Nouvelle thérapie prometteuse pour K-ras muté dans divers cancers.

As many as 50 percent of human cancer cases -- across a wide variety of tissues -- involve defects in a common cellular growth signaling pathway. These defects have so far defied most attempts to develop targeted therapies, leading some in the field to conclude that they may be "undruggable." Now researchers at UC San Francisco and Redwood City-based Revolution Medicines, Inc, have identified a new strategy for potentially treating a subset of such intractable cancers by decoupling the entire RAS / MAP Kinase (MAPK) signaling pathway from external growth signals.

In a study published August 13, 2018, in Nature Cell Biology, the researchers showed that an experimental compound recently discovered by Revolution Medicines interferes with the first steps of the RAS / MAPK pathway and dramatically slowed cancer growth in lung, skin, colon and pancreatic cancer cell lines as well as human lung cancers grown in animal models. Based on these results, Revolution Medicines aims to rapidly advance this approach into clinical trials in human patients using a proprietary drug candidate called RMC-4630.

"RAS / MAPK is one of the most important cancer signaling pathways, but so far most attempts to develop targeted drugs against this pathway have ended in failure, which has led some people to start calling it a 'Holy Grail' of cancer therapy," said study senior author Trever Bivona, MD, PhD, a UCSF Health clinical oncologist. "Now, for the first time, we think we have a general strategy that could work against a subset of RAS / MAPK-driven cancers."

The RAS / MAPK pathway (also known as the MAPK / ERK pathway), which plays a central role in telling normal cells when to grow and divide, works via a Rube Goldberg-like cascade of protein interactions. It begins with an "upstream" growth signal from outside the cell binding to a receptor protein on the cell surface, which activates the protein RAS inside the cell, which in turn triggers a sequence of steps (RAS recruits RAF, RAF activates MEK, MEK stimulates MAPK) that ultimately direct a wide variety of "downstream" growth-promoting genetic programs in the cell nucleus. At the same time, regulatory proteins such as the tumor suppressor NF1 keep the volume of growth signaling through the RAS / MAPK pathway within a healthy range.

Mutations in one or a combination of proteins involved in this cascade can send cellular growth into overdrive, leading to tumor formation. However, most attempts to develop drugs targeting individual defects in the RAS / MAPK pathway or to block its downstream effects have failed -- either because the pharmacology of affected proteins makes them too difficult to drug, or because patients' cancers were able to quickly develop resistance to treatment through alternative arms of the RAS / MAPK pathway.

But recent studies have suggested a new opening for potential therapies, Bivona says. Scientists have long thought that cancer-associated RAS / MAPK defects always involve one of the pathway's proteins getting jammed in its pro-growth position so that cells no longer respond to normal growth signals and become locked in a mode of constant growth. In contrast, recent research has shown that some of cancer-linked mutations merely make the associated protein hypersensitive to normal growth signals -- essentially turning up the volume of the RAS /MAPK signaling pathway as a whole. In cancers driven by such mutations, Bivona and others reasoned, blocking upstream growth signaling at the source could halt cancers' growth.

Bivona and colleagues have now tested this hypothesis -- demonstrating that the growth of multiple cancers can be slowed by supressing RAS / MAPK signaling using a novel experimental compound that targets an enzyme and scaffolding molecule called SHP2.

The research was a collaboration with Revolution Medicines, a biotech company co-founded by UCSF's Kevan Shokat, PhD, which has identified a small molecule called RMC-4550 that potently inhibits SHP2 signaling. Researchers at Revolution Medicines, including Robert Nichols, PhD and Jacqueline (Jan) Smith, PhD, brought this compound and initial findings in cancer cell lines to Bivona, where Nichols and Bivona lab post-doctoral researcher Franziska Haderk, PhD, led a team that further explored the compound's mechanism of action and tested it against a variety of additional human cancers.

The team found that SHP2 plays a key role in allowing receptor proteins on the cell surface to activate RAS, and that RMC-4550 effectively decouples the entire RAS / MAPK pathway from normal external growth signals. They then tested the compound on several dozen cancer cell lines with mutations thought to be dependent on upstream growth signals, including so-called class 3 BRAF mutations, a subset of KRAS mutations, and mutations that cause a loss of the tumor suppressor gene NF1. They found that RMC-4550 inhibited cancer growth in multiple subtypes of lung, melanoma, colorectal, and pancreatic cancer cells with the above mutations, and in some cases directly killed the cancer cells.

The researchers also tested the compound against human tumor samples grown in mice, a state-of-the-art preclinical technique called patient-derived xenografts (PDX). In PDX models of five different non-small-cell lung cancers -- each containing one of the three classes of SHP2-sensitive mutations listed above -- the researchers found that RMC-4550 blocked tumor growth or caused tumors to shrink while causing minimal side effects in the animals.

"We were able to demonstrate that this compound successfully suppressed the RAS pathway in the rodent tumor models and that this not only slowed tumor growth but even led to tumor regression in some cases, with minimal side effects in the animals," Bivona said. "This was very exciting to me because it meant that the compound was not just arresting cell growth but actually killing cancer cells."

As with any preclinical study, the results now wait on human safety and efficacy trials, which Revolution Medicine plans to launch later this year using a distinct small molecule inhibitor of SHP2 called RMC-4630, which is designed to have a good profile for use in patients.

"The implications of being able to block SHP2 are broad and may extend to more types of cancer than seen in the present study," Bivona added. "Almost every major oncogene I can think of coopts this pathway in one way or another, and many of these cancers currently have no effective targeted therapies or eventually develop resistance to available targeted therapies."

"It's exciting to anticipate such important work moving quickly from the laboratory to the clinic," Bivona added. "UCSF is a uniquely rewarding place to conduct this type of dual scientific research that links biological and translational science in collaboration with industry partners like Revolution Medicines."


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Jusqu'à 50% des cas de cancer chez l'homme - dans une grande variété de tissus - impliquent des anomalies dans une voie de signalisation de croissance cellulaire commune. Ces défauts ont jusqu'à présent défié la plupart des tentatives visant à mettre au point des thérapies ciblées, ce qui a amené certains sur le terrain à conclure qu'ils pouvaient être "undruggables". Désormais, les chercheurs d'UC San Francisco et de Revolution Medicines, basée à Redwood City, ont identifié une nouvelle stratégie pour traiter potentiellement un sous-ensemble de ces cancers insolubles en dissociant la voie de signalisation MAPS (RAS / MAP) de signaux de croissance externes.

Dans une étude publiée le 13 août 2018 dans Nature Cell Biology , les chercheurs ont montré qu'un composé expérimental récemment découvert par Revolution Medicines interfère avec les premières étapes de la voie RAS / MAPK et ralentit considérablement la croissance du cancer du , de la , du et du les lignées cellulaires cancéreuses ainsi que les cancers du poumon humain développés dans des modèles animaux. Sur la base de ces résultats, Revolution Medicines vise à faire progresser rapidement cette approche dans des essais cliniques chez des patients humains en utilisant un médicament candidat exclusif appelé RMC-4630.

"RAS / MAPK est l’une des plus importantes voies de signalisation du cancer, mais jusqu’à présent, la plupart des tentatives pour développer des médicaments ciblés contre cette voie ont abouti à un échec, ce qui a conduit certaines personnes à dit auteur principal de l'étude Trever Bivona, MD, PhD, un oncologue clinique UCSF Health. "Maintenant, pour la première fois, nous pensons avoir une stratégie générale qui pourrait fonctionner contre un sous-ensemble de cancers RAS / MAPK."

La voie RAS / MAPK (également connue sous le nom de voie MAPK / ERK), qui joue un rôle central dans la croissance et la division des cellules normales, passe par une cascade d'interactions protéiques de type Rube Goldberg. Il commence par un signal de croissance "en amont" de l'extérieur de la cellule se liant à une protéine réceptrice sur la surface cellulaire, qui active la protéine RAS dans la cellule, ce qui déclenche une séquence d'étapes (RAS recrute RAF, RAF active MEK, MEK stimule MAPK) qui dirigent finalement une grande variété de programmes génétiques favorisant la croissance "en aval" dans le noyau cellulaire. Dans le même temps, des protéines régulatrices telles que le suppresseur de tumeur NF1 maintiennent le volume de la croissance de signalisation via la voie RAS / MAPK dans une fourchette saine.

Des mutations dans une ou plusieurs des protéines impliquées dans cette cascade peuvent entraîner une croissance cellulaire excessive et conduire à la formation de tumeurs. Cependant, la plupart des tentatives visant à développer des médicaments ciblant des anomalies individuelles dans la voie RAS / MAPK ou à en bloquer les effets en aval ont échoué, soit parce que la pharmacologie des protéines affectées les rend trop difficiles à résistance au traitement par des voies alternatives de la voie RAS / MAPK.

Mais des études récentes ont suggéré une nouvelle ouverture pour les thérapies potentielles, dit Bivona. Les scientifiques pensent depuis longtemps que les défauts RAS / MAPK associés au cancer impliquent toujours que l'une des protéines de la voie se bloque dans sa position favorable à la croissance, de sorte que les cellules ne répondent plus aux signaux de croissance normaux. En revanche, des recherches récentes ont montré que certaines des mutations liées au cancer ne font que rendre la protéine associée hypersensible aux signaux de croissance normaux - augmentant essentiellement le volume de la voie de signalisation RAS / MAPK dans son ensemble. Dans les cancers entraînés par de telles mutations, Bivona et d’autres raisonnaient que le blocage de la signalisation de croissance en amont à la source pourrait mettre un terme à la croissance des cancers.

Bivona et ses collègues ont maintenant testé cette hypothèse - démontrant que la croissance de plusieurs cancers peut être ralentie en supprimant la signalisation RAS / MAPK en utilisant un nouveau composé expérimental ciblant une molécule d'enzyme et d'échafaudage appelée SHP2.

La recherche était une collaboration avec Revolution Medicines, une société de biotechnologie cofondée par Kevan Shokat, PhD, de UCSF, qui a identifié une petite molécule appelée RMC-4550 qui inhibe puissamment la signalisation SHP2. Des chercheurs de Revolution Medicines, dont Robert Nichols, PhD et Jacqueline (Jan) Smith, ont apporté ce composé et ses premiers résultats dans des lignées de cellules cancéreuses à Bivona, où Franziska Haderk, Ph.D., chercheur postdoctoral du laboratoire Nichols et Bivona, a dirigé ont également exploré le mécanisme d'action du composé et l'ont testé contre divers cancers humains supplémentaires.

L'équipe a constaté que SHP2 joue un rôle clé en permettant aux protéines réceptrices à la surface des cellules d'activer le RAS, et que le RMC-4550 dissocie efficacement la voie RAS / MAPK complète des signaux de croissance externe normaux. Ils ont ensuite testé le composé sur plusieurs dizaines de lignées de cellules cancéreuses avec des mutations supposées dépendre des signaux de croissance en amont, y compris les mutations BRAF de classe 3, un sous-ensemble de mutations KRAS et des mutations entraînant une perte du gène suppresseur de tumeur NF1. Ils ont constaté que le RMC-4550 inhibait la croissance du cancer dans plusieurs sous-types de cellules cancéreuses du poumon, du mélanome , du et du avec les mutations ci-dessus, et dans certains cas, il a directement tué les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont également testé le composé contre des échantillons de tumeurs humaines cultivés chez la souris, une technique préclinique de pointe appelée xénogreffes dérivées du patient (PDX). Dans les modèles PDX de cinq cancers du non à petites cellules, chacun contenant l’une des trois classes de mutations sensibles à SHP2 énumérées ci-dessus, les chercheurs ont constaté que le RMC-4550 bloquait la croissance tumorale ou entraînait un rétrécissement des tumeurs. effets chez les animaux.

"Nous avons pu démontrer que ce composé supprimait avec succès la voie RAS dans les modèles de tumeurs chez les rongeurs et que non seulement cela ralentissait la croissance tumorale, mais entraînait même une régression de la tumeur avec des effets secondaires minimes chez les animaux". "Cela a été très excitant pour moi car cela signifiait que le composé n'arrêtait pas seulement la croissance des cellules mais tue réellement les cellules cancéreuses."

Comme pour toute étude préclinique, les résultats attendus lors d’essais sur l’innocuité et l’efficacité humaines, que Revolution Medicine prévoit de lancer plus tard cette année en utilisant un inhibiteur à petites molécules distinct du SHP2 appelé RMC-4630. les patients.

"Les implications de la capacité à bloquer le SHP2 sont larges et peuvent s'étendre à plus de types de cancer que ceux observés dans la présente étude", a ajouté Bivona. "Presque tous les principaux oncogènes que je peux imaginer forment une voie, d'une manière ou d'une autre, et nombre de ces cancers ne disposent actuellement d'aucune thérapie ciblée efficace ou développent éventuellement une résistance aux thérapies ciblées disponibles."

"Il est passionnant d’anticiper un travail aussi important qui passe rapidement du laboratoire à la clinique", a ajouté M. Bivona. "UCSF est un lieu unique pour mener à bien ce type de double recherche scientifique qui relie la science biologique et translationnelle en collaboration avec des partenaires industriels tels que Revolution Medicines."

The previous decade has seen dramatic advances in the treatment of non-small cell lung cancer, as genes driving subtypes of the disease including EGFR, ALK, ROS1 and BRAF are paired with drugs that silence their action. However, a major genetic driver of non-small cell lung cancer is still without a targeted treatment. The gene KRAS is known to be amplified in about 25 percent of non-small cell lung cancers (NSCLC) and despite over 10,000 studies related to KRAS listed in the PubMed database and just shy of 500 clinical trials including the search term KRAS at ClinicalTrials.gov, no successful drugs targeting KRAS are in clinical use.

Now a study by researchers at University of Colorado Cancer Center, M.D. Anderson Cancer Center and partner institutions describes a possible new approach against KRAS. The group shows that these KRAS-driven adenocarcinomas, the most prevalent subtype of NSCLC, are also marked by high levels of "gel-forming mucins," as seen in some forms of asthma, chronic obstructive pulmonary disease and cystic fibrosis. The study, published August 9 in the journal JCI Insight, also pinpoints a cause of increased mucin production, namely the gene MUC5AC.

Using independent cohorts of lung cancer tissue samples, the group found that MUC5AC tended to be over-expressed specifically in KRAS-mutated non-small cell lung cancers, and that high expression levels of the Muc5ac mRNA predicted poor patient outcomes. When the group developed mouse models lacking Muc5ac, mice that couldn't produce Muc5ac fared better than mice with Muc5ac.

"What's unique about this study is that we were able to use two human cohorts and two animal models. With a lack of the Muc5ac gene in animal models, we saw a decrease in tumor development. In human cohorts, high expression of MUC5AC mRNA was associated with higher mortality. And when we evaluated those patients with KRAS mutations, we showed KRAS-mutant patients with high MUC5AC mRNA expression had higher mortality. This supports that MUC5AC is associated with KRAS," says Alison Bauer, PhD, CU Cancer Center investigator and associate professor in the Department of Environmental and Occupational Health at the Colorado School of Public Health.

"Our collaboration with M.D. Anderson was a great example of team science," says Christopher Evans, PhD, professor in the CU School of Medicine Division of Pulmonary Sciences and Critical Care. "Frankly, we don't understand exactly what MUC5AC is doing in lung cancer, and the fact that we were able to replicate our results in two populations and at two places is a big deal."

MUC5AC is one in a family of genes that produce proteins essential in forming mucus-like gels that line the respiratory tract, digestive tract and other systems. Typically, mucins protect the tissues they coat. But over-production of these gels in COPD, asthma and cystic fibrosis is associated with obstruction and infection.

"As an aside, these genes always pop up in adenocarcinomas, so much so that the existence of mucins helps to diagnose the condition," says Evans, whose lab specializes in the study of mucins. "But no one knows what they do in these cancers. It's not a barrier function and it doesn't look like mucins are trapping bacteria or anything like that."

According to Evans, it may be that because mucin proteins are so large ("100 to 1,000 times bigger than other proteins in the cell," he says), manufacturing these proteins may simply add additional stress to cells that are already feeling the stress brought on by changes in KRAS that initiate the cancer.

"What we've done here is identify that whatever role MUC5AC has in KRAS-mutant non-small cell lung cancer, it's a bad one," Evans says.

KRAS itself has proved difficult to drug, in part because KRAS is needed for the development of healthy cells and so uniformly muting its action would cause significant side-effects. But MUC5AC may be less necessary for healthy cells. And because MUC5AC has been identified as a target outside the field of cancer, drug development efforts are already underway.

"Researchers are targeting MUC5AC transcription factors and working to interfere with the body's ability to synthesize the Muc5ac protein itself. Also, people naturally express different levels of mucins -- up to 40-fold difference -- and so there is research aimed at understanding how the body regulates this production," Bauer says.

Now with a target in sight, the group hopes this work will invigorate efforts to combat mucins in general and MUC5AC in particular as a strategy against KRAS-mutant lung cancer.

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La décennie précédente a vu des progrès spectaculaires dans le traitement du cancer du non à petites cellules, car les gènes responsables des sous-types de la maladie, notamment EGFR, ALK, ROS1 et BRAF, sont associés à des médicaments qui font taire leur action. Cependant, un facteur génétique majeur du cancer du poumon non à petites cellules reste sans traitement ciblé. Le gène KRAS est connu pour être amplifié dans environ 25% des cancers bronchiques non à petites cellules (NSCLC) et malgré plus de 10 000 études liées à KRAS répertoriées dans la base de données PubMed et à peine 500 essais cliniques incluant le terme KRAS chez ClinicalTrials. gov, aucun médicament efficace ciblant KRAS n’est utilisé en clinique.

Une étude menée par des chercheurs du centre de cancérologie de l’Université du Colorado, du centre de cancérologie MD Anderson et d’institutions partenaires décrit maintenant une nouvelle approche possible contre le KRAS. Le groupe montre que ces adénocarcinomes pilotés par KRAS, le sous-type le plus répandu de CBNPC, sont également caractérisés par des taux élevés de «mucines gélifiantes», comme dans certaines formes d'asthme, de bronchopneumopathie chronique obstructive et de fibrose kystique. L'étude, publiée le 9 août dans la revue JCI Insight, identifie également une cause de l'augmentation de la production de mucine, à savoir le gène MUC5AC.

En utilisant des cohortes indépendantes d'échantillons de tissus de cancer du poumon, le groupe a constaté que MUC5AC avait tendance à être surexprimé spécifiquement dans les cancers bronchiques non à petites cellules mutés par KRAS et que des taux d'expression élevés de l'ARNm de Muc5ac Lorsque le groupe a développé des modèles de souris dépourvus de Muc5ac, les souris qui ne pouvaient pas produire Muc5ac ont mieux résisté que les souris avec Muc5ac.

"Ce qui est unique dans cette étude, c'est que nous avons pu utiliser deux cohortes humaines et deux modèles animaux. En l'absence du gène Muc5ac dans les modèles animaux, nous avons observé une diminution du développement des tumeurs chez les humains. Alison Bauer, PhD, chercheur à l’UC Cancer Center, a déclaré que lorsque nous avons évalué les patients présentant des mutations KRAS, nous avons montré que les patients mutants KRAS ayant une expression élevée d’ARNm de MUC5AC présentaient une mortalité plus élevée. et professeur agrégé au Département de la santé environnementale et professionnelle de la Colorado School of Public Health.

"Notre collaboration avec MD Anderson était un excellent exemple de science d'équipe", a déclaré Christopher Evans, PhD, professeur à la division des sciences pulmonaires et des soins intensifs de la CU School of Medicine. "Franchement, nous ne comprenons pas exactement ce que fait MUC5AC dans le cancer du poumon, et le fait que nous ayons pu reproduire nos résultats dans deux populations et à deux endroits est un gros problème."

MUC5AC fait partie d'une famille de gènes qui produisent des protéines essentielles à la formation de gels de type mucus qui tapissent les voies respiratoires, le tube digestif et d'autres systèmes. En règle générale, les mucines protègent les tissus qu'elles recouvrent. Mais la surproduction de ces gels dans la MPOC, l'asthme et la fibrose kystique est associée à une obstruction et à une infection.

"En passant, ces gènes apparaissent toujours dans les adénocarcinomes, à tel point que l’existence de mucines aide à diagnostiquer la maladie", explique Evans, dont le laboratoire est spécialisé dans l’étude des mucines. "Mais personne ne sait ce qu'ils font dans ces cancers. Ce n'est pas une fonction de barrière et cela ne ressemble pas à des mucines qui piégent des bactéries ou quelque chose du genre."

Selon M. Evans, il se peut que les protéines de mucine soient si grosses ("100 à 1 000 fois plus grosses que les autres protéines de la cellule", ajoute-t-il) que la fabrication de ces protéines ajoute un stress supplémentaire aux cellules qui ressentent déjà le stress apporté par des changements dans KRAS qui initient le cancer.

"Ce que nous avons fait ici est d'identifier que quel que soit le rôle de MUC5AC dans le cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS, c'est un mauvais rôle", dit Evans.

Le KRAS lui-même s'est avéré difficile à prendre en charge, en partie parce que le KRAS est nécessaire au développement de cellules saines et que si son action mutait de manière uniforme, cela entraînerait des effets secondaires importants. Mais MUC5AC peut être moins nécessaire pour les cellules saines. Et comme MUC5AC a été identifié comme une cible en dehors du domaine du cancer, les efforts de développement de médicaments sont déjà en cours.

"Les chercheurs ciblent les facteurs de transcription MUC5AC et agissent sur la capacité de l'organisme à synthétiser la protéine Muc5ac elle-même. De plus, les gens expriment naturellement différents niveaux de mucines - jusqu'à 40 fois en termes de différence de niveau - et des recherches visent à comprendre comment le corps régule cette production ", explique Bauer.

Maintenant, avec une cible en vue, le groupe espère que ce travail renforcera les efforts de lutte contre les mucines en général et MUC5AC en particulier comme stratégie contre le cancer du poumon mutant KRAS.

A new anti-cancer drug may be effective against a wider range of cancers than previously thought. Using a mouse model and samples taken from cancer patients, a team from the Technical University of Munich (TUM) has shown that a new class of drugs known as SHP2 inhibitors is also effective against aggressive, hard-to-treat tumors such as lung and pancreatic cancers. Clinical trials currently underway had previously excluded patients with these cancers.

Lung and pancreatic cancer are collectively referred to as KRAS tumors, as they share the same genetic error. This error means that the KRAS protein, involved in, among other things, cell division, no longer works properly and is always active. As a result, the cells divide out of control, leading to tumor formation. KRAS tumors make up about a third of all tumors in humans. The problem, however, is that the KRAS protein is also active and plays a crucial role in healthy cells, so that simply deactivating it with drugs is not an option.

New weapon against KRAS tumors

Prof. Hana Algül, Mildred Scheel Professor of Tumor Metabolism and Head of Gastrointestinal Oncology at Medizinische Klinik II at University Hospital rechts der Isar, and his team are therefore on the hunt for alternative points of attack. "It had previously been thought that the KRAS mutation exerted such severe effects that using other avenues of attack would be doomed to failure," he explains. In their new study, however, the researchers prove that this is not the case. They show that, contrary to what experts had previously assumed, the regulatory protein SHP2 is a suitable drug target even in KRAS tumors, and that recently developed SHP2 inhibitors are effective against these tumors.

SHP2 protein is essential for tumor growth

One strand of their work involves mice with a defective KRAS protein. When the team additionally removed the SHP2 protein from the mice, they no longer developed tumors. With these results, the research team was able to prove that SHP2 is essential for tumor formation and that SHP2 might also be a key drug target in aggressive KRAS tumors.

The results were confirmed when they used recently developed SHP2 inhibitors in their mouse model. When the mice were given an SHP2 inhibitor, existing tumors grew more slowly and were easier to control.

Combination therapy helps fight resistance

The results could also solve another problem which arises when treating KRAS tumor: they frequently develop drug resistance. The team tested the new drug in combination with MEK inhibitors, a class of drugs which are already used therapeutically. "These drugs are effective, but many patients quickly develop resistant cancer cells," explains Katrin Ciecielski, co-author of the paper. The study found that the new SHP2 inhibitors cause resistant cancer cells to revert to being susceptible to the old MEK inhibitors. A combination of these two drugs could therefore offer a new approach for treating drug-resistant tumors, suggests Hana Algül.

"We have shown that, both on its own and in combination with other drugs, this new class of drug may one day be able to help cancer patients. This could be life-extending for many patients," says Algül. He thus recommends that clinical trials currently underway should now accept patients with aggressive KRAS tumors. He and his team will soon be applying their findings in their own clinical trial.

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Un nouveau médicament anticancéreux peut être efficace contre un plus grand nombre de cancers qu'on ne le pensait auparavant. À l'aide d'un modèle murin et d'échantillons prélevés sur des patients cancéreux, une équipe de l'Université technique de Munich (TUM) a montré qu'une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs du SHP2 est également efficace contre les tumeurs agressives et difficiles à traiter telles que les cancers du et les cancers du . Les essais cliniques en cours avaient auparavant exclu les patients atteints de ces cancers.

Le cancer du poumon et du pancréas sont collectivement appelés tumeurs KRAS, car ils partagent la même erreur génétique. Cette erreur signifie que la protéine KRAS, impliquée, entre autres, dans la division cellulaire, ne fonctionne plus correctement et est toujours active. En conséquence, les cellules se divisent hors de contrôle, conduisant à la formation de tumeurs. Les tumeurs KRAS représentent environ un tiers de toutes les tumeurs chez l'homme. Le problème, cependant, est que la protéine KRAS est également active et joue un rôle crucial dans les cellules saines, de sorte que la simple désactivation avec des médicaments n'est pas une option.

Nouvelle arme contre les tumeurs KRAS

La professeure Hana Algül, Mildred Scheel, professeur de métabolisme des tumeurs et chef de l'oncologie gastro-intestinale à la Medizinische Klinik II de l'Hôpital universitaire de l'Isar, et son équipe sont donc à la recherche de points d'attaque alternatifs. "On pensait auparavant que la mutation KRAS exerçait des effets si graves que l'utilisation d'autres voies d'attaque serait vouée à l'échec", explique-t-il. Dans leur nouvelle étude, cependant, les chercheurs prouvent que ce n'est pas le cas. Ils montrent que, contrairement à ce que les experts avaient précédemment supposé, la protéine régulatrice SHP2 est une cible de médicament appropriée même dans les tumeurs KRAS, et que les inhibiteurs de SHP2 récemment développés sont efficaces contre ces tumeurs.

La protéine SHP2 est essentielle à la croissance tumorale

Un volet de leur travail implique des souris avec une protéine KRAS défectueuse. Lorsque l'équipe a également retiré la protéine SHP2 des souris, elles ne développaient plus de tumeurs. Avec ces résultats, l'équipe de recherche a pu prouver que SHP2 est essentiel pour la formation de tumeurs et que SHP2 pourrait également être une cible de médicament clé dans les tumeurs KRAS agressives.

Les résultats ont été confirmés lorsqu'ils ont utilisé des inhibiteurs de SHP2 récemment développés dans leur modèle murin. Lorsque les souris ont reçu un inhibiteur de SHP2, les tumeurs existantes ont augmenté plus lentement et étaient plus faciles à contrôler.

La thérapie combinée aide à combattre la résistance

Les résultats pourraient également résoudre un autre problème qui se pose lors du traitement de la tumeur KRAS: ils développent fréquemment une résistance aux médicaments. L'équipe a testé le nouveau médicament en association avec des inhibiteurs de la MEK, une classe de médicaments déjà utilisés en thérapeutique. "Ces médicaments sont efficaces, mais de nombreux patients développent rapidement des cellules cancéreuses résistantes", explique Katrin Ciecielski, co-auteur de l'article. L'étude a révélé que les nouveaux inhibiteurs de SHP2 font que les cellules cancéreuses résistantes redeviennent sensibles aux anciens inhibiteurs de la MEK. Une combinaison de ces deux médicaments pourrait donc offrir une nouvelle approche pour traiter les tumeurs pharmacorésistantes, suggère Hana Algül.

«Nous avons montré que, seule ou en combinaison avec d'autres médicaments, cette nouvelle classe de médicaments pourrait un jour aider les patients atteints de cancer, ce qui pourrait prolonger la vie de nombreux patients», explique Algül. Il recommande donc que les essais cliniques actuellement en cours devraient maintenant accepter les patients atteints de tumeurs agressives KRAS. Lui et son équipe appliqueront bientôt leurs résultats dans leur propre essai clinique.

Cancer is a disease often driven by mutations in genes. As researchers learn more about these genes, and the proteins they code for, they are seeking smarter drugs to target them. The ultimate goal is to find ways to stop cancer cells from multiplying out of control, thereby blocking the growth and spread of tumors.

Now researchers from The Scripps Research Institute are reporting an innovative new method to screen for potential cancer drugs. The technique makes use of tiny, three-dimensional ball-like aggregates of cells called spheroids. These structures can be used to interrogate hundreds or even thousands of compounds rapidly using a technique called high throughput screening. In fact, by using this approach, the team has already identified one potential drug for an important cancer gene. The results were reported in the journal Oncogene.

"What's important about this research is that we're able to do studies using a form of cancer cells that is more physiologically relevant and better recapitulates how these cells appear in the body," says Timothy Spicer, director of Lead Identification Discovery Biology and High Throughput Screening on Scripps Research's Florida campus and one of the study's corresponding authors.

"Until now, most of the research to screen for cancer drugs has used cells that are growing flat on a plate," adds Louis Scampavia, director of HTS Chemistry and Technologies at Scripps Research and one of the study's co-authors. "With these 3-D spheroids, we emulate much more closely what's found in living tissues."

The spheroids are 100 to 600 microns in diameter-equivalent to the thickness of a few sheets of paper. In contrast to single layers of cells normally used to screen for drugs, which tend to all grow at the same rate because they get the same exposure to oxygen and nutrients, the spheroids mimic what might happen in a tumor: Some cells are on the outside and some are on the inside.

In the new paper, the researchers focused on a cancer-driving protein called KRAS. The KRAS gene and other members of the related RAS gene family are found to be mutated in nearly one-third of all cancers. They are common in lung cancer, colorectal cancer, and especially pancreatic cancer. In fact, up to 90 percent of pancreatic cancers are driven by KRAS mutations, and the investigators used pancreatic cancer cell lines for the current study.

"In the past, KRAS has been a very tricky protein to target. People have spent several decades trying, but so far there has been little success," says Joseph Kissil, PhD, professor at Scripps Research Medicine and the other co-corresponding author. "The KRAS protein is relatively small, and that's made it hard to attack it directly. But the method of screening that we used in this study allowed us to come at the question in a different way."

The investigators performed what is called a phenotypic screen, which means they were looking for drugs that had an effect on cell growth, but didn't have a preconceived idea about how they might work. "We came at this in an unbiased way," Kissil explains. "We were not trying to design something to attack a specific part of the KRAS protein. We were just looking for something that acted on some part of the pathway that's driving cell growth."

The investigators report in the new paper that they have already identified one compound that was previously not know to affect KRAS, called Proscillaridin A. The compound is similar to a class of drugs used to treat some heart conditions. Although the team says this particular drug is unlikely to be developed as a cancer treatment, it validates the approach of conducting drug screenings using spheroids. "It's unlikely we would have discovered this connection using standard 2-D methods," Scampavia says.

"From our perspective, this is a proof-of-principle study," Kissel adds. "It shows you can look at libraries of drugs that have already been approved for other diseases, and find drugs that may also work for cancer. In theory, you could use this screening method for any line of cancer cells, and any mutation you want."

"We would love to use this research to create a pipeline for new oncology drugs," Spicer concludes. "Many of the most promising compounds may be overlooked with 2-D screening. This study provides direct evidence that screening for drugs using 3-D structures of cancer cells may be more appropriate."

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Le cancer est une maladie souvent entraînée par des mutations dans les gènes. À mesure que les chercheurs en apprennent davantage sur ces gènes, ils cherchent des médicaments plus intelligents pour les cibler. Bloquer la croissance et la propagation des tumeurs.

Maintenant, des chercheurs de l'Institut de recherche Scripps rapportent une méthode innovante pour dépister les médicaments anticancéreux potentiels. La technique utilise de minuscules agrégats de cellules en forme de boules tridimensionnelles appelées sphéroïdes. Ces structures peuvent être utilisées pour interroger rapidement des centaines voire des milliers de composés en utilisant une technique appelée criblage à haut débit. En fait, l'équipe a déjà identifié un médicament potentiel pour un gène important du cancer. Les résultats ont été rapportés dans le journal Oncogene.

« Ce qui est important au sujet de cette recherche est que nous sommes en mesure de faire des études en utilisant une forme de cellules cancéreuses qui est physiologiquement plus pertinentes et qui imitent mieux comment ces cellules apparaissent dans le corps », explique Timothy Spicer, directeur de plomb Biologie Découverte Identification et haute Dépouillement du débit sur le campus de Scripps Research en Floride et l'un des auteurs correspondants de l'étude.

"Louis Scampavia, directeur de HTS Chemistry and Technologies chez Scripps Research". "Avec ces sphéroïdes 3D, nous imitons beaucoup plus étroitement ce qui se trouve dans les tissus vivants."

Les sphéroïdes ont un diamètre de 100 à 600 microns, équivalent à l'épaisseur de quelques feuilles de papier. contrastant avec de simples couches de cellules normalement utilisées pour "screener" les médicaments qui tendent à croitre de la même façon parce qu'elles ont la même exposition à l'oxygène et à la nourriture, les sphéroïdes imitent ce qui arrive dans une tumeur. Certaines cellules sont à l'exétrieur et certains sont à l'intérieur.

Dans le nouveau document, les chercheurs se sont concentrés sur une protéine du cancer appelée KRAS. Le gène KRAS et d'autres membres de la famille des gènes RAS apparentés sont mutés dans près d'un tiers de tous les cancers. Ils sont fréquents dans le cancer du , le cancer du et surtout le cancer du . En fait, jusqu'à 90 pour cent des cancers du pancréas sont entraînés par des mutations KRAS, et les enquêteurs des lignées cellulaires du cancer du pancréas utilisé pour l'étude.

« Dans le passé, KRAS a été une protéine très difficile à cibler. Les gens ont passé plusieurs décennies à essayer, mais jusqu'à présent, il y a eu peu de succès », dit Joseph Kissil, Ph.D., professeur au Scripps de recherche en médecine et l'autre co-auteur correspondant . "La protéine KRAS est relativement petite, ce qui la rend difficile à attaquer mais la méthode de dépistage que nous avons utilisée dans cette étude nous a fait voir le problème différemment.

Les enquêteurs ont effectué ce qu'on appelle un écran phénotypiques, ce qui signifie qu'ils cherchaient des médicaments qui ont un effet sur la croissance cellulaire, mais n'avait pas une idée préconçue sur la façon dont ils pourraient travailler. "Nous arrivons à cela d'une manière impartiale", explique Kissil. "Nous cherchions juste quelque chose qui faisait partie de la voie qui conduit à la croissance cellulaire."

Les chercheurs rapportent dans le nouvel article qu'ils ont déjà identifié une nouvelle molécule qu'on savait pas qui affecte KRAS appelé Proscillaridin A. L'équipe dit qu'il s'agit d'un médicament utilisé comme traitement contre le cancer, il valide l'approche consistant à mener des dépistages de médicaments à l'aide de sphéroïdes. "Il est peu probable que nous aurions découvert cette connexion en utilisant des méthodes 2D standard", explique Scampavia.

"De notre point de vue, c'est une étude de preuve de principe", ajoute Kissel. "Vous pouvez utiliser cette méthode de dépistage pour toutes les cellules cancéreuses, et toute mutation que vous voulez. ".

"Nous aimerions utiliser cette recherche pour créer un pipeline pour de nouveaux médicaments oncologiques", conclut Spicer. "Le dépistage des médicaments avec un dépistage du cancer peut être plus approprié."

Two biophysicists from Case Western Reserve University School of Medicine have used supercomputers to show how cell membranes control the shape, and consequently the function, of a major cancer-causing protein. The protein, a small enzyme called K-Ras, is attached to cell membranes where it senses signals that originate outside the cell. During cancer, dysfunctional K-Ras then activates proteins inside the cell that can cause tumor growth and metastasis. K-Ras functions as a troublesome molecular switch, which is perpetually "on" in many cancers, particularly pancreatic cancer. The study not only offers a novel method to study K-Ras, which is only 1/100,000th of an inch across, but also shows how the protein's geometry could explain its role in cancer progression.

In a series of simulations described in the journal Structure, researchers discovered how fats and electrical charges in cell membranes can completely change the orientation of K-Ras. Too much of one particular type of fat, or lipid, in a membrane shifts and turns K-Ras, shoving its active portion away from the membrane and into the cell, where it can transmit cancer-causing signals. Other membrane lipids help tuck portions of the cancer-driving protein away, putting it in close contact with the membrane and thereby rendering it inactive.

"Experimental studies have shown that the orientation of the cancer-causing K-Ras protein at the membrane matters for its function," said Matthias Buck, PhD, study lead and professor of physiology and biophysics, Case Western Reserve University School of Medicine, and a member of the Case Comprehensive Cancer Center. "We found that a particular type of membrane lipid, PIP2, turns the protein to an orientation that allows it to become active and promote cancer."

The discovery suggests limiting concentrations of PIP2 in cell membranes could help keep the harmful K-Ras protein hidden by the membrane in the "off" position. "The finding that certain cell signaling lipids change the activity of an oncogenic Ras protein, suggests that we might be able to interfere with tumor progression by inhibiting the enzymes which make the specific cell signaling lipid in cells," Buck said.

The study was inspired by Buck's co-author, Zhen-Lu (Andrew) Li, PhD, postdoctoral scholar in the department of physiology and biophysics at Case Western Reserve University School of Medicine. As Buck related, "He looked at the structure of the K-Ras protein and how it interacts with the membrane carefully. He found that the protein is not a 'round sphere' but rather a 'pyramid-like structure.' Thus, there are only five surfaces that can be used to interact with the membrane."

Armed with this revelation, the researchers studied all five K-Ras orientations in computer simulations that placed the protein at different membranes, mimicking physiological situations. Each simulation allowed the researchers to predict, down to the atom, how K-Ras would spin and orient itself in response to the membrane's composition, and the extent of electrical charges on each of its surfaces.

"We represent all atoms of our protein in a 'virtual space' in the computer. How atoms interact and exert forces on each other has been defined over many decades of work, allowing us to predict the motion of protein regions and also their structures," explained Buck. "In this way, modern supercomputers allow millions of small timesteps of atomic motions to be simulated, getting us to examine the protein but also cellular membrane behavior on the microsecond timescale."

Such real-time simulations require enormous computer power. "We have been lucky to get time on a specialized computer for molecular dynamics simulations, called Anton, at the Pittsburgh Supercomputer Center for the last several years. The Case High Performance Computing Cluster and the Ohio Supercomputer Center have also helped us to carry out the simulations, which often take several weeks, if not months of computer time," Buck said.

K-Ras has long been a top target for drug design. But the new study reveals harmful physical characteristics of the protein may be due to its membrane environment. This insight could help drive new innovations in cancer prevention. Li summarized, "Features of K-Ras-membrane interactions may steer us in a different and novel direction for drug design. Instead of directly targeting K-Ras, the membrane may also be considered."

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Deux biophysiciens de l'École de médecine de l'École Case Western Reserve ont utilisé des superordinateurs pour montrer comment les membranes cellulaires contrôlent la forme et, par conséquent, la fonction d'une importante protéine cancéreuse. La protéine, une petite enzyme appelée K-Ras, est attachée aux membranes cellulaires où elle détecte les signaux qui se produisent à l'extérieur de la cellule. Au cours du cancer, la K-Ras dysfonctionnel active des protéines à l'intérieur de la cellule qui peuvent provoquer une croissance tumorale et des métastases. K-Ras fonctionne comme un changement moléculaire gênant, qui est perpétuellement sur "on" dans de nombreux cancers, en particulier le cancer du . L'étude propose non seulement une nouvelle méthode pour étudier K-Ras, qui est de seulement 1 / 100,000th de pouce d'épaisseur, mais montre aussi comment la géométrie de la protéine pourrait expliquer son rôle dans la progression du cancer.

Dans une série de simulations décrites dans le journal Structure, les chercheurs ont découvert que les charges chimiques et les charges électriques dans les membranes cellulaires peuvent changer complètement l'orientation de K-Ras. Trop d'un type particulier de graisse ou de lipide, dans une membrane déplace et tourne K-Ras, en poussant sa partie active loin de la membrane et dans la cellule, où elle peut transmettre des signaux cancérogènes. D'autres lipides membranaires permettent d'éliminer les portions de la protéine anti-cancer, en la mettant en contact étroit avec la membrane et en la rendant inactive.

"Des études expérimentales ont montré que l'orientation de la protéine K-Ras cancéreuse à la membrane est importante pour sa fonction", a déclaré Matthias Buck, Ph.D., chef d'étude et professeur de physiologie et de biophysique, Case Western Reserve University School of Medicine et Un membre du Case Comprehensive Cancer Center. "Nous avons constaté qu'un type particulier de lipides membranaires, PIP2, transforme la protéine dans une orientation qui lui permet de devenir active et de promouvoir le cancer".

La découverte suggère de limiter les concentrations de PIP2 dans les membranes cellulaires pourrait aider à garder la protéine K-Ras nocive cachée par la membrane en position "off". "La constatation que certains lipides de signalisation cellulaire modifient l'activité d'une protéine Ras oncogène, suggère que nous pourrions pouvoir interférer avec la progression de la tumeur en inhibant les enzymes qui font que la cellule spécifique limite les lipides dans les cellules", a déclaré M. Buck.

L'étude a été inspirée par le co-auteur de Buck, Zhen-Lu (Andrew) Li, PhD, érudit postdoctoral au département de physiologie et de biophysique de l'École de médecine de l'École Case Western Reserve. Comme Buck l'a raconté, "Il a examiné la structure de la protéine K-Ras et comment elle interagit avec la membrane avec attention. Il a constaté que la protéine n'est pas une« sphère ronde », mais plutôt une« structure pyramidale ». Ainsi, il n'y a que cinq surfaces qui peuvent être utilisées pour interagir avec la membrane ".

Armé de cette révélation, les chercheurs ont étudié les cinq orientations de K-Ras dans les simulations informatiques qui ont placé la protéine à différentes membranes, imitant les situations physiologiques. Chaque simulation a permis aux chercheurs de prédire, en fonction de l'atome, comment K-Ras tournerait et s'orienterait en réponse à la composition de la membrane et à l'étendue des charges électriques sur chacune de ses surfaces.

«Nous représentons tous les atomes de notre protéine dans un« espace virtuel »dans l'ordinateur. La façon dont les atomes interagissent et exercent des forces l'une sur l'autre a été définie au cours de plusieurs décennies de travail, ce qui nous permet de prévoir le mouvement des régions protéiques et aussi leurs structures, Expliqua Buck. "De cette façon, les superordinateurs modernes permettent de simuler des millions de petits timestaps de mouvements atomiques, ce qui nous permet d'examiner la protéine mais aussi le comportement de la membrane cellulaire à l'échelle de la microseconde".

De telles simulations en temps réel nécessitent une énorme puissance informatique. «Nous avons eu la chance d'avoir du temps sur un ordinateur spécialisé pour les simulations de dynamique moléculaire, appelé Anton, au Pittsford Supercomputer Center depuis plusieurs années. Le complexe de calcul de cas High Performance et le Supercomputer de l'Ohio ont également aidé à mener à bien Des simulations, qui prennent souvent plusieurs semaines, sinon des mois de temps informatique ", a déclaré Buck.

K-Ras est depuis longtemps une cible majeure pour la conception de médicaments. Mais la nouvelle étude révèle des caractéristiques physiques nuisibles de la protéine peut être due à son environnement membranaire. Cet aperçu pourrait aider à générer de nouvelles innovations dans la prévention du cancer. Li a résumé: "Les caractéristiques des interactions K-Ras-membrane peuvent nous orienter dans une direction différente et nouvelle pour la conception du médicament. Au lieu de cibler directement K-Ras, la membrane peut également être considérée".

The same signal that drives aggressive growth in a deadly cancer cell type also triggers coping mechanisms that make it "notoriously" hard to kill, according to a study published online December 15 in Cell. When stressed, this cell type -- far more than most cancer cells -- encases its genetic messages in protein globs called "stress granules" that lessen the effect of chemotherapies.

Led by two researchers from NYU Langone Medical Center and Thomas Jefferson University, the study revolves around the gene KRAS, which when changed, or mutated, drives abnormal growth in 90 percent of pancreatic cancers, as well as in many lung and colorectal tumors. As a second consequence of overactive KRAS, say the study authors, cells harboring this mutation form many more stress-coping granules.

"Our results explain why KRAS mutant cells are so good at resisting treatments, and suggest a way to make them many times more vulnerable to existing chemotherapies," says senior study author Dafna Bar-Sagi, PhD, Vice Dean for Science and Chief Scientific Officer at NYU Langone.

"Given the lack of good treatments for these patients, the ability to interfere with this coping mechanism would be revolutionary," says Bar-Sagi, also a professor in the Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology at NYU Langone, and associated with its Perlmutter Cancer Center.

Constant Stress

All cells are continually exposed to stresses and rely on stress-coping mechanisms to survive. A growing body of evidence suggests that such resilience is especially vital for cancer cells, with the most resistant soon coming to dominate a growing tumor.

In a long-recognized stress response, cells halt the reading of DNA instructions in the middle -- at the point when genetic messages are surrounded by proteins -- to form protective granules. While the role of such granules in normal cellular life is established, their contribution to the stubborn survival of KRAS mutant cancer cells had not been clear.

In experiments, the research team showed that cells with KRAS mutations made six times more stress granules than cells without the mutations when exposed to either radiation or oxaliplatin, a chemotherapy that damages cancer cell DNA. Researchers were also able to capture and count the first images of stress granules in cancer cells resected from human pancreatic tumors, finding a marked increase.

The study found further that stressed cancer cells with KRAS mutations increase granule formation by making more of a hormone-like molecule called 15-deoxy-delta 12,14 prostaglandin J2 (15-d-PGJ2). Importantly, increases in levels of 15-d-PGJ2 triggered more stress granule formation, not only in mutated cells, but also in nearby cells without KRAS mutations (a 13-fold increase), which then became more resistant to oxaliplatin. This is because 15-d-PGJ2 is a signaling molecule secreted by cells.

"Mounting evidence suggests that the cancer cells making up even a single tumor are genetically diverse, so no treatment targeting just one genetic difference can kill them all," says study author Elda Grabocka, PhD, assistant professor of Cancer Biology at Sidney Kimmel Cancer Center at Jefferson. Grabocka designed the study while a post-doctoral scholar in Bar-Sagi's lab at NYU Langone. "If we could block the action of 15-d-PGJ2, we might make many more cancer cells in a tumor sensitive to a single therapy by removing a shared coping mechanism."

Moving forward, the authors plan to study whether, as hinted in past studies, adding a cyclooxygenase 2 (COX 2) inhibitor -- a popular type of anti-inflammatory painkiller -- to chemotherapy can improve outcomes in patients with mutant KRAS cancers. Mutant KRAS cells are known to make extra COX 2, which increases 15-d-PGJ2 levels. At the same time, the researchers will seek to identify compounds that can directly counter 15-d-PGJ2 buildup, perhaps by using HPGD, an enzyme discovered in the current study to lower levels of 15-d-PGJ2.

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Le même signal qui pilote la croissance agressive dans un type de cellules cancéreuses cancéreuses déclenche également des mécanismes d'adaptation qui le rendent "notoirement" difficile à tuer, selon une étude publiée en ligne le 15 décembre à Cell. Lorsqu'elles sont stressées, ce type de cellules - bien plus que la plupart des cellules cancéreuses - enferme ses messages génétiques dans les globules de protéines appelés «granules de stress» qui diminuent l'effet des chimiothérapies.

Dirigée par deux chercheurs du NYU Langone Medical Center et de l'Université Thomas Jefferson, l'étude porte sur le gène KRAS qui, lorsqu'il est modifié ou muté, entraîne une croissance anormale dans 90% des cancers pancréatiques, ainsi que dans de nombreuses tumeurs pulmonaires et colorectales. Comme une deuxième conséquence de KRAS hyperactive, disent les auteurs de l'étude, les cellules abritant cette mutation forment beaucoup plus de copies de granules de stress.

"Nos résultats expliquent pourquoi les cellules mutantes KRAS sont si bonnes à résister aux traitements et suggèrent un moyen de les rendre beaucoup plus vulnérables aux chimiothérapies existantes", a déclaré Dafna Bar-Sagi, Ph.D., Vice-doyenne pour la Science et Chief Scientific Officer À NYU Langone.

"Compte tenu de l'absence de bons traitements pour ces patients, la capacité d'interférer avec ce mécanisme d'adaptation serait révolutionnaire", dit Bar-Sagi, également professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire à NYU Langone, et associé à son cancer Perlmutter Centre.

Stress constant

Toutes les cellules sont continuellement exposées aux stress et dépendent des mécanismes d'adaptation au stress pour survivre. Un nombre croissant de preuves suggèrent qu'une telle résilience est particulièrement vitale pour les cellules cancéreuses, avec les plus résistants bientôt à venir dominer une tumeur en croissance.

Dans une réponse au stress reconnue depuis longtemps, les cellules arrêtent la lecture des instructions ADN au milieu - au moment où les messages génétiques sont entourés par des protéines - pour former des granules de protection. Bien que le rôle de ces granules dans la vie cellulaire normale soit établi, leur contribution à la survie obstinée des cellules cancéreuses mutantes KRAS n'a pas été claire.

Dans les expériences, l'équipe de recherche a montré que les cellules avec des mutations KRAS ont fait six fois plus de granulés de stress que les cellules sans les mutations lorsqu'elles sont exposées soit au rayonnement ou à l'oxaliplatine, une chimiothérapie qui endommage l'ADN des cellules cancéreuses. Les chercheurs ont également pu capturer et compter les premières images de granules de stress dans les cellules cancéreuses réséquées à partir de tumeurs pancréatiques humaines, en constatant une augmentation marquée.

L'étude a également découvert que les cellules cancéreuses stressées avec des mutations KRAS augmentent la formation de granules en faisant plus d'une molécule semblable à une hormone appelée 15-deoxy-delta 12,14 prostaglandine J2 (15-d-PGJ2). Il est important de noter que l'augmentation des niveaux de 15-d-PGJ2 a déclenché plus de formation de granules de stress, non seulement dans les cellules mutées, mais également dans les cellules voisines sans mutations KRAS (une augmentation de 13 fois), qui sont devenues plus résistantes à l'oxaliplatine. C'est parce que 15-d-PGJ2 est une molécule de signalisation sécrétée par les cellules.

«L'évidence grandissante suggère que les cellules cancéreuses composant même une tumeur unique sont génétiquement diverses, ainsi aucun traitement ciblant juste une différence génétique peut les tuer toutes,» explique l'auteur d'étude Elda Grabocka, docteur, professeur adjoint de la biologie du cancer au Sidney Kimmel Cancer Center À Jefferson. Grabocka a conçu l'étude alors qu'il était un chercheur post-doctoral au laboratoire de Bar-Sagi à NYU Langone. "Si nous pouvions bloquer l'action de 15-d-PGJ2, nous pourrions rendre beaucoup plus de cellules cancéreuses dans une tumeur sensibles à une seule thérapie en supprimant un mécanisme partagé d'adaptation."

Dans l'avenir, les auteurs envisagent d'étudier si, comme l'ont laissé entendre des études passées, l'ajout d'un inhibiteur de la cyclooxygénase 2 (COX 2) - un type populaire d'analgésique anti-inflammatoire - à la chimiothérapie peut améliorer les résultats chez les patients atteints de cancer avec KRAS mutant. On sait que les cellules KRAS mutantes produisent une quantité supplémentaire de COX 2, ce qui augmente les taux de 15-d-PGJ2. Dans le même temps, les chercheurs chercheront à identifier des composés qui peuvent directement contrer l'accumulation de 15-d-PGJ2, peut-être en utilisant HPGD, une enzyme découverte dans l'étude actuelle à des niveaux inférieurs de 15-d-PGJ2.

A pair of RNA molecules originally thought to be no more than cellular housekeepers are deleted in over a quarter of common human cancers, according to researchers at the Stanford University School of Medicine. Breast cancer patients whose tumors lack the RNA molecules have poorer survival rates than their peers.

The RNA molecules directly associate with and inhibit a well-known, cancer-associated protein called KRAS, the researchers found. In their absence, KRAS becomes hyperactive and issues continued signals to the cell to divide.

"This is the first time an RNA molecule in this class has been shown to act as a powerful tumor suppressor," said Paul Khavari, MD, PhD, professor and chair of dermatology at Stanford. "It does so by inhibiting the function of one of the most powerful cancer-causing proteins in the cell."

Khavari is the senior author of the study, which will be published online Nov. 23 in Nature Genetics. The lead author is Zurab Siprashvilli, PhD, a senior scientist at Stanford.

An oncogene is a gene that, when mutated, can cause cancer. The mutated gene creates a malfunctioning protein that encourages a cell to divide uncontrollably or enables it to sidestep the normal breakpoints that would halt cell division or launch a cellular suicide program to protect the organism.

The KRAS protein is a product of an oncogene. The protein sits on a cell's outer membrane and functions as an on-off switch to control cell division. Normally, it helps cells respond appropriately to external signals calling for cell growth. When mutated, however, it encourages the cell to undergo repeated rounds of cell division. KRAS mutation is an essential step in the development of many human cancers.

Deadly deletions

The RNAs studied by the researchers are small, noncoding RNAs known as snoRNAs. Unlike the more familiar messenger RNA molecules that carry protein-making instructions from the DNA in the nucleus to the outer cellular machinery called ribosomes, noncoding RNAs fulfill other necessary cellular functions. SnoRNAs are known to help assemble the ribosomes themselves, for example. Siprashvilli and his colleagues were interested in learning what role snoRNAs might play in the development of human cancers.

To do so, they compared 5,473 tumor genomes with the genomes obtained from surrounding normal tissue in 21 different types of cancer. In many ways, cancer cells represent biology's wild west. These cells divide rampantly in the absence of normal biological checkpoints, and, as a result, they mutate or even lose genes at much higher rate than normal. As errors accumulate in the genome, things go ever more haywire.

The researchers found that a pair of snoRNAs called SNORD50A/B had been deleted in 10 to 40 percent of tumors in 12 common human cancers, including skin, breast, ovarian, liver and lung. They also noted that breast cancer patients whose tumors had deleted SNORD50A/B, and skin cancer patients whose tumors made lower levels of the RNAs than normal tissue, were less likely than other similar patients to survive their disease.

"We were searching for areas of the genome that are highly abnormal in cancer cells," said Khavari, who is the Carl J. Herzog Professor of Dermatology. "We were very surprised to find SNORD50A/B so frequently deleted in so many different kinds of cancer. They are deleted as often as other very well-known tumor suppressor genes."

Because snoRNAs are best known for their role as housekeepers, it was surprising to find SNORD50A/B so directly implicated in human cancer. Khavari and his colleagues investigated to see if the RNAs were associated with any particular proteins in the cancer cells.

"Stunningly, we found that these RNAs associate with proteins in the RAS family, and specifically KRAS," Khavari said. "This is really last thing we would have expected. It was particularly surprising because my lab has been studying KRAS intensively for more than a decade, so it was quite a coincidence."

Goading cancer cells to divide

Siprashvilli set out to find out more about the interaction between KRAS and SNORD50A/B. He found that when he deleted SNORD50A/B in human melanoma and lung cancer cells grown in the lab, the cells divided more quickly and displayed more cancerous traits than when SNORD50A/B was present.

Finally, they showed that when SNORD50A/B binds to KRAS, it inhibits the protein's ability to associate with an activating molecule called farnesyltransferase. Farnesyltransferase modifies the KRAS protein in such a way to allow it to travel to the cell's membrane to await external signals for growth and division.

"Normally, SNORD50A/B and farnesyltransferase work together to balance KRAS' function and allow it to respond appropriately to external signals," Khavari said. "When SNORD50A/B are missing, the balance is tilted toward KRAS hyperactivation."

In other words, when the genes for SNORD50A/B are lost from the genome, KRAS is free to goad the tumor cells to undergo repeated rounds of cell division.

Khavari pointed out that many pharmaceutical companies have been striving unsuccessfully to find a way to block farnesyltransferase's ability to activate KRAS. Understanding the role of the SNORD50A/B RNAs in this process could open new doors to blocking KRAS function in cancer.


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Une paire de molécules d'ARN qu'on pensait initialement n'être pas plus que des femmes de ménage cellulaires sont supprimés dans plus d'un quart des cancers humains courants, selon des chercheurs de l'École de médecine de l'Université Stanford. Les patientes atteintes de cancer du dont les tumeurs n'ont pas ces molécules d'ARN ont des taux de survie plus défavorable que leurs pairs.

Les molécules d'ARN sont directement associées avec une protéine bien connue bien connue appelé KRAS qu'elles inhibent, selon ce que les chercheurs ont constaté. En leur absence, KRAS devient hyperactif et envoient en continue des signaux à la cellule pour qu'elle se divise.

"Ceci est la première fois qu'une molécule d'ARN de cette classe a été montré pour agir comme un suppresseur de tumeur puissant", a déclaré Paul Khavari, MD, PhD, professeur et président de la dermatologie à l'Université Stanford. "elle le fait en inhibant la fonction de l'une des protéines cancérigènes les plus puissants de la cellule."

Khavari est l'auteur principal de l'étude, qui sera publiée en ligne le 23 novembre dans la revue Nature Genetics. L'auteur principal est Zurab Siprashvilli, PhD, chercheur principal à Stanford.

Un oncogène est un gène qui, lorsqu'il est muté, peut provoquer le cancer. Le gène muté crée une protéine défectueuse qui encourage une cellule à se diviser de manière incontrôlée ou lui permet de contourner les points d'arrêt normales qui mettrait un terme à la division cellulaire ou de lancer un programme de suicide cellulaire pour protéger l'organisme.

La protéine du gène KRAS est un produit d'un oncogène. La protéine se trouve sur la membrane externe et les fonctions d'une cellule en tant que commutateur marche-arrêt pour commander la division cellulaire. Normalement, elle aide de façon appropriée les cellules à répondre à des signaux externes appelant à la croissance cellulaire. Lorsque mutée, cependant, elle favorise la cellule à subir des cycles répétés de la division cellulaire. La mutation KRAS est une étape essentielle dans le développement de nombreux cancers humains.

Les suppressions mortelles

Les ARN étudiés par les chercheurs sont de petits ARN non codants, appelées snoARNs. Contrairement aux molécules d'ARN messager plus familiers qui portent des instructions de protéines de l'ADN dans le noyau jusque vers les machinerie cellulaire externe appelés ribosomes, des ARN non codantes remplissemt d'autres fonctions cellulaires nécessaires. Les SnoARNs sont connus pour aider à assembler les ribosomes eux-mêmes, par exemple. Siprashvilli et ses collègues se sont intéressés à apprendre le rôle des snoARNs dans le développement des cancers humains.

Pour ce faire, ils ont comparé les génomes de 5,473 tumeurs avec les génomes obtenus à partir de tissus normaux environnants dans 21 différents types de cancer. À bien des égards, les cellules cancéreuses représentent le far ouest sauvage de la biologie. Ces cellules se divisent de façon fulgurante en l'absence de points de contrôle biologiques normaux, et, par conséquent, ils subissent une mutation ou même des pertes de gènes à des taux beaucoup plus élevé que la normale. Comme les erreurs s'accumulent les erreurs dans le génome, les choses vont de plus en plus mal.

Les chercheurs ont découvert qu 'une paire de snoRNAs appelé SNORD50A/B a été supprimé dans 10 à 40 pour cent des tumeurs chez les 12 cancers humains courants, y compris la peau, du , des , du et du . Ils ont également noté que les patients du cancer du sein dont les tumeurs avaient supprimé patients SNORD50A / B et cancer de la peau dont les tumeurs fait des niveaux inférieurs de l'ARN que le tissu normal, étaient moins susceptibles que les autres patients semblables à survivre à leur maladie.

«Nous étions à la recherche pour les zones du génome qui sont hautement anormale dans les cellules cancéreuses», a déclaré Khavari, qui est le professeur Carl J. Herzog de dermatologie. "Nous avons été très surpris de trouver SNORD50A / B si souvent supprimé dans de nombreux types différents de cancer. Ils sont supprimés aussi souvent que d'autres gènes suppresseurs de tumeurs très bien connus."

Parce les snoRNAs sont surtout connus pour leur rôle en tant que femmes de ménage, il est surprenant de constater SNORD50A / B donc directement impliqué dans le cancer humain. Khavari et ses collègues ont étudié pour voir si les ARN ont été associés à des protéines particulières dans les cellules cancéreuses.

"Incroyablement, nous avons constaté que ces ARN associent avec des protéines dans la famille RAS, et en particulier du gène KRAS," dit Khavari. "Ceci est vraiment dernière chose que nous aurions attendu. Il est particulièrement surprenant parce que mon laboratoire a étudié KRAS intensivement pendant plus d'une décennie, c'était donc tout à fait une coïncidence."

L'aiguillon des cellules cancéreuses pour qu'elles se divisent.

Siprashvilli a voulu en savoir plus sur l'interaction entre KRAS et SNORD50A / B. Il a constaté que quand il supprimé SNORD50A / B dans les cellules de mélanome et de cancer du humaines cultivées en laboratoire, les cellules se divisent plus rapidement et affichent des caractéristiques plus cancéreuses que lorsque SNORD50A / B était présent.

Enfin, ils ont montré que lorsque SNORD50A / B se lie à KRAS, il inhibe la capacité de la protéine à associer à une molécule d'activation appelé farnésyl-transférase. La protéine Farnésyl modifie KRAS de manière à lui permettre de se rendre à la membrane de la cellule pour attendre des signaux externes pour la croissance et la division.

"Normalement, SNORD50A / B et farnésyltransférase travaille ensemble pour équilibrer la fonction du gène KRAS 'et lui permettent de répondre de façon appropriée aux signaux externes", a déclaré Khavari. «Quand SNORD50A / B sont manquants, l'équilibre est incliné vers l'hyperactivation du gène KRAS."

En d'autres termes, lorsque les gènes pour SNORD50A / B sont perdus à partir du génome, KRAS est libre d'aiguillonner les cellules tumorales à subir des cycles répétés de la division cellulaire.

Khavari a souligné que de nombreuses sociétés pharmaceutiques se sont efforcés en vain de trouver un moyen de bloquer la capacité de farnésyltransférase pour activer le gène KRAS. Comprendre le rôle de l'SNORD50A / B ARN dans ce processus pourrait ouvrir de nouvelles portes au blocage de la fonction du gène KRAS dans le cancer.

Cancer Research UK scientists have discovered that a vital self-destruct switch in cells is hijacked -- making some pancreatic and non small cell lung cancers more aggressive, according to research published in Cancer Cell.

The team, from the Cancer Research UK Centre at the UCL (University College London) Cancer Institute, found that mutations in the KRAS gene interferes with protective self-destruct switches, known as TRAIL receptors, which usually help to kill potentially cancerous cells.

The research, carried out in cancer cells and mice, shows that in cancers with faulty versions of the KRAS gene these TRAIL receptors actually help the cancer cells to grow and spread to new areas in the body.

These KRAS faults occur in 95 per cent of pancreatic cancers and 30 per cent of non small cell lung cancers.

Professor Henning Walczak, lead researcher of the study and scientific director of the Cancer Research UK-UCL Centre, said: "Our research has unveiled a new strategy used by some pancreatic and non small cell lung cancers to overcome our body's natural defences against cancer. By understanding the faults in these cancers we think we can develop more tailored treatments, which could one day provide urgently-needed options for patients with these types of pancreatic and non small cell lung cancers."

Each year in Great Britain 32,500 people are diagnosed with non small cell lung cancer and around 8,600 people are diagnosed with pancreatic cancer. Survival for these cancers has not shown much improvement for 40 years.

Nell Barrie, senior science information manager at Cancer Research UK, said: "Sadly survival from pancreatic and lung cancers remains far too low, partly because these cancers are very difficult to treat once they have spread.

"We urgently need better treatments, so it's vital to delve deeper into the molecular workings of these cancers to find ways to combat them. This research may one day help us find a way to block cancer spread, which would be a vital step to save more lives."

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Des scientifiques ont découvert qu'un commutateur d'auto-destruction essentiel dans les cellules est détourné - rendant certains cancers du poumon à petites cellules et pancréatiques plus agressifs, selon une étude publiée dans Cancer Cell.

L'équipe, du Royaume-Uni Cancer Research Centre à l'UCL (University College London) Cancer Institute, a constaté que des mutations du gène KRAS interfère avec commutateurs d'autodestruction de protection, appelés récepteurs TRAIL, qui aident habituellement pour tuer les cellules potentiellement cancéreuses.

La recherche, menée dans les cellules cancéreuses et les souris, montre que dans les cancers avec des versions défectueuses du gène KRAS ces récepteurs TRAIL réellement aider les cellules cancéreuses à se développer et se propager à de nouvelles zones dans le corps.

Ces défauts de KRAS apparaissent dans 95 pour cent des cancers du et 30 pour cent des cancers non à petites cellules.

Le professeur Henning Walczak, chercheur principal de l'étude et directeur scientifique de l'Research UK-UCL Cancer Centre, a déclaré: «Notre recherche a dévoilé une nouvelle stratégie utilisée par certains cancers du pancréas et cancers du poumon non à petites cellules à vaincre les défenses naturelles de l'organisme contre le cancer. En comprenant les défauts dans ces cancers, nous pensons que nous pouvons développer des traitements plus adaptés, ce qui pourrait un jour fournir les options nécessaires de toute urgence pour les patients atteints de ces types de cancers du pancréas et les petits non cellules du poumon ".


"Nous avons urgemment besoin de meilleurs traitements, il est donc essentiel de se plonger plus profondément dans les rouages moléculaires de ces cancers de trouver des moyens pour les combattre. Cette recherche peut un jour nous aider à trouver un moyen de bloquer la propagation du cancer, ce qui serait une étape essentielle pour sauver plus de vies."

Researchers from the UNC School of Medicine and colleagues at The University of Texas MD Anderson Cancer Center have developed a new approach to block the KRAS oncogene, one of the most frequently mutated genes in human cancer. The approach, led by Chad Pecot, MD, an assistant professor of medicine at UNC, offers another route to attack KRAS, which has proven to be an elusive and frustrating target for drug developers.

The new method relies upon a specifically sequenced type of small interfering RNA -- or siRNA. The findings, published in the journal Molecular Cancer Therapeutics, show that using a form of siRNA to halt KRAS not only dramatically stunted the growth of lung and colon cancers in cultured cells and mice but also stopped metastasis -- the main cause of cancer deaths.

"KRAS has been widely regarded as an undruggable protein, but we show that that's simply not the case," said Pecot, the study lead author and member of the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

KRAS is a signaling molecule -- a protein switch that triggers a cascade of molecular events that tell cells to grow and survive. Mutations in the KRAS gene create a switch that is perpetually "on," causing cells to divide uncontrollably. KRAS mutations are present in roughly 30 percent of human cancers, particularly lung, colon, pancreatic, and thyroid.

"It is the elephant in the room," Pecot said. "KRAS was one of the first cancer-causing genes ever discovered, and it was the obvious target to go after. People have been trying for decades to hit it, but they haven't had much luck."

Inhibiting KRAS signaling has been tricky because it lacks good pockets or crevices for small molecules and drugs to bind to. Some researchers have tried instead to target the proteins downstream in the KRAS signaling cascade, but those attempts have also had limited success.

Rather than try another conventional approach, Pecot decided to use a new genetic tool known as RNA interference -- or RNAi -- to destroy the KRAS protein before it fully forms. RNAi uses bits of synthetically engineered RNA -- the single-stranded molecule transcribed from DNA -- to silence specific genes. These bits of RNA bind to specific genetic messages called mRNA in the cell and direct enzymes to recognize the messages as enemies. In this context, the enzymes destroyed the genetic messages of KRAS mRNA so that KRAS can't be made. As a result, the cells don't grow, replicate, or move nearly as well.

RNAi has shown great promise in the treatment of liver diseases, viral infections, and cancers. To see if this approach could thwart the KRAS oncogene, Pecot and his colleagues first had to test different sequences of RNA to determine which one most effectively tagged KRAS for destruction. Of five RNA sequences, the researchers identified two candidates worthy to take into cancer models.

When they delivered these sequences into tissue culture cells, they found that the siRNAs destroyed more than 90 percent of the KRAS gene messages, significantly impairing the growth of cancer cell lines. The technique also led to marked reduction of two signaling molecules called pERK and pMEK, which lie downstream of KRAS and have been implicated in cancer cell proliferation and tumor growth.

Next, Pecot and his colleagues tested the siRNAs in mouse models of lung and colon cancer. They wrapped the sequences in protective lipid nanoparticles and delivered the siRNA solution into the mice. The researchers found that this treatment significantly slowed the growth of primary tumors. For example, tumors from colon cancer models that had been treated with the KRAS siRNAs were 69 percent smaller than tumors treated with control RNA sequences.

In addition, the researchers discovered that silencing KRAS stemmed the spread of cancer cells to other organs. The siRNA treatment reduced the number of these secondary malignant growths by about 80 percent in mice with lung cancer and to a similar degree in colon cancer models.

Pecot's findings come on the heels of two other papers using siRNAs to target KRAS, one from Frank McCormick's laboratory at the University of California at San Francisco and the other from Tyler Jacks' laboratory at the Massachusetts Institute of Technology. What sets the UNC study apart is that it demonstrates that this approach can be used to control the development of metastatic disease.

"Having all three papers come out at about the same time is encouraging because it means that KRAS is druggable if you use outside-the-box methods," Pecot said. "Now, we essentially have three platforms for targeting KRAS with siRNAs that may get to the clinic."

Pecot said the results, while promising, are just a first step in combating this cancer-causing gene. Ultimately, the siRNA sequences will have to be designed to specifically target the mutant form of KRAS without disrupting the normal form of the gene, which is necessary for maintaining normal growth in healthy cells.

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Des chercheurs de l'UNC School of Medicine et ses collègues de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont développé une nouvelle approche pour bloquer l'oncogène KRAS, l'un des gènes les plus fréquemment muté dans le cancer humain. L'approche, dirigée par Tchad Pecot, MD, professeur adjoint de médecine à l'UNC, offre une autre voie pour attaquer KRAS, qui a été un objectif difficile à atteindre et frustrant pour les développeurs de médicaments.

La nouvelle méthode repose sur un type particulier séquencé de petits ARN interférents - ou siRNA. Les résultats, publiés dans la revue Molecular Cancer Therapeutics, montrent que l'utilisation d'une forme de siRNA pour arrêter KRAS a non seulement considérablement entravé la progression des cancers du et du dans les cellules cultivées chez les souris, mais les également arrêté de métastaser - ce qui est la principale cause de décès par cancer.

"KRAS a été largement considéré comme une protéine intouchable par les médicaments, mais nous montrons que ce est tout simplement pas le cas", a déclaré Pecot, l'auteur principal de l'étude et membre de l'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

KRAS est une molécule de signalisation - un commutateur de protéine qui déclenche une cascade d'événements moléculaires qui indiquent aux cellules de croître et de survivre. Des mutations du gène KRAS créer un interrupteur qui est perpétuellement à «on», faisant que des cellules se divisent de manière incontrôlée.

Les mutations de KRAS sont présents dans environ 30 pour cent des cancers humains, en particulier , du , du , et la thyroïde.

"C'est l'éléphant dans la pièce», a déclaré Pecot. "KRAS a été l'un des premiers gènes causant le cancer jamais découvert, et il a été la cible évidente à abattre. Les gens ont essayé pendant des décennies de le frapper, mais ils ont pas eu beaucoup de chance."

L'inhibition de la signalisation KRAS a été difficile parce qu'il manque de bonnes poches ou des crevasses de petites molécules et des médicaments pour se lier après. Certains chercheurs ont essayé au lieu de cibler les protéines en aval dans la cascade de signalisation KRAS, mais ces tentatives ont également eu un succès limité.

Plutôt que d'essayer une autre approche conventionnelle, Pecot a décidé d'utiliser un nouvel outil génétique connu sous le nom d'interférence ARN - ou ARNi - pour détruire la protéine KRAS avant qu'elle ait pris totalement forme. L'ARNi utilise des bits d'ARN synthétique conçu pour faire taire des gènes spécifiques. Ces bits d'ARN se lient aux messages génétiques spécifiques, appelés ARNm et aux enzymes pour reconnaître les messages comme des ennemis. Dans ce contexte, les enzymes détruisent les messages génétiques de KRAS (ARNm) de sorte que KRAS ne peut se construire. Par conséquent, les cellules ne poussent pas, ne se répliquent pas, ou ne se déplacent pas.

L'ARNi a montré des résultats prometteurs dans le traitement des maladies du , les infections virales et les cancers. Pour voir si cette approche pourrait contrecarrer l'oncogène KRAS, Pecot et ses collègues ont d'abord dû tester différentes séquences d'ARN afin de déterminer lequel plus efficacement marqués KRAS pour destruction. De cinq séquences d'ARN, les chercheurs ont identifié deux candidats dignes d'Être pris en modèles de cancer.

Quand ils sont livrés à ces séquences dans des cellules de culture de tissus, ils ont constaté que les siRNA détruit plus de 90 pour cent des messages de gènes KRAS, altérant de manière significative la croissance de lignées cellulaires de cancer. La technique a également conduit à une réduction marquée de deux molécules de signalisation appelés pERK et pMEK, qui se trouvent en aval de KRAS et ont été impliqués dans la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale.

Ensuite, Pecot et ses collègues ont testé les siRNA dans des modèles murins de cancer du poumon et de cancer du côlon. Ils ont enroulé les séquences de nanoparticules lipidiques de protection et livrés la solution siRNA dans les souris. Les chercheurs ont découvert que ce traitement est ralentie de manière significative la croissance des tumeurs primaires. Par exemple, des modèles de tumeurs de cancer du côlon qui ont été traitées avec les siRNA KRAS était de 69 pour cent plus petit que les tumeurs traitées avec des séquences d'ARN de commande.

En outre, les chercheurs ont découvert que le gène KRAS silencieux se propagait des cellules cancéreuses vers d'autres organes. Le traitement siRNA réduit le nombre de ces tumeurs malignes secondaires d'environ 80 pour cent chez des souris atteintes d'un cancer du poumon et, à un degré similaire dans des modèles de cancer du côlon.

Les découvertes de Pecot arrivent sur les talons de deux autres documents à l'aide de siRNA pour cibler le gène KRAS, un du laboratoire de Frank McCormick de l'Université de Californie à San Francisco et l'autre du laboratoire de Tyler Jacks à l'Institut de technologie du Massachusetts. Ce qui distingue l'étude UNC est qu'elle démontre que cette approche peut être utilisée pour contrôler le développement de la maladie métastatique.

«Le fait que les trois documents sortent à peu près au même moment est encourageant car cela signifie que le gène KRAS peut être l'objet de médicaments si vous utilisez des méthodes pour sortir des sentiers battus», a déclaré Pecot. "Maintenant, nous avons essentiellement trois plates-formes de ciblage du gène KRAS avec siRNA qui peuvent se rendre à la clinique."

Pecot dit que les résultats, bien que prometteurs, ne sont que la première étape dans la lutte contre ce gène causant le cancer. En fin de compte, les séquences de siRNA devront être conçus pour cibler spécifiquement la forme mutante de KRAS sans perturber la forme normale du gène, ce qui est nécessaire pour maintenir une croissance normale dans les cellules saines.

Researchers at Mayo Clinic's campus in Jacksonville say they have identified first steps in the origin of pancreatic cancer and that their findings suggest preventive strategies to explore.

In an online issue of Cancer Discovery, the scientists described the molecular steps necessary for acinar cells in the pancreas -- the cells that release digestive enzymes -- to become precancerous lesions. Some of these lesions can then morph into cancer.

"Pancreatic cancer develops from these lesions, so if we understand how these lesions come about, we may be able to stop the cancer train altogether," says the study's lead investigator, Peter Storz, Ph.D., a cancer biologist.

The need for new treatment and prevention strategies is pressing, Dr. Storz says. Pancreatic cancer is one of the most aggressive human cancers -- symptoms do not occur until the cancer is well advanced. One-year survival after diagnosis is only 20 percent. It is the fourth leading cause of cancer death in this country.

The scientists studied pancreatic cells with Kras genetic mutations. Kras produces a protein that regulates cell division, and the gene is often mutated in many cancers. More than 95 percent of pancreatic cancer cases have a Kras mutation.

The researchers detailed the steps that led acinar cells with Kras mutations to transform into duct-like cells with stem cell-like properties. Stem cells, which can divide at will, are also often implicated in cancer.

They found that Kras proteins in the acinar cells induce the expression of a molecule, ICAM-1, which attracts macrophages, a specific kind of immune cells. These inflammatory macrophages release a variety of proteins, including some that loosen the structure of the cells, allowing acinar cells to morph into different types of cells. These steps produced the precancerous pancreatic lesions.

"We show a direct link between Kras mutations and the inflammatory environment that drive the initiation of pancreatic cancer," Dr. Storz says.

But the process can be halted in laboratory mice, he adds. "We could do this two ways -- by depleting the macrophages or by treating the transformed cells with a blocking antibody that shuts down ICAM-1," says Dr. Storz. "Doing either one reduced the number of precancerous lesions."

Dr. Storz noted that a neutralizing antibody that blocks ICAM-1has already been developed. It is being tested for a wide variety of disorders, including stroke and rheumatoid arthritis.

"Understanding the crosstalk between acinar cells with Kras mutations and the microenvironment of those cells is key to developing targeted strategies to prevent and treat this cancer," he says.

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Les chercheurs sur le campus de la clinique Mayo de Jacksonville disent avoir identifié les premiers pas dans l'origine du cancer du et que leurs résultats suggèrent des stratégies de prévention à explorer.

Dans une édition en ligne du cancer Discovery, les scientifiques ont décrit les étapes moléculaires nécessaires aux cellules acineuses du pancréas - les cellules qui libèrent des enzymes digestives - qui vont devenir des lésions précancéreuses. Certaines de ces lésions peuvent alors se transformer en cancer.

"Le cancer du pancréas se développe à partir de ces lésions, si nous comprenons comment ces lésions adviennent, nous pouvons être tout à fait en mesure d'arrêter le train du cancer », dit le chercheur principal de l'étude, Peter Storz, Ph.D., biologiste de cancer.

La nécessité de nouvelles stratégies de traitement et de prévention est urgente, explique le Dr Storz.

Les scientifiques ont étudié les cellules pancréatiques avec des mutations génétiques Kras. Kras produit une protéine qui régule la division cellulaire, et le gène muté est souvent dans de nombreux de cancers. Plus de 95 pour cent des cas de cancer du pancréas ont une mutation Kras.

Les chercheurs ont détaillé les étapes qui ont conduit les cellules acineuses avec mutations du gène KRAS à se transformer en cellules ressemblant à celles des canaux ayant des propriétés comme les cellules souches. Les cellules souches, qui peuvent se diviser à volonté, sont également souvent impliqués dans le cancer.

Ils ont trouvé que les protéines dans les cellules Kras acineuses induisent l'expression d'une molécule, ICAM-1, qui attire les macrophages, un type spécifique de cellules immunitaires. Ces macrophages inflammatoires libèrent une variété de protéines, dont certaines desserrent la structure des cellules, permettant aux cellules acineuses de se transformer en différents types de cellules. Ces étapes ont donné les lésions précancéreuses pancréatiques.

«Nous montrons un lien direct entre les mutations de KRAS et de l'environnement inflammatoire qui encourage un cancer du pancréas», affirme le Dr Storz.

Mais le processus peut être interrompu chez les souris de laboratoire, ajoute-il. "Nous pourrions faire cela de deux façons - en appauvrissant les macrophages ou en traitant les cellules transformées avec un anticorps de blocage qui arrête ICAM-1," explique le Dr Storz. «Faire une ou l'autre pour réduire le nombre de lésions précancéreuses."

Le dr Storz note qu'un anticorps neutralisant qui bloque ICAM-1 a déjà été développé. Il est testé pour une grande variété de troubles, y compris les accidents vasculaires cérébraux et l'arthrite rhumatoïde.

«Comprendre la diaphonie entre les cellules acineuses avec mutations de KRAS et le microenvironnement de ces cellules est essentiel pour élaborer des stratégies ciblées pour prévenir et traiter ce cancer», dit-il.

UT Southwestern Medical Center cancer researchers have found a molecule that selectively and irreversibly interferes with the activity of a mutated cancer gene common in 30 percent of tumors.

The molecule, SML-8-73-1 (SML), interferes with the KRAS gene, or Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog. The gene produces proteins called K-Ras that influence when cells divide. Mutations in K-Ras can result in normal cells dividing uncontrollably and turning cancerous. These mutations are particularly found in cancers of the lung, pancreas, and colon. In addition, people who have the mutated gene are less responsive to therapy.

Researchers have unsuccessfully tried to develop a drug to inhibit K-Ras for some 30 years.

"RAS proteins including KRAS have not been 'druggable' for many decades despite a lot of effort from academia and industry," said senior author Dr. Kenneth Westover, Assistant Professor of Radiation Oncology and Biochemistry, and a member of UT Southwestern's Harold C. Simmons Cancer Center.

"We are exploring irreversible inhibitors as a solution, which we believe may pave the way for the development of KRAS-targeted compounds with therapeutic potential and perhaps compounds that target other RAS family proteins involved in cancer," Dr. Westover said.

Dr. Westover works as both a clinician as a member of the Lung Radiation Oncology Team at the Simmons Cancer Center, and as a researcher. The Westover laboratory investigates the molecular basis of cancer with an eye toward developing compounds that perturb cancer biology, and therefore have potential to become therapies. Dr. Westover's lab has been particularly targeting KRAS because this gene is the most commonly mutated oncogene in cancer.

Building on previous work, Dr. Westover and fellow investigators used a technique called X-ray crystallography to determine what happens when SML is added to KRAS carrying the G12C mutation, a hallmark of tobacco-associated lung cancer and present in 25,000 of the new cases of lung cancer in the U.S. annually.

Researchers found that SML irreversibly binds to mutated KRAS, making the KRAS G12C inactive. SML competes with molecules that KRAS naturally binds to, called GTP and GDP, and is not removable, even when GTP and GDP are present at very high levels. This attribute is what makes SML an irreversible inhibitor -- neither GDP nor GTP are able to knock it off and take its place.

The researchers then used a technique called mass spectrometry to determine that SML is not only irreversible, but selective -- binding only to KRAS and not the roughly 100 other members of the RAS protein family that have very similar structures.

"We believe SML may be the first irreversible and selective inhibitor of KRAS," said Dr. Westover, who was recruited to UT Southwestern with funds from the state-funded Cancer Research and Prevention Institute of Texas. "As a next step, we are improving the SML compound to facilitate studies involving living cancer cells, and eventually animals and humans."

Other UT Southwestern researchers involved include Dr. Zhe Chen, Assistant Professor of Biophysics, and postdoctoral researchers Dr. John Hunter, first author, Dr. Deepak Gurbani, and Dr. Martin Carrasco, in Radiation Oncology and Biochemistry.

The research, published online in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences, was supported by funds from the Cancer Research and Prevention Institute of Texas, and The Welch Foundation.

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Des chercheurs ont découvert une molécule qui interfère sélectivement et de façon irréversible avec l'activité d'un gène muté commun dans 30 pour cent des tumeurs.

La molécule, SML-8-73-1 (SML), interfère avec le gène KRAS. Le gène produit des protéines appelées K-Ras qui ont une influence lorsque les cellules se divisent. Des mutations dans K-Ras peuvent entraîner la division incontrôlée dans les cellules normales et celles-ci peuvent devenir cancéreuses. Ces mutations sont trouvées en particulier dans les cancers du , du et du . En outre, les personnes qui ont le gène muté sont moins sensibles aux thérapies.

Les chercheurs ont tenté en vain de développer un médicament pour inhiber la K-Ras pour environ 30 ans.

"Les protéines RAS dont le gène KRAS ont pas été "médicamentables" 'pendant de nombreuses décennies, malgré beaucoup d'efforts du milieu universitaire et de l'industrie, a déclaré l'auteur principal, le Dr Kenneth Westover.

"Nous étudions des inhibiteurs irréversibles comme solution, qui nous croyons peuvent ouvrir la voie à la mise au point de molécules ciblés avec un potentiel thérapeutique sur kras et peut-être d'autres molécules qui ciblent d'autres protéines de la famille RAS impliqués dans le cancer,» a dit M. Westover.

Dr. Westover fonctionne à la fois comme un clinicien comme un membre de l'équipe d'oncologie pulmonaire de rayonnement au centre de Cancer Simmons, et en tant que chercheur. Le laboratoire Westover étudie les bases moléculaires du cancer avec un oeil vers le développement de molécules qui perturbent la biologie du cancer, et ont donc le potentiel pour devenir des thérapies. Le laboratoire du Dr Westover vise particulièrement KRAS parce que ce gène est l'oncogène le plus souvent muté dans le cancer.

S'appuyant sur des travaux antérieurs, le Dr Westover et d'autres chercheurs ont utilisé une technique appelée cristallographie aux rayons X pour déterminer ce qui arrive quand SML est ajouté à KRAS portant la mutation G12C, une caractéristique du cancer du poumon associé au tabac et qui est présente dans 25 000 des nouveaux cas du cancer du poumon aux Etats-Unis chaque année.

Les chercheurs ont constaté que le SML se lie de façon irréversible à KRAS muté, rendant le KRAS G12c inactif. SML concurrence avec des molécules qui se lie naturellement à KRAS, appelés GTP et le PIB, et n'est pas amovible, même lorsque GTP et le PIB sont présents à des niveaux très élevés. Cet attribut est ce qui rend SML un inhibiteur irréversible - ni PIB ni GTP sont en mesure de le faire tomber et de prendre sa place.

Les chercheurs ont ensuite utilisé une technique appelée spectrométrie de masse pour déterminer qui SML est non seulement irréversible, mais sélective - se liant seulement avec KRAS et pas avec les quelques 100 autres membres de la famille des protéines RAS qui ont des structures très similaires.

«Nous croyons que SML peut être le premier inhibiteur irréversible et sélective de KRAS," a déclaré le Dr Westover, qui a été recruté à l'UT Southwestern avec des fonds de la recherche sur le cancer financé par l'État et l'Institut de prévention du Texas. "Dans une prochaine étape, nous améliorerons la molécule SML pour faciliter les études impliquant des cellules cancéreuses vivantes, et, éventuellement, les animaux et les humains."

Dec. 16, 2013 — Researchers with the Cincinnati Cancer Center (CCC) and the University of Cincinnati Cancer Institute have discovered a new regulation for the cancer-causing protein KRas which may help with the development of targeted therapies for patients with a KRas mutation.

Les chercheurs ont découvert une nouvelle régulation pour la protéine Kras qui cause le cancer, ce qui pourrait aider dans le développement de thérapies ciblées pour les patients avec la mutation Kras.

Atsuo Sasaki, PhD, a member of the CCC, the UC Cancer Institute and the UC Brain Tumor Center as well as an assistant professor in the division of hematology oncology within the department of internal medicine, is the principal investigator on the study, which is published in the Dec. 13, 2013, online edition of the Journal of Biological Chemistry.

He says pharmacologic targeting of KRas as a cancer therapy has been challenging.

"The mutation of a KRas gene is an essential step in the development of many cancers," Sasaki says. "In fact, the KRas mutation is present in more than 90 percent of patients with pancreatic cancer, and other research has shown that lung and colon cancers have prevalent mutations of this gene as well.

La mutation du gène Kras est une étape essentielle pour plusieurs cancers. En fait la mutation du gène Kras est présente dans environ 90% des patients avec le caner du et d'autres recherches ont démontré que les cancers du et du ont d'importantes mutations sur ce gène aussi.

"Researchers in academia and industry have been trying to target KRas pharmaceutically for many years without significant success. In this study, we took a unique approach. We use a social amoeboid -- a powerful model system to study Ras signaling and look at the KRas regulation."

Les chercheurs ont cherché à cibler ce gène depuis des années sans succès. Dans cette étude, nous prenons une approche unique, nous utilisons un nouveau modèle d'étude.

To do this, researchers introduced the oncogenic KRas gene into the social amoeboid and compared its regulation to that of a normal KRas gene.

"We discovered that the cell has a system to recognize the oncogenic KRas and break it down," he says. "This clearance system led to ubiquitination on oncogenic KRas -- which means it is being chopped and trashed.

Nous avons découvert que la cellule a un système pour reconnaitre Kras et le briser. Ce système conduit à l'ubiquitination sur le gène Kras. ce qui veut dire qu'il est découpé et jeté.

"With this knowledge, we could increase the clearance of mutated KRas from cancer cells; next steps include finding the gene or protein that starts this process. With this additional piece of the puzzle, we're one step closer to finding a targeted therapy for various cancer types that harbor KRas mutations."

Avec cette connaissance, nous pourrions améliorer notre façon de se débarasser des gènes Kras mutés. La prochaine étape inclut la découverte du gène ou de la protéine qui initie le processus. Avec cette pièce additionnelle du puzzle, nous sommes plus près de découvrir la thérapie ciblée pour différents types de cancers qui ont cette mutation de Kras.

(Mar. 15, 2010) — UCSF scientists have discovered how a mutated gene known as Kras is able to hijack mouse cells damaged by acute pancreatitis, putting them on the path to becoming pancreatic cancer cells.

Des scientifiques ont découvert comment le gène muté Kras est capable de détourner des cellules endommagées par une pancréatite aigue chez une souris et les mettre sur le chemin de devenir des cellules cancéreuses.

The finding, they say, suggests one way in which the mutated gene -- found in nearly all cases of the most common and lethal form of pancreatic cancer -- exacts its toll in humans. It also strengthens evidence that chronic pancreatitis, which occurs when digestive enzymes become activated too soon, causing abdominal pain, indigestion and other symptoms, may be a risk factor in the development of pancreatic cancer, rather than a side effect.

La découverte suggère une façon dont le gène muté trouvé dans presque tous les cas du cancer du fait des ravages chez les humains. Cela renforce l'hypothèse que la pancératite qui survient lorsque les enzyme deviennent actives trop tôt peut conduire au cancer du pancréas.

The finding, says senior author Matthias Hebrok, PhD, the Hurlbut-Johnson Distinguished Professor in Diabetes Research and interim director of the UCSF Diabetes Center, could help scientists in their search for diagnostic markers in the blood of pancreatic cancer, as well as targets for therapy.

While evidence from patient tissue and mouse studies has indicated that pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) evolves from cells known as ductal cells -- which line the ducts through which digestive enzymes are transported from the pancreas to the small intestine -- recent studies by other labs have shown that PDA can emerge from so-called acinar cells, which produce digestive enzymes.

Subsequently, scientists in other labs have confirmed that mutated Kras can initiate the development of precursors to PDA in acinar cells. However, the findings have been puzzling, because expression of mutated Kras does not guarantee acinar reprogramming.

Given this inconsistency, scientists have hypothesized that other events in the cellular environment must occur for mutated Kras to assert itself, and recent studies have indicated that acute and chronic pancreatitis may be one such factor. When mutant Kras is active in the acinar cells of mice with chemically-induced acute pancreatitis, the development of precursors of PDA progression is accelerated.

In acute and chronic pancreatitis, acinar cells of the pancreas are persistently inflamed and injured. Under normal conditions in mouse studies, these damaged cells rapidly regenerate, in a process that involves temporarily reactivating embryonic developmental molecular signals that allow the cells to regenerate. However, in acinar cells in which mutant Kras has been activated, the embryonic developmental signals remain active, keeping the cells in a so-called "de-differentiated" state, causing them to develop into cells that are precursors to PDA.

In the current study, reported in a recent issue of The Journal of Clinical Investigation (vol. 120, issue 2, 2010), the team set out to investigate how mutant Kras co-opts the damaged acinar cells.

The investigation, led by John P. Morris IV, a graduate student in the Hebrok lab, examined two sets of mice. One set of normal, or "control" mice, was chemically induced to have acute pancreatitis. Another set of mice was genetically engineered to carry a copy of the mutated, or overactive, Kras gene, and then induced to develop acute pancreatitis.

The scientists tracked the behavior, or "fate," of the fluorescently labeled acinar cells in both sets of mice. In the normal mice, the acinar cells transiently induced embryonic signaling and regenerated as expected. However, in the genetically engineered mice, the mutant Kras gene's protein, KRAS, blocked acinar cell regeneration and promoted persistently de-differentiated PDA precursor cells.

Probing for the molecular mechanism underlying this switch, the team discovered that the mutated KRAS blocked the action of a protein know as beta catenin. They also showed that beta catenin was required for efficient acinar regeneration. Most notably, they showed that when beta-catenin's signaling pathways were forcibly maintained in the context of the KRAS mutation, acinar cells did not become PDA precursors.

"These results indicate that beta-catenin is essential for acinar regeneration," says Hebrok, a member of the UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center. "They also demonstrate that beta-catenin signaling must be blocked in order for mutant Kras to exploit the plasticity of cell fate that arises during pancreatic damage and to force these de-differentiated cells to become PDA precursors."

In the absence of injury, he says, "a mutation in Kras in an acinar cell likely would not cause the cell to undergo changes leading toward cancer, or it might cause these changes at a very slow rate. But if there is a mutation in Kras in a cell that has become de-differentiated in response to acute or chronic pancreatitis, this progression toward cancer would occur relatively quickly."

The finding, he says, illuminates the fine line between regeneration and carcinogenesis in the body's cells. "Cellular plasticity is necessary to allow damaged cells to activate their embryonic programs and temporarily activate embryonic signaling pathways to regenerate themselves," says Hebrok. "But cells also need to be able to turn off these signaling pathways."

"Our study underlines the likelihood that not only must mutations be acquired in a specific sequence in order to develop PDA, but levels of developmental signaling pathways must be tightly regulated to alter normal cellular plasticity and drive neoplastic cell fates."

The finding also reveals a new role of beta catenin in cancer. While the beta catenin and KRAS proteins appear to oppose one another during tumor initiation in PDA, they work together in several types of established tumors, including later stages of pancreatic cancer.

Des recherches prometteuses qui j'espère serviront à guérir de façon plus douce que la chimiothérapie qui brûle autre chose que les cellules malades...C'est vraiment de l'espoir pour l'avenir peut-être pas si loin que ça...

(Oct. 29, 2009) — Researchers at UT Southwestern Medical Center have eliminated non-small cell lung (NSCL) cancer in mice by using an investigative drug called BEZ235 in combination with low-dose radiation.

Des chercheurs ont éliminé le cancer du poumon non à petites cellules chez les souris avec un médicament appelé BEZ235 en combinaison avec de petites doses de radiation.

In a study appearing in the October issue of Cancer Research, UT Southwestern researchers found that if they administered BEZ235 before they damaged the DNA of tumor cells with otherwise nontoxic radiation, the drug blocked the pro-survival actions of a protein called PI3K, which normally springs into action to keep tumor cells alive while they repair DNA damage.

Dans une étude parue en Octobre dans un numéro de Cancer research, les chercheurs ont trouvé que s'ils administraient BEZ235 avant d'endommager les cellules canécreuses avec des radiations non-toxiques , le médicament bloquait le chemin cellulaire Pl3K qui normalement entre en action pour garder les cellulles en vie le temps de réparer leur ADN.

Researchers tested this novel therapeutic strategy in mice transplanted with NSCL cancers obtained from patients.

Les chercheurs ont testé cette nouvelle thérapie chez des souris auxquelles ont avaient transplantés des cancers du poumon pris sur des patients.

They found that tumors in the mice treated with BEZ235 alone were significantly smaller than those in mice not given the drug. Although the tumors stopped growing, they did not die.

Ils ont trouvé que les cellules traitées avec BEZ235 seul étaient significativement plus petites que celles chez les souris auxquelles ils n'avaient pas donné le médicament. Mais même si les tumeurs arrêtaient de croitre, elles ne mouraient pas pour autant.

By contrast, tumors were completely eradicated in mice treated with a combination of BEZ235 and radiation.

"These early results suggest that the drug-radiation combination might be an effective therapy in lung cancer patients," said Dr. Pier Paolo Scaglioni, assistant professor of internal medicine at UT Southwestern and senior author of the study.

NSCL cancer is a leading cause of cancer-related deaths worldwide. The cancer cells often harbor mutations in a gene called K-RAS. Patients with such K-RAS mutations typically are more resistant to treatment with radiation and have a poor prognosis.

K-RAS mutations lead to the activation of networks, or pathways, of several so-called signaling proteins, which in turn play key roles in the regulation of tumor growth. One of these proteins, called PI3K, is activated to keep cells alive that have sustained DNA damage.

Several components of the signaling pathways, including PI3K, have been investigated as possible anti-cancer drug targets. The investigational drug BEZ235 is currently being tested in clinical trials against PI3K and another signaling protein called mTOR.

Plusieurs composants de chemin cellulaire incluant Pl3K ont été testé comme médicament possible contre le cancer. Le médicament expérimental BEZ235 est testé présentement en essais cliniques contre Pl3K et contre une autre protéine appelé mTOR.

"To date, no effective targeted therapy exists for NSCL cancer tumors that harbor K-RAS mutations," Dr. Scaglioni said.

"À date il n'y a pas de thérapie efficace pour le cancer du poumon non à petites cellules qui ont des mutations de K-RAS" dit le docteur Scaglioni.

Dr. Scaglioni and his team first tested the effectiveness of BEZ235 alone and found that it inhibits the proliferation of both lung cancer cells cultured in vitro and the growth of lung-cancer tumors in mice.

Le docteur Scaglioni et son équipe a testé d'abord l,efficacité de BEZ235 seul et a trouvé que cela inhibait la prolifération de cellules du cancer du poumon en laboratoire et la croissance des tumeurs dans les souris.

"The results were striking, but we wanted to find a strategy to precipitate cell death of these tumors," said Dr. Georgia Konstantinidou, a postdoctoral researcher at UT Southwestern and the lead author of the study. "We did it with radiation, which is a standard form of treatment for lung cancer."

"Les résultats furent étonnants mais nous voulions trouver une stratégie pour précipiter la mort des cellules dans les tumeurs" dit le docteur" nous l'avons obtenui avec une forme standard de traitement du cancer du

Dr. Scaglioni's team exposed isolated cancer cells to BEZ235 followed by low doses of radiation, which induced small breaks in the DNA of the cells but otherwise would have no effect on cell survival. When this type of DNA damage occurs, cancer cells rely on the PI3K signaling pathway to survive while they repair their DNA.

L'équipe du docteur Scaglioni a exposé les cellules cancéreuses au BEZ235 suivi de faibles doses de radiation, ce qui induit de petites brisures dans l'ADN mais qui n'ont pas d'effet sur la survie de la cellule. quand ce type de dommage arrive, les cellules cancéreuses se fie sur le Pl3K pour survivre pendant qu'elles réparent leur ADN.  

"We stressed the cells in such a way that they needed this signaling pathway to survive," Dr. Scaglioni said. "Without the PI3K response, they will die."

"nous stressons les cellules d'une telle manière qu'ils ont besoin de ce chemin cellulaire pour survivre, mais sans le Pl3K, les cellules cancéreuses meurent.

When the researchers then treated the cells with BEZ235, which blocks PI3K, the stressed NSCL cancer cells readily underwent programmed cell death.

Quand les chercheurs traitent alors les cellules avec BEZ235 ceci bloque Pl3K et les cellules cancéreuses du entreprennent le programme d'apoptose.

Dr. Scaglioni said that the next step is to use BEZ235 or similar drugs in clinical trials on NSCL cancer patients as well as other cancers, including pancreatic, colon and thyroid cancers, where the PI3K signaling pathway also plays a role.

Le docteur Scaglioni a dit que la prochaine étape est d'utiliser BEZ235 ou un médicament similaire dans des essais cliniques sur des patients atteints du cancer du ausi bien que sur d'autres cancers tels que et thyroïde ou le chemin cellulaire Pl3K joue un rôle