Le chemin cellulaire NF-Kappa B.

(Nov. 17, 2009) — Cancer researchers of the Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) Berlin-Buch have gained new insights into how cells react to DNA damage.
Les chercheurs sur le cancer ont fait le gain de nouvelles perspectives sur comment les cellules réagissent au dommage fait à l'ADN.

Reporting in the journal Molecular Cell, Dr. Michael Stilmann, Dr. Michael Hinz and Professor Claus Scheidereit have shown that the protein PARP-1, which detects DNA damage within seconds, activates the transcription factor NF-kappaB, a well-known regulator of gene expression. NF-kappaB triggers a survival program, which blocks programmed cell death. The activation of NF-kappaB is thought to be one of the potential causes for tumor cell resistance to chemo and radiation therapy.

La protéine PARP-1 détecte les dommages fait à l'ADN dans les secondes qui suivent et actives le facteur de transcription NF-KappaB, un gène bien connu qui fait la régulation de l'expression des gènes. NF-KappaB amorce un programme de survie, ce qui bloque la mort programmée de la cellule. L'activation de KF-KappaB est soupçonnée d'être la cause de la résistance des tumeurs à la chimio et à la radiation.

The DNA of each human cell is damaged many times every day. DNA lesions can be caused by ultraviolet radiation, errors in cell division, DNA-damaging chemicals or intracellular metabolic products. Damaged chromosomal DNA can ultimately be the cause for serious diseases, such as cancer.

L'AdN de chaque cellule humaine est endommagé plusieurs fois chaque jour. Ces dommages qui sont causés par les radiations ultraviolet, les erreurs de divisions cellulaires ou autres, peuvent ultimemement causer des maladies sérieuses comme le cancer.

However, cells have developed complex systems that recognize DNA lesions within seconds and ensure that the damage will be repaired. In case of massive DNA damage, the affected cell can be destroyed by initiating apoptosis (programmed cell death).

Apoptosis is a cellular program which drives defective cells to commit suicide, thus protecting the organism as a whole. Another regulator of gene expression, the transcription factor p53 -- also known as the "guardian of the genome" -- has a key function in the activation of programmed cell death. But p53 is not always successful in switching on the protective program.
NF-kappaB opposes the function of p53, in turn activating a survival program which protects the damaged cells from destruction. The activation of this program by NF-kappaB is considered to be one of the possible causes for resistance of tumor cells to chemo or radiation therapy.

NF-KappaB s'oppose à la fonction de p53 en activant un programme de survie qui protège les cellules endommagés de la destruction.
The transcription factor NF-kappaB not only regulates cell survival programs, it also plays an important role in the immune system and in inflammatory processes. NF-kappaB can be switched on by a number of extracellular and intracellular stimuli.

Le facteur de transcription NF-KappaB ne régule pas seulement les programmes de survie des celllules mais joue un rôle important dans le système immunitaire et le processus inflammatoire. NF-KappaB peut être mis en fonction par beaucoup de stimuli extracellulaire ou intracellulaire.
Such stimulation alters the activity of protein-regulated signaling pathways, which ultimately activate NF-kappaB. The process of signal transduction initiated by external physiological stimuli has been well

characterized in recent years.

However, it was not understood how NF-kappaB is switched on by DNA damage. MDC researchers have now succeeded in illuminating this particular signaling pathway.

Toutefois la manière dont NF-kappaB était mis en fonction par les dommages de l'ADN n'était pas comprise jusqu'à présent. Cette fois les chercheurs ont réussi à expliquer ce processus particulier.

Professor Scheidereit and his colleagues Dr. Stilmann and Dr. Hinz discovered that the DNA damage detector PARP-1 plays a key role in the activation of NF-kappaB. PARP-1 recognizes sites of DNA damage within seconds and then attracts several proteins, which are important for this signaling pathway, to form a complex in the cell nucleus.

Due to subsequent chemical changes in the complexed proteins, signals are generated, which then trigger NF-kappaB activation. "We have thus identified the start signal for NF-kappaB activation," Dr. Stilmann and Dr. Hinz explained.

À cause de changements chimiques dans les protéines, les signaux sont générés qui commencent à activer NF-kappaB. "Nous avons identifié le signal de départ de l'activation de NF-kappaB" expliquent les docteurs Stilman et Hinz

Now the researchers want to investigate further components of this signal transmission cascade and their interaction. "For medical research it is of enormous significance to understand these signaling pathways. This is based on the hope to identify targets for the development of drugs, which allow to switch off the survival factor NF-kappaB in cancer diseases in a context-specific manner."

[b]Maintenant les chercheurs veulent investiger plus loins les composants de cette cascade de transmission et leur interaction."Pour la recherche médical, c'est énormément significatif de comprendre ces chemins cellulaires . C'est la base pour pouvoir faire de nouveaux médicaments qui cibleraient ces nouvelles cibles et permettraient d'éteidre le facteur de survie NF-kappaB dans le cancer.

Already now, clinical trials are in progress worldwide with various, not yet approved substances, which target and inhibit PARP-1 and which have gained much attention from the scientific community. In the context of these studies, experts consider the work of the MDC researchers to be of special significance.

À l'heure actuelle, les essais cliniques sont faits de par le monde avec des substances variées et pas toujours approuvées qui cible et inhibe PARP-1 et qui ont attiré l'attention de la communauté scientifique. Dans ce contexte, l'étudfe présenté par les chercheurs a une signification bien spéciale.
Professor Scheidereit and his collaborators have been working for many years on NF-kappaB. Some years ago they were able to show that NF-kappaB plays a key role in tumor cell survival in Hodgkin's lymphoma, a common lymph gland cancer.

même chose en provenance d'un article écrit en français.


Identification de deux nouvelles cibles thérapeutiques anticancéreuses



Les chercheurs menés conduits par les scientifiques du collège médical Weill Cornell à New York ont révélé que deux sites de vulnérabilité des cancers ont été identifiées sur une protéine appelée XIAP. Les médicaments qui cibleraient cette protéine aideraient à remettre les cellules cancéreuses dans un programme plus régulier de mort cellulaire et dès lors réduire ou éliminer des tumeurs.

Cette recherche a été publiée en juin 2007 dans le journal Molecular Cell par le Dr. Hao Wu, professeur au département de biochimie du collège médical Weill Cornell.

Les experts savent que les cancers prennent deux voies différentes en raison de la prolifération incontrôlée des cellules et par le refus de se joindre à un programme normal de décès cellulaire appelé apoptose. Dans beaucoup de cancers la dysfonction dans la cascade biochimique appelée la voie NF-kappa B rend les cellules immortelles. Des médicaments destinés à court-circuiter cette dysfonction sont devenus importants ces dernières années.

L'équipe du Dr Wu s'est focalisée sur une protéine particulière de la voie NF-kappa B appelée X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) et a tenté de comprendre comment cette dernière protéine induisait la voie métabolique NF-kappa B.

Ils ont pu montrer qu'il y a interréaction avec le NF-kappa B de deux manières différentes. Etant donné que ces deux modes d'activité peuvent être vulnérables ou interrompus par des médicaments ces deux nouvelles cibles sont prometteuses pour le développement de médicaments anticancéreux.

Potential New Cancer Drug Target Identified

De nouvelles cibles identifiées pour un médicament anti-cancer.

Research led by scientists at Weill Cornell Medical College has uncovered two new potential points of vulnerability on a key cancer-promoting protein, called XIAP. Drugs that target either of these activities could help push cancer cells back into a more regular programmed cell death and thereby reduce or eliminate tumors.

La recherche conduite par les scientifiques du collège Carnell a découvert 2 nouveaux points de vulnérabilité sur une protéine appelée XIAP.
Les médicaments qui ciblent une ou l'autre de ces cibles pourraient aider à faire reculer les cellules cancéreuses dans un programme de mort cellulaire plus régulier et ainsi éliminer les tumeurs.


These findings were published in the June 8 issue of Molecular Cell by Dr. Hao Wu, a professor in the Department of Biochemistry of Weill Cornell, and her team.

Experts know that cancers spread in two separate ways — by the uncontrolled proliferation of cells, and by their refusal to undergo normal, healthy, programmed cell death, or "apoptosis."

In many cancers, dysfunction in a biochemical cascade called the NF-kappa B pathway causes tumor cells to sidestep apoptosis and become dangerously immortal.

Dans plusieurs cancers une cascades d 'évênements appelé chemin cellulaire NF-Kappa B fait que les cellules tumorales évitent l'apoptose et deviennent dangeuresement immortelles.

"So, drug development aimed at short-circuiting NF-kappa B has become very hot in the past few years," Dr. Wu says.

aussi les médicaments qui ciblent ce chemin cellulaire sont devenus très populaires ces dernières années.

Her team focused on a particular protein involved in the NF-kappa B pathway called the "X-linked inhibitor of apoptosis" (XIAP). Scientists had already discovered that XIAP thwarts the apoptotic impulse by putting the brakes on key enzymes called caspases. XIAP is also known to be highly active in cancer cells, but it is found in relatively low levels in healthy cells. How XIAP inhibits caspases is known, but how XIAP induces NF-kappa B activation is entirely unclear.

"We wondered if we could find out how XIAP induces the NF-kappa B pathway," explains lead researcher Dr. Miao Lu, a postdoctoral fellow of biochemistry at Weill Cornell.

In their experiments, the researchers used a variety of cutting-edge techniques, including X-ray crystallography, to track changes in the structure and activity of XIAP and the molecules it interacts with in cells.

"We discovered that XIAP interacts with the NF-kappa B cycle in two distinct ways," Dr. Wu says.

"It interacts with another key protein, called TAB1, and it also interacts on a structural level with itself — a process called dimerization," the researcher explains.

Since both of these two activities might be vulnerable to some kind of pharmaceutical interference or interruption, they present promising new targets for the development of anti-cancer drugs.

"This is really exciting," says Dr. Wu, "because it provides two new points of attack against cancer in a pathway that pharmacological researchers are already very familiar with. It's exactly this type of basic science discoveries that we hope — one day — will help lead to a cure."

"C'est très excitant, selon le docteur Wu, parce que cela fournit 2 nouveaux points à attaquer dans un chemin cellulaire que les chercheurs pharmacologiques connaissent très bien. C'est exactement ce type de science fondamentale qui va nous conduire un jour à une guérison de la maladie."

This work was funded by the U.S. National Institutes of Health.