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 TIP60 et cdk8 dans le cancer colorectal.

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Denis
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MessageSujet: Re: TIP60 et cdk8 dans le cancer colorectal.   Jeu 16 Juin 2016 - 17:54

Wappner's lab at the Instituto Leloir in Buenos Aires, Argentina, presented data from experiments on fruit flies describing the role of the histone acetyl-transferase TIP60 (aka KAT5) in regulating the expression of genes controlled by a protein known as HIF1A. Now five years later, in summer 2016, studies resulting from this seemingly obscure finding have resulted in a paper published in the journal Cell Reports showing the role of TIP60 in allowing human colorectal cancer cells to survive at the oxygen-poor centers of tumors.

"Tumors often can't grow the new blood vessels needed to supply themselves with the oxygen that most tissues would need to grow. In order to survive in low oxygen -- in conditions of hypoxia -- tumors produce the protein HIF1A. In human tumors, hypoxia and high expression of HIF1A are both predictors of bad outcomes," says Galbraith, now an Instructor of Pharmacology at the CU School of Medicine.

If it were possible to silence HIF1A, many cancers would succumb to hypoxia. Unfortunately, it has proven difficult to find drugs that inhibit the function of HIF1A. To circumvent this problem, scientists around the world are performing research to identify auxiliary proteins inside the cell required for HIF1A activity -- referred to as cofactors -- that could be more amenable to pharmacological inhibition.

At the time of the serendipitous summer encounter, the labs led by Espinosa in Colorado and Wappner in Buenos Aires were employing vastly different approaches to identify HIF1A cofactors. While Galbraith and Espinosa used human cancer cells grown in petri dishes, Perez-Perri and Wappner employed fruit flies, an organism frequently used as a model due to ease of genetic manipulation. Efforts in the Espinosa lab led to the identification of an enzyme known as CDK8 that is required for much of HIF1A activity in cancer cells. Efforts in the Wappner lab led to the identification of TIP60, also an enzyme, required for HIF1A activity in flies. The power of these discoveries resides in the fact that enzymes are a type of proteins whose activities can be more easily manipulated with medicines (unlike the action of the gene HIF1A itself). In fact, such drugs are already available to shut down the activity of CDK8 and TIP60.

In 2013, Galbraith and Espinosa published their findings in the journal Cell and embarked on a collaboration with the scientists in Buenos Aires to investigate whether TIP60's role in the response to hypoxia in flies was conserved in human cancer cells.

"It was a nice coincidence and a great opportunity to collaborate with fellow scientists in Argentina, the country where I was born, raised and received my education," Espinosa says. "I invited Joel to come to our lab in Colorado to spend a few months learning how to work with human cancer cells."

What they found is that the role of TIP60 is conserved in human colorectal cancer cells, which require HIF1A, CDK8 and TIP60 to form small tumors in the lab.

"By depleting CDK8 and TIP60 in colorectal cancer cells, we shut down more than 60 percent of the cellular activity of HIF1A, and this suffices to block their tumor-initiating ability," Galbraith says.

As with much basic research, Perez-Perri's stay in the Espinosa lab generated as many questions as answers, many having to do with molecular mechanisms by which TIP60 promotes HIF1A activity. This line of study was pursued in the Espinosa lab by graduate student Veronica Dengler. Dengler's work showed that HIF1A and TIP60 work together to turn on many genes inside the cell nucleus, including key genes required for the cellular adaptation to hypoxia. In collaboration with scientists from Madison, WI, led by Dr. Danette Daniels at the biotech Promega, the team demonstrated that HIF1A and TIP60 interact physically with each other inside cells.

"What I love about this project is that it illustrates the power of collaboration and training efforts. In order to make these important discoveries, we assembled a team of scientists from Buenos Aires, Colorado and Wisconsin, in academia and industry, to work with two graduate students located 6,000 miles apart," Espinosa says.

"This study absolutely demonstrates the importance of basic research," Galbraith says. "Here we had something in a fruit fly that didn't have any obvious connection to cancer and it turns out to be an important player in one of the most critical networks of cancer survival signaling."

The researchers hope their work will stimulate additional interest in exploring the function and possible inhibition of TIP60 and CDK8 in the context of cancer.


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En été 2011, des chercheurs de l'Université du Colorado Cancer Center, Joaquín Espinosa, PhD, et Matthew Galbraith, PhD, ont enseigné un symposium d'été sur l'expression des gènes au Cold Spring Harbor Laboratory à Long Island, New York. Dans le cadre du cours de trois semaines, un de leurs élèves, Joel Perrez-Perri du laboratoire du Dr Pablo Wappner à l'Instituto Leloir à Buenos Aires, en Argentine, a présenté des données à partir d'expériences sur les mouches des fruits décrivant le rôle de l'histone acétyl-transférase TIP60 (aka KAT5) dans la régulation de l'expression des gènes contrôlés par une protéine connue sous le nom HIF1A. Maintenant, cinq ans plus tard, en été 2016, des études résultant de cette constatation apparemment obscur ont abouti à un article publié dans le Journal rapports cellulaires montrant le rôle de TIP60  permettant aux cellules cancéreuses colorectales humaines de  survivre dans les centres de tumeurs pauvres en oxygène.

"Les tumeurs ne peuvent pas souvent faire croitre de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires pour leur fournir l'oxygène dont la plupart des tissus auraient besoin pour croître afin de survivre dans un milieu avec une faible teneur en oxygène -. Dans des conditions d'hypoxie -. Les tumeurs produisent la protéine HIF1A dans les tumeurs humaines , l'hypoxie et une expression élevée de HIF1A sont les deux prédicteurs de mauvais résultats ", dit Galbraith, maintenant instructeur de pharmacologie à l'école de médecine de CU.

S'il était possible de faire taire HIF1A, de nombreux cancers succomberaint à l'hypoxie. Malheureusement, il a été difficile de trouver des médicaments qui inhibent la fonction de HIF1A. Pour contourner ce problème, les scientifiques du monde entier effectuent des recherches pour identifier les protéines auxiliaires à l'intérieur de la cellule requises pour l'activité de HIF1A - dénommé cofacteurs - qui pourrait être plus favorables à l'inhibition pharmacologique.

Au moment de la rencontre d'été fortuite, les laboratoires dirigés par Espinosa dans le Colorado et Wappner à Buenos Aires employaient des approches très différentes pour identifier les cofacteurs HIF1A. Bien que Galbraith et Espinosa ont utilisé des cellules cancéreuses humaines cultivées dans des boîtes de Pétri, Perez-Perri et Wappner ont employé des mouches des fruits, un organisme fréquemment utilisé comme modèle en raison de la facilité de manipulation génétique. Les efforts dans le laboratoire Espinosa a conduit à l'identification d'une enzyme connue sous le nom CDK8 qui est nécessaire pour une bonne partie de l'activité de HIF1A dans les cellules cancéreuses. Les efforts dans le laboratoire Wappner a conduit à l'identification de TIP60 également une enzyme requise pour l'activité de HIF1A chez les mouches. La puissance de ces découvertes réside dans le fait que les enzymes sont un type de protéines dont les activités peuvent être plus faciles à manipuler avec des médicaments (contrairement à l'action du HIF1A du gène lui-même). En fait, de tels médicaments sont déjà disponibles pour arrêter l'activité de CDK8 et TIP60.

En 2013, Galbraith et Espinosa ont publié leurs résultats dans la revue Cell et entamé une collaboration avec les scientifiques à Buenos Aires afin de déterminer si le rôle de TIP60 dans la réponse à l'hypoxie chez les mouches a été conservée dans les cellules cancéreuses humaines.

«Ce fut une belle coïncidence et une excellente occasion de collaborer avec d'autres scientifiques en Argentine, le pays où je suis né, élevé et ou j'ai reçu mon éducation», dit Espinosa. «J'ai invité Joel à venir à notre laboratoire dans le Colorado pour passer quelques mois à apprendre comment travailler avec des cellules cancéreuses humaines."

Ce qu'ils ont trouvé est que le rôle de TIP60 est conservée dans les cellules cancéreuses colorectales humaines, qui nécessitent HIF1A, CDK8 et TIP60 pour former de petites tumeurs dans le laboratoire.

"En épuisant CDK8 et TIP60 dans les cellules de cancer du , nous avons fermé plus de 60 pour cent de l'activité cellulaire de HIF1A, et cela suffit pour bloquer la capacité d'initier la tumeur », dit Galbraith.

Comme dans beaucoup de recherche fondamentale, le séjour de Perez-Perri dans le laboratoire Espinosa a généré autant de questions que de réponses, plusieurs ont à faire avec les mécanismes moléculaires par lesquels TIP60 favorise l'activité de HIF1A. Cette ligne d'étude a été poursuivie dans le laboratoire Espinosa par l'étudiante diplômée Veronica Dengler. Le travail de Dengler a montré que HIF1A et TIP60 travaillent ensemble pour allumer de nombreux gènes à l'intérieur du noyau de la cellule, y compris les gènes clés nécessaires à l'adaptation cellulaire à l'hypoxie. En collaboration avec des scientifiques de Madison, WI, dirigée par le Dr Danette Daniels à la biotechnologie Promega, l'équipe a démontré que HIF1A et TIP60 interagissent physiquement l'un avec l'autre à l'intérieur de la cellule.

"Ce que j'aime ce projet est qu'il illustre la puissance de la collaboration et les efforts de formation. Afin de produire ces importantes découvertes, nous avons réuni une équipe de scientifiques de Buenos Aires, du Colorado et du Wisconsin, dans le milieu universitaire et celui de l'industrie, afin de travailler avec deux étudiants diplômés situés 6000 miles de distance ", dit Espinosa.

«Cette étude démontre absolument l'importance de la recherche fondamentale», dit Galbraith. «Ici, nous avions quelque chose dans une mouche des fruits qui ne paraissait pas avoir de lien évident avec le cancer et qui se révèle être un acteur important dans l'un des réseaux les plus critiques de la signalisation de la survie au cancer."

Les chercheurs espèrent que leurs travaux de stimuler l'intérêt supplémentaire à explorer la fonction et l'inhibition possible de TIP60 et CDK8 dans le contexte du cancer.

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MessageSujet: Re: TIP60 et cdk8 dans le cancer colorectal.   Mer 27 Jan 2016 - 19:04

Mise à jour, l'article date du 11 janvier 2016


We previously found that a low dose of Sorafenib had a pro-metastatic effect on hepatocellular carcinoma (HCC), which was caused by down-regulation of TIP30 expression. More recently, Metformin has been shown the potential as a preventive and therapeutic agent for different cancers, including hepatocellular carcinoma. The present study is conducted to evaluate whether the combination of Sorafenib and Metformin is sufficient to revert the expression of TIP30, by which reducing the lung metastasis and improving the survival simultaneously. Our data show that the combination of Sorafenib and Metformin inhibits proliferation and invasion in vitro, prolongs the median survival and reduces lung metastasis of HCC in vivo. This effect is closely associated with the up-regulation of TIP30, partly through activating AMPK. Thioredoxin, a pro-metastasis factor, is negatively regulated by TIP30 and plays an essential role during the process of HCC metastasis. Overall, our results suggest that Metformin might be a potent enhancer for the treatment of HCC by using Sorafenib.

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Nous avons déjà constaté que une faible dose de sorafenib a eu un effet pro-métastatique sur le carcinome hépatocellulaire (HCC), qui a été causé par une régulation de l'expression des TIP30. Plus récemment, la metformine a été démontré que le potentiel en tant qu'agent préventif et thérapeutique pour différents cancers, y compris le carcinome hépatocellulaire . La présente étude est menée afin de déterminer si la combinaison de metformine et sorafénib est suffisante pour récupérer l'expression de TIP30, par lequel la réduction de la métastase pulmonaire et à améliorer la survie simultanément. Nos données montrent que la combinaison de metformine et sorafénib inhibe la prolifération et l'invasion in vitro, prolonge la durée médiane de survie et réduit les métastases pulmonaires de HCC in vivo. Cet effet est étroitement associée à la régulation à la hausse de TIP30, en partie grâce à l'activation de l'AMPK. Thioredoxin, un facteur pro-métastases, est régulée négativement par TIP30 et joue un rôle essentiel dans le processus des métastases HCC. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que la metformine peut être un activateur puissant pour le traitement du HCC en utilisant sorafénib.

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MessageSujet: TIP60 et cdk8 dans le cancer colorectal.   Ven 1 Mai 2009 - 8:47

(May 1, 2009) — Researchers in Shanghai, China suggest that TIP30 prevents metastatic progression of lung cancer.

Les chercheurs de Shangaï avancent que le TIP30 prévient la progression du cancer métastasique.

They report these findings in the May 2009 issue of The American Journal of Pathology.

TIP30 is a putative tumor suppressor with decreased expression in numerous cancers including melanoma, breast cancer, and colon cancer. Lung cancer is the most common cancer worldwide, both in terms of incidence and of mortality.

TIP30 est un suppresseur de tumeurs potentiel qui a fait décroitre beaucoup de cancers incluant Le cancer du poumon est le plus commun au monde.

To determine if TIP30 plays a role in lung cancer progression and metastasis, Tong et al examined TIP30 expression in paired cancerous and non-cancerous lung tissue. TIP30 expression was decreased in a third of non-small cell lung cancers compared with normal controls, and reduced TIP30 expression correlated with lymph node metastasis. In addition, inhibition of TIP30 expression promoted lung cancer metastasis and angiogenesis in mice,

Tong et al conclude that "TIP30 may function as a tumor suppressor gene and play important roles in suppressing the progression and metastasis of lung cancer." These findings highlight TIP30 as a potential new therapeutic for metastatic lung cancer.


Dernière édition par Denis le Jeu 16 Juin 2016 - 17:55, édité 2 fois
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