possible qu'il soit également requis pour le développement de la leucémie à lymphocytes B. Il pourrait donc devenir une cible d'intervention thérapeutique dans le traitement de ce type de cancer du sang" a ajouté le Dr Möröy.

Ingrid Saba, doctorante en microbiologie et immunologie à l'Université de Montréal et membre de l'équipe de l'unité de recherche en hématopoïèse et cancer à l'IRCM, est la deuxième auteure de l'article. Ce projet (Un projet est - dans un contexte professionnel - une aventure temporaire entreprise dans le but de créer un produit ou un service unique:) de recherche a été réalisé en collaboration avec le Dr Martin Eilers, professeur à l'Université de Würzburg (Allemagne), et son équipe. L'étude a été subventionnée par les Instituts de recherches en santé du Canada (IRSC) et par la Chaire de recherche du Canada (niveau 1) du Dr Möröy.
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MessageSujet: Re: Des chercheurs veulent améliorer l'immuno-thérapie.   Jeu 30 Avr 2009 - 13:00

(Apr. 30, 2009) — A team of scientists at The Campbell Family Institute for Breast Cancer Research (CFIBCR) at Princess Margaret Hospital and international collaborators has discovered how to trigger an improved immune response to cancer that could be included in new clinical trials that use a patient's own cells to destroy tumours.

Une équipe de scientifiques a découvert comment améliorer la réponse du système immunitaire dans de nouveaux essais cliniques qui utilisent les cellules du patient pour détruire ses propres tumeurs.

The findings, published online April 26 in Nature Medicine*, demonstrate the tantalizing potential of immunotherapy in cancer treatment, says principal investigator Dr. Pamela Ohashi, co-director, CFIBCR.

Les découvertes publiées dans le numéro du 26 avril dans la revue Nature Medecine démontrent l'énorme potentiel du traitement par l'immunothérapie.

In the lab study, the scientists combined interleukin-7 (IL-7) – a key component of the immune system – with a viral vaccine to improve the ability of the cells of the immune system to attack tumours. The result was clear: The combination boosted immunity to tumours.

Dans l'étude en laboratoire, les scientifiques avaient combiné l'inteleukin-7, un composant clé du système immunitaire, avec un vaccin à base d'un virus pour améliorer la capacité du système immunitaire d'attaquer les tumeurs. Le résultat a été clair : cette combinaison booste le système immunitaire.

"We are extremely excited because our research has revealed the unexpected ways IL-7 works to break down barriers that naturally block the immune response to tumours. This is important because current vaccine approaches for immune therapy induce a response in just 1% to 3% of patients," says Dr. Ohashi, a senior scientist in signaling biology who holds a Canada Research Chair in Autoimmunity and Tumour Immunity. She is also a Professor, University of Toronto, in the Department of Medical Biophysics and Immunology. "

Nous sommes très excités parce que notre recherche a révélé les moyens innatendus avec lesquels IL-7 brise la barrière qui empêche normalement la réponse immunitaire aux tumeurs. Les vaccins actuels ont une réponse sur 1 à 3 % des patients.

Dr. Tak Mak, co-author and CFIBCR director, says: "The promise of using the body's own defenses to fight cancer is enormous. The day is coming when immunotherapy may help spare cancer patients the toxic side effects of traditional therapies and greatly improve their quality of life while treating the disease. This is why we are planning to expand our immunotherapy research program at PMH." Dr. Mak is also a Professor, University of Toronto, in the Department of Medical Biophysics and Immunology.

Le jour vient ou l'immunothérapie pourra aider à épargner les effets secondaires des thérapies aux patients, cela améliorera leur qualité de vie pendant que nous traiterons leur maladie.
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MessageSujet: Des chercheurs veulent améliorer l'immuno-thérapie.   Mar 28 Avr 2009 - 12:07

Cancer: des chercheurs déclenchent une réaction immunitaire améliorée
 


Le 27 avril 2009

TORONTO - Des chercheurs canadiens ont découvert le moyen de déclencher une réaction immunitaire améliorée au cancer, une percée qui pourrait un jour conduire à des traitements où les cellules du patient lui-même serviraient à pourchasser et à détruire les tumeurs cancéreuses.

Cette découverte, publiée dimanche sur Internet par Nature Medicine, démontre le grand potentiel de l'immunothérapie dans le traitement du cancer, selon la chercheuse principale Pamela Ohashi.

En laboratoire, Mme Ohashi et ses collègues de Toronto, d'Allemagne et des États-Unis ont combiné un vaccin avec une substance présente à l'état naturel dans le corps, l'interleukine 7 (IL-7), une protéine qui aide les globules blancs à contrer la maladie.

Cette combinaison a prolongé de manière spectaculaire la vie de souris atteintes de cancer du pancréas. Celles qui ont reçu le traitement expérimental sont mortes en 120 jours, alors que celles qui n'ont pas été traitées ont survécu seulement 80 jours. Cette différence représente plusieurs années de vie supplémentaires chez l'humain, selon un coauteur de l'étude.



Nouvelles de © La Presse Canadienne, 2009.


Dernière édition par Denis le Mar 19 Juil 2016 - 14:16, édité 2 fois
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