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 Un évênement clé dans la progression du cancer est découvert.

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Denis
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MessageSujet: Re: Un évênement clé dans la progression du cancer est découvert.   Dim 2 Mar 2014 - 15:42

A University of Houston (UH) scientist and his team are working to develop the next generation of prostate cancer therapies, which are targeted at metabolism.

With approximately one out of six American men being diagnosed and nearly a quarter of a million new cases expected this year, prostate cancer is the most common malignancy among men in the U.S. Since prostate cancer relies on androgens for growth and survival, androgen ablation therapies are the standard of care for late-stage disease. While patients initially respond favorably to this course of treatment, most experience a relapse within two years, at which time limited treatment options exist. At this stage, known as castration-resistant prostate cancer, androgen-deprivation therapies are no longer effective, but interestingly, androgen receptor signaling is still active and plays a large role in the progression of the cancer. Because of this, both androgen receptors and the processes downstream of the receptor remain viable targets for therapeutic intervention. Unfortunately, it is unclear which specific downstream processes actually drive the disease and, therefore, what should be targeted.

Daniel Frigo, an assistant professor with the UH Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling (CNRCS), has set his sights on a particular cascade of biochemical reactions inside the cell. Focusing specifically on an enzyme known as AMPK, which is considered a master regulator of metabolism, Frigo and his team have demonstrated that androgens have the capacity to take control of this enzyme's molecular signals.

"The androgen signaling cascade is important for understanding early and late-stage prostate cancer progression," Frigo said. "We found that when androgens activated this signaling pathway, it hijacked normal conditions, allowing the tumor to use diverse nutrients to the detriment of the patient. These results emphasize the potential utility of developing metabolic-targeted therapies directed toward this signaling cascade for the treatment of prostate cancer, and we look forward to exploring this and other metabolic pathways further in order to develop the next generation of cancer therapies."

In their studies, Frigo's team showed that prostate cancer cells respond to androgens not only by increasing the breakdown of sugars, a process known as glycolysis that is commonly seen in many cancers, but also escalating the metabolism of fats. While much of the research on cancer metabolism has historically focused on glycolysis, the researchers say it's now becoming apparent that not all cancers depend solely on sugars.

Their findings further indicate that the metabolic changes brought about by the AMPK enzyme result in distinct growth advantages to prostate cancer cells. They say, however, that our understanding of how androgen receptor signaling impacts cellular metabolism and what role this has in disease progression remains incomplete.

The Frigo lab is one of several within the CNRCS concentrated on the role of nuclear receptors in cancer prevention and treatment, and his team has long studied the androgen receptor, which turns on or off various signaling pathways. Frigo believes these pathways hold the potential for better cancer treatments. Targeting these underexplored metabolic pathways for the development of novel therapeutics, Frigo's ultimate goal is to unlock more effective and less harmful cancer treatment alternatives.

With funding from the Department of Defense, National Institutes of Health, Texas Emerging Technology Fund and Golfers Against Cancer, Frigo's latest research appears in Nature's Oncogene. One of the world's leading cancer journals, Oncogene covers all aspects of the structure and function of genes that have the potential to cause cancer and are often mutated or expressed at high levels in tumor cells.


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Une université de Houston ( UH ) scientifique et son équipe travaillent à développer la prochaine génération de traitements du cancer de la prostate qui visentle métabolisme.

Avec environ une personne sur six hommes américains qui sont diagnostiqués et près d'un quart de million de nouveaux cas attendus cette année, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes aux États-Unis parce que le cancer de la prostate repose sur androgènes pour la croissance et la survie, les thérapies d'ablation androgènes sont la norme de soins pour la maladie à un stade avancé. Bien que les patients répondent initialement favorablement à ce traitement, plus d'un subit l'expérience d'une rechute dans les deux ans, au cours de laquelle les options de traitement limitée dans le temps existent. A ce stade, connu sous le nom de cancer de la prostate résistant à la castration, les thérapies de carence en androgène ne sont plus efficaces, mais la signalisation du récepteur des androgènes est toujours actif et joue un rôle important dans la progression du cancer. Pour cette raison, les récepteurs d'androgènes et les procédés en aval du récepteur restent des cibles viables pour une intervention thérapeutique. Malheureusement, on ne sait pas quel processus spécifique en aval "drive" la maladie et, par conséquent, ce qui devrait être ciblé.

Daniel Frigo , professeur adjoint au Centre UH pour les récepteurs nucléaires et la signalisation cellulaire ( CNRCS ), a jeté son dévolu sur une cascade de réactions biochimiques particulier à l'intérieur de la cellule. Se concentrant spécifiquement sur une enzyme appelée AMPK , qui est considéré comme un maître régulateur du métabolisme , Frigo et son équipe ont démontré que les androgènes ont la capacité de prendre le contrôle des signaux moléculaires de cette enzyme .

"La cascade de signalisation des androgènes est importante pour la compréhension précoce et la progression du cancer de la prostate en fin de ligne », a déclaré Frigo . " Nous avons constaté que lorsque les androgènes activent cette voie de signalisation,elle est détournée des conditions normales, ce qui permet la tumeur d'utiliser divers nutriments au détriment du patient. Ces résultats mettent en évidence l'utilité potentielle de développement de thérapies métaboliques ciblées dirigées vers cette cascade de signalisation pour le traitement de cancer de la prostate, et nous sommes impatients d'explorer cela et d'autres voies métaboliques plus loin pour développer la prochaine génération de traitements contre le cancer."

Dans leurs études , l'équipe de Frigo a montré que les cellules cancéreuses de la prostate répondent aux androgènes non seulement par l'augmentation de la dégradation des sucres, un processus connu comme la glycolyse qui est souvent observée dans de nombreux cancers, mais également l'escalade le métabolisme des graisses. Alors que la plupart des recherches sur le métabolisme du cancer a toujours mis l'accent sur la glycolyse , les chercheurs disent qu'il est en train de devenir évident que tous les cancers ne dépendent pas uniquement des sucres.

Leurs résultats indiquent en outre que les changements métaboliques induits par le résultat de l' enzyme AMPK dans des avantages distincts pour la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. Ils disent, cependant, que notre compréhension de la façon dont les impacts de signalisation du récepteur des androgènes métabolisme cellulaire et le rôle que cela a en progression de la maladie reste incomplète.

Le laboratoire Frigo est l'un de plusieurs dans le CNRCS concentré sur le rôle des récepteurs nucléaires dans la prévention et le traitement du cancer, et son équipe a longtemps étudié le récepteur des androgènes, qui active ou désactive différentes voies de signalisation. Frigo estime que ces voies ont le potentiel d'améliorer les traitements contre le cancer. Le ciblage de ces voies métaboliques reste peu explorées pour le développement de nouveaux produits thérapeutiques, le but ultime de Frigo est de débloquer des alternatives de traitement du cancer plus efficaces et moins nocifs .

Grâce au financement du ministère de la Défense, la dernière recherche de Frigo apparaît dans Oncogene. L'une des principales revues de cancer dans le monde , Oncogene couvre tous les aspects de la structure et la fonction des gènes qui ont le potentiel de causer le cancer et sont souvent mutés ou exprimés à des niveaux élevés dans les cellules tumorales.


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Denis
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MessageSujet: Re: Un évênement clé dans la progression du cancer est découvert.   Dim 30 Sep 2012 - 13:24

Posted on September 27, 2012

The shift from androgen-dependent to androgen-independent cell growth occurs, in part, because the androgen receptor switches on an entirely different set of genes in the latter group than in the former, the researchers report in the July 24 issue of Cell. In contrast to androgen-dependent prostate tumors, androgen-independent ones experience an uptick in the activity of genes that control cell division, or mitosis. One such gene, called UBE2C, which causes cells to ignore a natural pause in the division process, becomes especially active, the researchers report. This pause, or "checkpoint," ensures that cell division progresses normally; without it, daughter cells may grow even more aggressively and be harder to stop.

Le passage de la croissance cellulaire de dépendante des androgène à indépendantes des androgènes arrive en partie parce que les récepteurs d'androgènes changent pour une série de gènes totalement diffèrents desquels ils dépendaient au départ. Contrairement aux cellules cancéreuses dépendantes des androgènes, les cellules cancéreuses non dépendantes expérimentent une légère hausse d'activité dans les gènes qui contrôlent la division cellulaire. une de ces gènes appellé UBE2C qui fait que la cellule ignore une pause naturelle dans la division cellulaire devient spécialement actif. Cette pause ou checkpoint est nécessaire pour que la cellule se divise normalement. sans cette pause, les cellules soeurs pourraient se diviser plus rapidement et plus agressivement et être plus difficile à traiter.

"The evolution of prostate cancer from an androgen-dependent state to an androgen-independent one is a key step in its progression," says study senior author Myles Brown, MD, of Dana-Farber. "The discovery that the androgen receptor directs a distinct gene pathway in androgen-independent prostate cancers may lead to the identification of genes in that pathway that can be targeted by future therapies." Prostate cancers whose growth is fed by androgen are commonly treated with androgen-blocking drugs. Such medications can hold the disease in check for a period of time that varies from patient to patient, but the tumor almost invariably gains the ability to grow without external androgen.

L'évolution du cancer dépendant aux androgènes vers le cancer indépendant des androgènes est une des clés de sa progression. L'identification que les récepteurs d'androgène dirigent un certain chemin cellulaire dans le cancer indépendant des androgènes pourrait conduire à l'identification de gènes dans ce chemin cellulaire qui pourraient être ciblés dans une thérapie future.


One of the ways such cells re-start their growth is by producing their own androgen, scientists have discovered. Another way involves the androgen receptor itself – the "keyhole" in the cell nucleus that androgen molecules fit into – but the actual mechanism by which it operates hasn’t been known.

une façon dont le cancer redémarre sa croissance c'est en produisant lui-même ses propres androgènes. Une autre façon pourrait impliquer le récepteur d'Androgènes lui-même. Le trou de serrure par lequel la molécule d'androgène entre est connu, mais le mécanisme actuel par lequel il opère, ne l'est pas.

To find that mechanism, Brown’s team, including co-lead authors Qianben Wang, PhD, now of Ohio State, and Wei Li, PhD, now of Baylor College of Medicine, charted the activity levels, or expression, of genes controlled by the androgen receptor in androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer cells. In the androgen-independent cells, they found a group of genes with epigenetic markings – tiny attachments to DNA that switchs genes on and off – that caused them to be especially active. The genes form a completely separate pathway from the one active in androgen-dependent cells.

Pour trouver ce mécanisme, l'équipe de Brown, a fait une charte des niveaux d'activité, ou de l'expression des gènes contrôlés par les cancers dépendants hormonos et non-hormonos dans les cellules cancéreuses de la Dans les cellules androgéno-indépendantes, ils ont trouvé un groupe de gènes avec les marqueurs épigénétiques - minuscules pièces jointes à l'ADN qui activent ou désactivent les gènes - qui les fait être particulièrement actifs. Ces gènes forment une voie tout à fait distincte de celle active dans les cellules androgéno-dépendants.

It’s not known what causes those epigenetic changes to occur, but "we are profiling the genome-wide epigenetic landscape of androgen-dependent and -independent cancers, trying both experimental and computational methods to identify additional regulators," says study co-senior author X. Shirley Liu, PhD, of Dana-Farber.

Ce qui fait que les changements épigénétiques arrivent est inconnu mais nous faisons actuellement le portrait de l'épigénétique du cancer dépendant et indépendant de l'androgenèse pour le découvrir. On essaie des méthodes expérimentales ou avec l'ordinateur pour identifier des régulateurs additionnels.

"The androgen receptor clearly works by an entirely different program in androgen-dependent and -independent cancers," says Wang. "Having discovered that program, we’ll be in a better position to understand how it operates and how gene-targeted therapies may shut it down."


Le récepteur d'androgène fonctionne par un programme entièrement différent dans le cancer dépendant ou indépendant des androgènes . Lorsque nous aurons découvert ce programme, nous serons en meilleur position pour comprendre comment cela marche et pour imager des thérapies pour le fermer.

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MessageSujet: Re: Un évênement clé dans la progression du cancer est découvert.   Ven 26 Fév 2010 - 2:39

(Feb. 26, 2010) — Monash University biomedical scientists have identified a new way to treat castrate resistant cells in prostate cancer sufferers -- the most common cancer in Australian men.

For more than 60 years the main way to treat men with prostate cancer has involved removing the hormones that fuel growth of the cancer cells. Although initially effective this treatment inevitably fails and when the tumour growth resumes, the disease in incurable. The team, from the Prostate & Breast Cancer Research Program, has discovered a way to treat these potentially fatal diseased cells, which remain in a patient after they have undergone hormone treatment.
The findings have been published in the medical journal PNAS.

Associate Dean, Research Centres & Institutes and co-author Professor Gail Risbridger said the studies provided proof of the controversial concept that estrogens (hormones mainly thought as being important for women) could be good for men and used therapeutically to treat prostate cancer.

"The research showed that drugs that activate one of the two estrogen receptors, causes cell death. Most commonly cell death in patients with prostate cancer is achieved by withdrawing androgens (male hormones) which results in castration,"
Professor Risbridger said.

"Although the bulk of the tumour is removed by castration, some cells remain and these castrate-resistant cells are the ones that give rise to recurrent incurable disease"
The team used a drug developed to selectively and specifically activate the beta estrogen receptor in the prostate.

"It not only inhibits the growth of prostate cancer but also kills off cancer cells that are resistant to conventional treatment such as androgen deprivation therapy, more commonly known as castration therapy and does so using a mechanism that is different to castration." Professor Risbridger said.

The team made the discovery in animal models, and then successfully replicated laboratory results using human cells and tissues from patients with prostate cancer.

"The team at Monash University has discovered how this compound working through the beta receptors targets a small, but very important, population of cells in the tumour. It is a significant piece of the puzzle that will help medical research in this field -- an achievement that could eventually enhance treatment options for patients around the world with advanced prostate cancer." Professor Risbridger said.

Prostate cancer is the most common cancer in Australian men and is the second most common cause of cancer deaths in men. Each year in Australia, close to 3,300 men die of prostate cancer -- equal to the number of women who die from breast cancer annually. About 20,000 new cases are diagnosed in Australia every year and one in nine men will develop prostate cancer in their lifetime. Current treatments of prostate cancer include hormone therapy however patient side effects can be devastating.

"This research also has personal meaning and provides me with the imperative to conduct basic biomedical research where the fundamental outcomes such as those we describe, may ultimately translate into more effective ways to treat prostate cancer" Professor Risbridger said.

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(26 février 2010) - Des spécialistes des sciences biomédicales de l'Université Monash ont identifié une nouvelle façon de traiter les cellules résistantes du cancer la prostate.

Depuis plus de 60 ans, la principale façon de traiter les hommes présentant un cancer de la prostate consistait à enlever les hormones qui alimentent la croissance des cellules cancéreuses. Même si ce traitement marche au départ, il vient qu'à échouer. Mais l'équipe de chercheurs ont découvert un moyen de traiter ces cellules malades potentiellement mortelle, qui restent chez un patient, après avoir subi un traitement hormonal.

Les résultats ont été publiés dans la revue PNAS médicaux.

Les études fournissent la preuve de l'idée controversée que les oestrogènes peuvent être bonnes pour combattre le cancer de la

"Les recherches ont montré que les médicaments qui activent l'un des deux récepteurs des œstrogènes provoque la mort cellulaire. Le plus souvent, la mort cellulaire chez les patients atteints de cancer de la prostate est obtenue en retirant les androgènes (hormones mâles) ce qui entraîne une castration," selon le Professeur Risbridger .


"Bien que la majeure partie de la tumeur est enlevée par la castration, certaines cellules subsistent et ces cellules résistantes sont celles qui donnent lieu à une maladie incurable récurrente»

L'équipe a utilisé un médicament qui de manière sélective activer les récepteurs d'œstrogène bêta dans la prostate.
«Cela, non seulement inhibe la croissance du cancer de la prostate, mais ça tue aussi les cellules cancéreuses qui sont résistantes aux traitements conventionnels tels que la thérapie de privation androgénique, plus communément connue en tant que thérapie de castration.

L'équipe a fait la découverte, dans des modèles animaux, puis repris avec succès les résultats en laboratoire utilisant des cellules et tissus humains provenant de patients atteints de cancer de la prostate.
"L'équipe de la Monash University, a découvert comment cette molécule travaille en ciblant les récepteurs d'oestrogènes bêta. C'est une pièce importante du puzzle qui va aider la recherche médicale dans ce domaine --une réalisation qui pourrait à terme, améliorer les options thérapeutiques pour les patients autour du monde avec un cancer avancé de la prostate.
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MessageSujet: Un évênement clé dans la progression du cancer est découvert.   Sam 25 Juil 2009 - 14:50

Key Event In Prostate Cancer Progression Discovered

(July 23, 2009) — A study led by researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center and Dana-Farber Cancer Institute reveals how late-stage, hormone-independent prostate tumors gain the ability to grow without need of hormones.

Une étude révèle comment les cancers de la deviennent des cancers hormono-indépendants.

The onset of hormone-independent growth marks an advanced and currently incurable stage of prostate cancer.

The study, published in the July 24, 2009, issue of the journal Cell, focuses on androgen receptors, molecules located in the nucleus of cells of the prostate gland and other tissues. Male sex hormones – androgens – bind with these receptors to activate genes that control cell growth.

L'étude se concentre sur les récepteurs androgènes. Les hormones mâles se lient avcec ces récepteurs pour activer les gènes qui contrôlent la croissance des cellules.

The researchers show that in androgen-independent prostate cancer, androgen receptors are reprogrammed to regulate a group of genes involved in a different, later, phase of cell division, triggering rapid cell growth. They further show that a modification of a chief component of the chromosome is responsible for this reprogramming.

Les chercheurs montrent que les dans le cas du cancer hormono-indépendant, les récepteurs androgènes sont reprogrammés pour réguler un groupe de gènes impliqués dans une phase différente et tardive de la division de la cellule qui enclanchent une rapide progression de la croissance. Ils ont montré aussi qu'un composant du chromosome est responsable de cette reprogrammation.

"Some late-phase prostate cancer does not require androgen hormones for tumor growth, but it does require androgen receptors," says first author and co-corresponding author Qianben Wang, assistant professor of molecular and cellular biochemistry and a researcher with the Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute.

"Our study reveals the role of androgen receptors in hormone independent prostate cancer, how they become active in that disease and what genes they regulate to promote tumor growth."

The findings provide a better understanding of prostate cancer and could identify new therapeutic targets and lead to new treatments for this lethal stage of the disease, he says.

Ces découvertes fournissent une meilleure compréhension du cancer de la prostate et pourraient identifier de nouvelles cibles thérapeuthiques pour le dernioer stage de la maladie.

Prostate cancer is the most frequently diagnosed cancer in men. An estimated 192,280 new cases are expected in the United States in 2009, along with 27,360 deaths from the disease.

To conduct the study, Wang working with corresponding author Dr. Myles Brown, professor of medicine at Harvard Medical School and Dana-Farber Cancer Institute, and a group of colleagues used hormone-dependent and hormone independent prostate cancer cell lines, gene expression data and tissue from human tumors.

They showed that in hormone-dependent disease, androgen receptors regulate an early phase of cell cycle. In hormone-independent prostate cancer, however, the receptors are reprogrammed to selectively regulate genes involved in actual cell division, that is, the mitotic phase of the cycle.

A gene called UBE2C was a standout among these genes, and increased expression of that gene correlated with progression to the hormone-independent phase.



Furthermore, a chemical change – an epigenetic change – in a histone protein associated with that gene enabled androgen receptors to bind with and activate the gene in hormone-independent prostate cancer.

Finally, they show that over-expression of this gene is necessary for the growth of the hormone-independent prostate cancer cells.

"Interestingly," Wang says, "the UBE2C gene is also over-expressed in breast, lung, ovary, bladder, thyroid and esophageal cancers, suggesting that our findings could have wide application."

Funding from the National Cancer Institute and Department of Defense supported this research.
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MessageSujet: Re: Un évênement clé dans la progression du cancer est découvert.   Aujourd'hui à 12:26

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