Immunothérapies pour le cancer de la peau

University of Otago research provides insights into an underlying mechanism that could explain why new cancer therapies to help treat metastatic melanoma do not always work on patients, paving the way for predicting which patients will benefit from certain drugs.

Senior Research Fellow in the Department of Pathology, Dr Aniruddha Chatterjee, who has already gained national recognition as one of the country's top emerging scientists, jointly led the work published today in a leading international journal from the Cell Press, iScience, together with colleagues Professor Mike Eccles from the Department of Pathology and Professor Peter Hersey from the University of Sydney.

Their findings shed much needed light on why new immune checkpoint inhibitor therapies such as nivolumab and pembrolizumab -- approved by the New Zealand Government for the first time in 2016 to treat metastatic melanoma -- do not work on many patients.

The new immunotherapeutic drugs herald a significant advancement in a cure for cancer. But while they can be effective for some melanoma patients, for others the therapies do not work at all, and most eventually become resistant to immunotherapy treatments.

One of the key components of the immune checkpoint mechanism is a protein on the surface of cancer cells called PD-L1 which can potentially be receptive to or block immunotherapy.

The Otago researchers were able to show that an epigenetic modification -- DNA modifications that do not directly alter the DNA sequence, but instead change the frequency by which a cell uses specific genes -- specifically DNA methylation, influences whether PD-L1 is expressed on the cancer cell surface.

Dr Chatterjee, who last year was awarded a Rutherford Discovery Fellowship to study the epigenetics of metastasis, says melanoma is a global problem, but particularly relevant in New Zealand where we have the highest incidence rates of the disease.

Oncologist Chris Jackson, who is a researcher for the University of Otago's Centre for Translational Cancer Research but not involved in this project, explains "biomarkers" are tools to select which patients benefit from which cancer therapies.

"Currently, there are no reliable biomarkers for predicting benefit from immune therapy in melanoma and these are desperately needed in the clinic," Dr Jackson says.

"Biomarkers would help choose which patients are likely to benefit and who are not. Many groups worldwide are searching for immune-therapy biomarkers and this Otago discovery of an epigenetic marker appears very promising."

However, the findings will now need to be tested in people with melanoma undergoing treatment to see if this test can make it "from the bench to the bedside," Dr Jackson says.

Dr Chatterjee says the findings suggest epigenetic therapies could be used in clinical trials in combination with immunotherapy in melanoma to treat patients. However, further trials would be needed before this could become a possibility.

The Health Research Council has just this month awarded $1,198,714 to the researchers to continue their work on patients in New Zealand over the next three years. Professor Eccles says they plan to develop a DNA methylation marker panel that predicts the likelihood of melanoma patients responding to immunotherapy treatment.

"This work will contribute to selecting the best treatment option for patients, and also for developing new targets for epigenetic therapies."

There is currently no robust biomarker able to predict patient response and also relatively little understanding of the basis for resistance to immunotherapy treatment of melanoma. There is a global effort to unlock the secrets behind resistance to immunotherapy and the Otago researchers believe they may have uncovered a key piece of the puzzle.

DNA methylation is an epigenetic mechanism that plays a key role in switching genes "on" or "off" and helps to determine cellular function. Generally, DNA methylation silences gene expression and has been implicated in cancer.

"Our research provides evidence that it is the global loss of DNA methylation that regulates constitutive expression of the immune checkpoint PD-L1 in melanoma," Dr Chatterjee explains.

The findings have been heralded by the researchers' peers internationally as "highly novel" and a major advance in understanding melanoma biology.

Department of Pathology Research Fellow Dr Euan Rodger and PhD student Antonio Ahn also carried out a significant amount of the research work.

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La recherche de l'Université d'Otago donne un aperçu d'un mécanisme sous-jacent qui pourrait expliquer pourquoi les nouveaux traitements anticancéreux pour traiter le mélanome métastatique ne fonctionnent pas toujours chez les patients, ouvrant la voie à la prédiction des patients qui bénéficieront de certains médicaments.

Chercheur senior au département de pathologie, Dr Aniruddha Chatterjee, qui a déjà été reconnu comme l'un des meilleurs scientifiques émergents du pays, a dirigé conjointement le travail publié aujourd'hui dans une importante revue internationale de la Cell Press, iScience, avec ses collègues. Mike Eccles du Département de Pathologie et le Professeur Peter Hersey de l'Université de Sydney.

Leurs découvertes apportent beaucoup de lumière sur les raisons pour lesquelles de nouveaux traitements anti-checkpoint immunologiques comme le nivolumab et le pembrolizumab - approuvés pour la première fois en 2016 par le gouvernement néo-zélandais pour traiter le mélanome métastatique - ne fonctionnent pas chez de nombreux patients.

Les nouveaux médicaments immunothérapeutiques annoncent une avancée significative dans le traitement du cancer. Mais alors qu'ils peuvent être efficaces pour certains patients atteints de mélanome , pour d'autres, les thérapies ne fonctionnent pas du tout, et la plupart finissent par devenir résistantes aux traitements d'immunothérapie.

L'un des composants clés du mécanisme du point de contrôle immunitaire est une protéine à la surface des cellules cancéreuses appelée PD-L1 qui peut potentiellement être réceptive ou bloquer l'immunothérapie.

Les chercheurs d'Otago ont pu montrer qu'une modification épigénétique - des modifications de l'ADN qui ne modifient pas directement la séquence d'ADN, mais plutôt la fréquence à laquelle une cellule utilise des gènes spécifiques - spécifiquement la méthylation de l'ADN, influence si PD-L1 est exprimée à la surface des cellules cancéreuses.

Le dr Chatterjee, qui a reçu l'année dernière une bourse de recherche Rutherford pour étudier l'épigénétique des métastases, dit que le mélanome est un problème mondial, mais particulièrement important en Nouvelle-Zélande où les taux d'incidence de la maladie sont les plus élevés.

L'oncologue Chris Jackson, chercheur au Centre de recherche translationnelle sur le cancer de l'Université d'Otago, mais qui n'est pas impliqué dans ce projet, explique que les «biomarqueurs» sont des outils permettant de sélectionner les patients qui bénéficieront de thérapies anticancéreuses.

«À l'heure actuelle, il n'existe pas de biomarqueurs fiables permettant de prédire les avantages de l'immunothérapie contre le mélanome, et ceux-ci sont absolument nécessaires en clinique», explique le Dr Jackson.

«Les biomarqueurs aideraient à choisir les patients susceptibles d'en bénéficier et ceux qui ne le sont pas.Certains groupes dans le monde sont à la recherche de biomarqueurs immunothérapeutiques et cette découverte Otago d'un marqueur épigénétique semble très prometteuse.

Cependant, les résultats devront maintenant être testés chez les personnes atteintes de mélanome subissant un traitement pour voir si ce test peut le faire "du laboratoire au chevet du patient", dit le Dr Jackson.

Dr Chatterjee dit les résultats suggèrent des thérapies épigénétiques pourraient être utilisés dans des essais cliniques en combinaison avec l'immunothérapie dans le mélanome pour traiter les patients. Cependant, d'autres essais seraient nécessaires avant que cela devienne une possibilité.

Le Conseil de recherches en santé vient d'accorder 1 198 714 $ aux chercheurs pour poursuivre leur travail sur les patients en Nouvelle-Zélande au cours des trois prochaines années. Le professeur Eccles dit qu'ils prévoient de développer un panel de marqueur de méthylation de l'ADN qui prédit la probabilité de patients atteints de mélanome répondant à un traitement d'immunothérapie.

"Ce travail contribuera à sélectionner la meilleure option de traitement pour les patients, et aussi à développer de nouvelles cibles pour les thérapies épigénétiques."

Il n'existe actuellement aucun biomarqueur robuste capable de prédire la réponse du patient et aussi relativement peu de compréhension de la base de la résistance au traitement d'immunothérapie du mélanome. Il y a un effort global pour percer les secrets de la résistance à l'immunothérapie et les chercheurs d'Otago pensent avoir découvert une pièce clé du puzzle.

La méthylation de l'ADN est un mécanisme épigénétique qui joue un rôle clé dans la commutation des gènes «on» ou «off» et aide à déterminer la fonction cellulaire. Généralement, la méthylation de l'ADN réduit l'expression des gènes et a été impliquée dans le cancer.

"Notre recherche fournit des preuves que c'est la perte globale de la méthylation de l'ADN qui régule l'expression constitutive du point de contrôle immunitaire PD-L1 dans le mélanome", explique le Dr Chatterjee.

Les résultats ont été salués par les pairs des chercheurs sur le plan international comme étant «hautement novateurs» et une avancée majeure dans la compréhension de la biologie du mélanome.

Le Dr Euan Rodger, chercheur au Département de pathologie, et Antonio Ahn, étudiant au doctorat, ont également réalisé une part importante du travail de recherche.

Researchers in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania have identified a new therapeutic target for the treatment of melanoma. For decades, research has associated female sex and a history of previous pregnancy with better outcomes after a melanoma diagnosis. Now, a research team from Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania says it may have determined the reason for the melanoma-protective effect. The mechanism is related to a cellular protein called the G protein-coupled estrogen receptor (GPER). When GPER was activated and combined with anti PD-1inhibitor drugs in mouse cancer models, the therapy dramatically extended survival in all animals and completely eliminated the tumor in 50 percent of the mice. Researchers published their findings in the journal eLife today.

Melanoma is the deadliest form of skin cancer, despite accounting for only about one percent of skin cancers overall. Rates of melanoma have been rising for 30 years, and the American Cancer Society estimates there were more than 87,000 new cases in the United States in 2017. Even with recent advances in immunotherapy, the majority of patients with metastatic forms of melanoma will die from their disease.

"In melanoma and many other types of cancer, women have a better prognosis than men, and women with a history of pregnancy seem to have a better prognosis than those women that have never been pregnant" said the study's senior author Todd W. Ridky, MD, PhD, an assistant professor of Dermatology at Penn. "Decades of research certainly suggests that there is something about female sex and pregnancy hormones that helps protect against melanoma, but no one really understood how that might work."

Researchers say the key is GPER, a receptor found on melanocytes, which are pigment-producing cells in the skin. The receptor is normally activated by estrogen, which is higher in females, especially during pregnancy. Activation of GPER likely explains why many women notice that many areas of their skin gets darker during pregnancy. Previous research from the Ridky lab has shown the effects of GPER activation are totally different than the effects of classical estrogen receptor signaling, which is important in breast cancer. The team discovered that melanocytes do not even express the classical estrogen receptor, and that all estrogen effects were the result of GPER.

In melanoma specifically, once GPER is activated, the cancer cell becomes more differentiated. This means it divides less frequently, makes more pigment, and becomes more visible and vulnerable to the natural immune system. This makes it harder for the cancer to become resistant to immunotherapies.

No drugs specifically target GPER, but Ridky and his team used a lab compound called G-1, originally developed by Eric Prossnitz, PhD, at the University of New Mexico Comprehensive Cancer Center, to stimulate GPER in mice, and then used anti-PD-1 inhibitors to treat the melanoma. The approach eliminated the tumors in half of all mice. The authors note that anti-PD-1 inhibitors, when used alone in mice with melanoma, extend survival modestly, but do not completely eliminate tumors, and no animals survive long-term.

"We hope this work inspires other researchers to revisit old ideas of differentiation-based cancer therapies now that immune therapies are available," said the study's lead author Christopher A. Natale, a researcher in Ridky's lab. "It is clear that the future of cancer therapy lies in combination treatments, and differentiation drivers may be a very useful component in future cancer therapy regimens."

As Ridky points out, this represents a unique approach to immunotherapy and cancer therapy in general.

"So much of the cancer field is focused on inhibitors, but in this new treatment approach, we're actually activating something rather than blocking it," Ridky said. "We used a synthetic compound to mimic part of what happens naturally during pregnancy, and as a result, the GPER activator is very well tolerated without any obvious toxic side effects that are common with most cancer drugs."

Ridky also said this approach could be promising beyond melanoma.

"This is a receptor that is expressed in many organs, so there's a reasonable expectation that this may work in other tumor types too," Ridky said.

Although researchers did not observe any toxicities from the compound in mice, though they say they plan further toxicity studies before hopefully moving on to human trials.

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Des chercheurs de l'école de médecine Perelman de l'université de Pennsylvanie ont identifié une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du mélanome. Pendant des décennies, la recherche a associé le sexe féminin et une histoire de grossesse précédente avec de meilleurs résultats après un diagnostic de mélanome. Maintenant, une équipe de recherche de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie dit qu'elle a pu déterminer la raison de l'effet protecteur du mélanome. Le mécanisme est lié à une protéine cellulaire appelée le récepteur d'œstrogène couplé à la protéine G (GPER). Lorsque GPER a été activé et combiné avec des médicaments inhibiteurs anti-PD-1 dans des modèles de cancer de souris, la thérapie a considérablement prolongé la survie chez tous les animaux et a complètement éliminé la tumeur chez 50% des souris. Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue eLife aujourd'hui.


"Dans le mélanome et de nombreux autres types de cancer, les femmes ont un meilleur pronostic que les hommes, et les femmes ayant des antécédents de grossesse semblent avoir un meilleur pronostic que celles qui n'ont jamais été enceintes" a déclaré Todd W. Ridky, auteur principal de l'étude. MD, PhD, un professeur adjoint de dermatologie à Penn. "Des décennies de recherche suggèrent certainement qu'il y a quelque chose dans le sexe féminin et les hormones de grossesse qui aide à protéger contre le mélanome, mais personne n'a vraiment compris comment cela pourrait fonctionner."

Les chercheurs disent que la clé est GPER, un récepteur trouvé sur les mélanocytes, qui sont des cellules productrices de pigment dans la peau. Le récepteur est normalement activé par l'œstrogène, qui est plus élevé chez les femelles, en particulier pendant la grossesse. L'activation du GPER explique probablement pourquoi beaucoup de femmes remarquent que de nombreuses zones de leur peau s'assombrissent pendant la grossesse. Des recherches antérieures du laboratoire Ridky ont montré que les effets de l'activation du GPER sont totalement différents des effets de la signalisation classique des récepteurs d'œstrogènes, ce qui est important dans le cancer du sein. L'équipe a découvert que les mélanocytes n'expriment même pas le récepteur classique des œstrogènes, et que tous les effets des œstrogènes sont le résultat du GPER.

Dans le cas du mélanome, une fois que le GPER est activé, la cellule cancéreuse devient plus différenciée. Cela signifie qu'il divise moins fréquemment, rend plus de pigment, et devient plus visible et vulnérable au système immunitaire naturel. Cela rend le cancer plus difficile à devenir résistant aux immunothérapies.

Ridky et son équipe ont utilisé un composé de laboratoire appelé G-1, développé à l'origine par Eric Prossnitz, Ph.D., au Comprehensive Cancer Center de l'Université du Nouveau-Mexique, pour stimuler le GPER chez la souris, puis utiliser des inhibiteurs anti-PD. -1 pour traiter le mélanome. L'approche a éliminé les tumeurs dans la moitié de toutes les souris. Les auteurs notent que les inhibiteurs anti-PD-1, lorsqu'ils sont utilisés seuls chez des souris atteintes de mélanome, prolongent la survie modestement, mais n'éliminent pas complètement les tumeurs, et aucun animal ne survit à long terme.

"Nous espérons que ce travail inspire d'autres chercheurs à revoir les vieilles idées de thérapies contre le cancer basées sur la différenciation maintenant que les thérapies immunitaires sont disponibles", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Christopher A. Natale, chercheur au laboratoire de Ridky. "Il est clair que l'avenir de la thérapie anticancéreuse réside dans les traitements combinés, et les facteurs de différenciation peuvent être un élément très utile dans les futurs régimes de traitement du cancer."

Comme le souligne Ridky, cela représente une approche unique de l'immunothérapie et du traitement du cancer en général.

"Une grande partie du domaine du cancer se concentre sur les inhibiteurs, mais dans cette nouvelle approche de traitement, nous activons quelque chose plutôt que de le bloquer", a déclaré Ridky. "Nous avons utilisé un composé synthétique pour imiter une partie de ce qui se passe naturellement pendant la grossesse, et par conséquent, l'activateur GPER est très bien toléré sans effets secondaires toxiques évidents qui sont communs avec la plupart des médicaments contre le cancer."

Ridky a également déclaré que cette approche pourrait être prometteuse au-delà du mélanome.

"C'est un récepteur qui est exprimé dans de nombreux organes, donc il y a une attente raisonnable que cela puisse fonctionner dans d'autres types de tumeurs", a déclaré Ridky.

Bien que les chercheurs n'aient observé aucune toxicité du composé chez les souris, bien qu'ils disent qu'ils prévoient d'autres études de toxicité avant de passer aux essais humains.

Patients with malignant melanoma are more likely to respond to immunotherapy treatment if they have greater diversity in their gut bacteria, according to new research presented by Wargo et al at the National Cancer Research Institute's (NCRI) Cancer Conference in Liverpool, United Kingdom.

Scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center studied over 200 mouth and over 100 gut microbiome samples from patients with advanced melanoma.

Major Findings

Researchers discovered that patients whose cancer responded to immunotherapy treatment had more diversity in the types of bacteria found in their gut. They also found significant differences in the type of bacteria found in the gut of people whose cancer responded vs those who didn't. There was no difference in the type of mouth bacteria between patients.

Early studies in mice have shown that changing the type of bacteria that live in the gut can improve the response to immunotherapy, but this is one of the first studies to look at the link in patients.

This research suggests that adapting people's gut bacteria—such as giving antibiotics, probiotics, or a fecal transplant before immunotherapy—could increase the benefits already achieved with new immunotherapy drugs now being used to treat several different types of cancer. However, this needs to be tested further in clinical trials.

Study Implications

Lead researcher Jennifer Wargo, MD, MMSc, said, “Our research shows a really interesting link that may mean the immune system is aided by gut bacteria when responding to these drugs. Not all patients respond to immunotherapy drugs, and it's hard to know who will benefit from the treatment prior to it being given.”

She added, “The gut microbiome can be changed through a number of different strategies, so there is real potential here to modify the gut microbiome to boost an immunotherapy response.”

Pippa Corrie, MD, Chair of the NCRI's Skin Cancer Clinical Studies Group, said, “There is growing evidence that gut bacteria play a vital role in warding off disease, absorbing nutrients from the food we eat, and maintaining normal function of our immune systems.”

She continued, “Gut microbes have been shown to influence the role of conventional chemotherapy, so it's probably not surprising that they impact on response to new immunotherapies being used in the clinic. Manipulating the gut flora may be a new strategy to enhance activity of immunotherapy drugs, as well as to manage problematic toxicity in the future.”

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Les patients atteints de mélanome malin sont plus susceptibles de répondre au traitement d'immunothérapie s'ils ont une plus grande diversité dans leurs bactéries intestinales, selon une nouvelle recherche présentée par Wargo et al à la Conférence du Cancer du National Cancer Institute (IRCN) à Liverpool, Royaume-Uni.

Les scientifiques du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont étudié plus de 200 micriobiomes de bouches et plus de 100 échantillons de microbiomes intestinaux chez des patients atteints de mélanome avancé.

Principaux résultats

Les chercheurs ont découvert que les patients dont le cancer a répondu au traitement d'immunothérapie avaient plus de diversité dans les types de bactéries trouvées dans leur intestin. Ils ont également trouvé des différences significatives dans le type de bactéries trouvées dans l'intestin des personnes dont le cancer a répondu vs ceux qui n'ont pas. Il n'y avait aucune différence dans le type de bactéries de bouche entre les patients.

Les premières études chez la souris ont montré que le changement du type de bactéries qui vivent dans l'intestin peut améliorer la réponse à l'immunothérapie, mais c'est l'une des premières études à examiner le lien chez les patients.

Cette recherche suggère que l'adaptation des bactéries intestinales des gens - comme donner des antibiotiques, des probiotiques, ou une transplantation fécale avant l'immunothérapie - pourrait augmenter les avantages déjà obtenus avec de nouveaux médicaments immunothérapeutiques maintenant utilisé pour traiter plusieurs types différents de cancer. Cependant, cela doit être testé plus avant dans les essais cliniques.

Implications de l'étude

"Notre recherche montre un lien vraiment intéressant qui peut signifier que le système immunitaire est aidé par les bactéries intestinales lors de la réponse à ces médicaments.", A déclaré Jennifer Wargo, MD, MMSc. Tous les patients ne répondent pas aux médicaments d'immunothérapie, et il est difficile de savoir qui bénéficiera du traitement avant qu'il soit donné.

Elle a ajouté: «Le microbiome de l'intestin peut être modifié par un certain nombre de stratégies différentes, il ya donc un réel potentiel ici pour modifier le microbiome intestinal pour stimuler une réponse immunothérapie.

Pippa Corrie, MD, président du NCRI Skin Cancer Clinical Studies Group, a déclaré: «Il existe de plus en plus de preuves que les bactéries intestinales jouent un rôle vital dans la lutte contre la maladie, l'absorption des nutriments de la nourriture que nous mangeons et le maintien du fonctionnement normal de notre système immunitaire . "

Elle a poursuivi: «On a montré que les microbes intestinaux influencent le rôle de la chimiothérapie conventionnelle, il n'est donc probablement pas surprenant qu'ils influent la réponse aux nouvelles immunothérapies utilisées dans la clinique. Manipuler la flore intestinale peut être une nouvelle stratégie pour améliorer l'activité des médicaments immunothérapeutiques, ainsi que pour gérer la toxicité problématique à l'avenir.

Il s'agit de rapports d'essais de combinaison d'immunothérapies contre le mélanome donnés à l'Asco 2016. Il y a plus de détails encore à l'adresse la page que je mets plus bas mais c'est en anglais.

Two studies presented at the 2016 ASCO Annual Meeting focused on the use of combination immunotherapy in the treatment of patients with advanced melanoma. Updated results from the phase III CheckMate 067 trial centered on the combination of nivolumab (Opdivo) plus ipilimu­mab (Yervoy) compared with each agent alone,1 and the expansion cohort of the phase I KEYNOTE-029 trial explored the combination of pembrolizumab (Keytruda) and ipilimumab.2

In the CheckMate 067 study, at a median follow-up of 20.7 months, median progression-free survival continues to be longer for the combination vs ipilimumab and for nivolumab vs ipilimumab (P < .001 for both comparisons). In an intent-to-treat analysis, median progression-free-survival was 11.5 months for the combination, 6.9 months for nivolumab, and 2.9 month for ipilimumab. Response rates and progression-free survival were higher with the combination or nivolumab alone in all subgroups analyzed, including those based on the level of PD-L1 (programmed cell death ligand 1) expression and BRAF-mutation status.

“Nivolumab plus ipilimumab continue to demonstrate superior clinical activity vs ipilimumab monotherapy, with greater efficacy than with either drug alone, regardless of PD-L1 expression or BRAF-mutation status,” said first author Jedd Wolchok, MD, PhD, of Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York. These results follow a similar pattern of data from this study presented at 9 months of follow-up, he added.

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Deux études présentées à la réunion annuelle de l'ASCO 2016 ont porté sur l'utilisation de la combinaison d'immunothérapie dans le traitement des patients atteints de mélanome avancé. Les résultats actualisés de la phase III de l'essai  CheckMate 067 centré sur la combinaison de nivolumab (Opdivo) plus ipilimumab (Yervoy) par rapport à chaque agent seul, 1 et phase 1 de l' essai KEYNOTE-029 qui explore la combinaison de lambrolizumab (Keytruda) et ipilimumab.2

Dans l'étude CheckMate 067, à un suivi médian de 20,7 mois, la médiane de survie sans progression continue d'être plus longue pour la combinaison vs ipilimumab et nivolumab vs ipilimumab (P <0,001 pour les deux comparaisons). Dans une analyse en intention de traiter, la temps de survie moyen sans progression de la maladie était de 11,5 mois pour la combinaison, de 6,9 mois pour nivolumab, et de 2,9 mois pour ipilimumab. Les taux de réponse et de la survie sans progression étaient plus élevés avec la combinaison ou avec nivolumab seul dans tous les sous-groupes analysés, y compris ceux basés sur le niveau de l'expression de PD-L1 (cellulaire programmée mort ligand 1) et du statut de mutation de BRAF.

"Nivolumab ainsi ipilimumab continuent de démontrer une activité clinique supérieure vs ipilimumab en monothérapie, avec une plus grande efficacité qu'avec l'autre médicament seul, quel que soit l'expression PD-L1 ou de statut de la mutation  BRAF », a déclaré le premier auteur Jedd Wolchok, MD, PhD, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York. Ces résultats suivent un schéma similaire de données de cette étude présentée à 9 mois de suivi, at-il ajouté.

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CheckMate 067 randomized 945 patients with untreated advanced melanoma to the combination, nivolumab alone, or ipilimumab alone.1 Patients in all three arms of the study were treated until disease progression. Progression-free survival was reported at the first sign of disease progression. The study was not powered to compare the combination vs nivolumab alone, explained Dr. Wolchok. Overall survival data are still immature.

The overall response rate was significantly better for the combination as well as for nivolumab alone vs ipilimumb alone. “Response rates haven’t changed over time, but some partial responses became complete responses at a median follow-up of 20.7 months,” he shared. The median duration of response has not yet been reached for the combination arm vs 22 months for nivolumab alone and 18 months for ipilimumab alone.

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Checkmate 067 a randomisé 945 patients avec un mélanome avancé non traités avec la combinaison de médicament (nivolumab + ipillimumab) ou  nivolumab seul, ou ipilimumab seul dans les trois bras de l'étude les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. La survie sans progression a été signalé au premier signe de la progression de la maladie. L'étude n'a pas été faite  pour comparer la combinaison vs nivolumab seul, a expliqué le Dr Wolchok. L'ensemble des données de survie sont encore immatures.

Le taux de réponse global était significativement meilleure pour la combinaison, ainsi que pour nivolumab seul vs ipilimumb seul. "Les taux de réponse n'ont pas changé au fil du temps, mais certaines réponses partielles sont devenus des réponses complètes à un suivi médian de 20,7 mois," a-t-il partagé. La durée médiane de la réponse n'a pas encore été atteint pour le bras de combinaison vs 22 mois pour nivolumab seul et 18 mois pour ipilimumab seul.


Details of KEYNOTE-029

In an expansion cohort of the KEYNOTE-029 phase I study, the combination of pembrolizumab plus ipilimumab had a manageable toxicity profile and robust antitumor activity in patients with advanced melanoma.

“The combination of standard-dose pembrolizumab combined with ipilimumab at 1 mg/kg is tolerable. Seventy-two percent of patients were able to get all four ipilimumab doses, with no treatment-related deaths. Twenty-five percent of patients had grades 3/4 immune-mediated events. The overall response rate was 57%, and 70% of patients are progression-free at 6 months,” said first author Georgina Long, MD, PhD, of the Melanoma Institute of Australia, University of Sydney and Royal North Shore Hospital, New South Wales, Australia.

The rationale for this study is the established benefit of CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4) plus PD-1 (programmed cell death protein 1)/PD-L1 blockade in advanced melanoma, she explained.

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Dans une cohorte d'expansion de la phase KEYNOTE-029 j.ai observé que la combinaison de lambrolizumab plus ipilimumab avait un profil de toxicité gérable et une activité antitumorale robuste chez les patients atteints d'un mélanome avancé.

"La combinaison de lambrolizumab de dose standard combiné avec ipilimumab à 1 mg / kg est tolérable. Soixante-deux pour cent des patients étaient en mesure d'obtenir les quatre doses d'ipilimumab, aucun décès n'est lié au traitement. Vingt-cinq pour cent des patients avaient des notes 3/4 d'événements de médiation immunitaire. Le taux de réponse global était de 57%, et 70% des patients sont sans progression à 6 mois », a déclaré le premier auteur Georgina Long, MD, PhD, de l'Institut Mélanome de l'Australie,

La justification de cette étude est l'avantage établie de CTLA-4 (cytotoxic protéine lymphocytes T associée 4) plus PD-1 (cellulaire programmée protéine de mort 1) / PD-L1 blocus dans le mélanome avancé, at-elle expliqué.

After a run-in phase of this trial, the dose of pembrolizumab of 2 mg/kg every 3 weeks was found to be tolerable when combined with 4 doses of ipilimumab at 1 mg/kg. In the expansion phase of the trial, 153 patients were enrolled and treated. A total of 110 patients (72%) received all 4 planned doses of ipilimumab. Median follow-up was 10 months, and minimum follow-up was 6 months.

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Après une phase de rodage de ce procès, la dose de lambrolizumab de 2 mg / kg toutes les 3 semaines a été jugée tolérable lorsque combiné avec 4 doses de ipilimumab à 1 mg / kg. Dans la phase d'expansion de l'essai, 153 patients ont été recrutés et traités. Un total de 110 patients (72%) a reçu les 4 doses prévues de ipilimumab. Le suivi médian était de 10 mois, et un minimum de suivi était de 6 mois.

http://www.ascopost.com/issues/july-25-2016/studies-suggest-bright-future-for-combination-immunotherapy-in-advanced-melanoma-but-questions-remain/?platform=hootsuite

A randomized clinical trial of patients with advanced metastatic melanoma treated with ipilimumab (Yervoy), an immune checkpoint inhibitor, in combination with sargramostim (Leukine), an immune stimulant, vs ipilimumab alone, has found a 1-year survival rate of 68.9% vs 52.9% in the ipilimumab-only group. In addition, patients treated with the combination therapy experienced fewer serious adverse side effects than those treated with ipilimumab alone.

Un essai clinique randomisé sur le traitement du cancer de la soit le mélanome métastasé de patients traités avec Ipulimumab (Yervoy), un inhibiteur de checkpoint immunitaire en combinaison avec sargramostim (Leukine), un stimulant immunitaire, a trouvé un taux de survie à 1 an de 68,9 % comparativement à 52,9 pour le groupe avec Ipulimumab seul. En plus, les patients avec la combinaison de thérapies avaient moins d'effets secondaires que ceux traités avec l'Ipilimumab seul.

Loyola University Medical Center has launched the first clinical trial in the Midwest of an experimental melanoma treatment that genetically engineers a patient's immune system to fight the deadly cancer.

Des chercheurs on entrepris un traitement expérimental du mélanome . Ils tentent de manipuler le système immunitaire du patient pour lui faire combattre le cancer.


A batch of the immune system's killer T cells will be removed from the patient and genetically modified in a Loyola lab. Two genes will be inserted into the T cells so that they will recognize tumor cells as abnormal.

Un grand groupe de cellules T, les cellules tueuses, est pris au patient et modifié génétiquement en laboratoire. Deux gènes sont insérés dans les cellules pour que celles-ci reconnaissent les cellules cancéreuses comme anormales.

The patient will undergo high-dose chemotherapy to kill most of his or her remaining T cells. This will make room for the genetically modified T cells when they are put back in the patient. The modified T cells, it is hoped, will recognize the tumor cells as abnormal and then attack and kill them.

Le patient subit une chimio à haute dose pour tuer la plupart des cellules T restantes. Cela fait de la place pour les cellules T génétiquement modifiées lorsqu'elles sont réintroduites dans le corps du patient. Les cellules T modifiées, on l'espère, reconnaitront les cellules cancéreuses, les attaqueront et les tueront.

"This clinical trial is a unique attempt to manipulate a person's own immune system to attack their cancer in a more effective and specific manner," said Joseph Clark, MD, one of the principal investigators of the trial.

Cet essai clinique est une tentative unique de manipuler le système immunitaire d'une personne pour attaquer son cancer d'une manière plus efficace et spécifique.

The purpose of the Phase 1 trial is to determine the optimum dose and whether the treatment is safe. Four doses will be tested, with the highest dose consisting of about 5 billion genetically modified T cells. If Phase 1 demonstrates the treatment is safe, investigators will proceed to Phase 2, which will determine whether the treatment is effective.

Le but de la phase 1 est de déterminé la dose optimale et si le traitement est sécuritaire. Quatre doses seront à l'essai, la plus haute consistant en 5 milliards de cellules T modifiées génétiquement. Si la phase 1 démontre la sécurité du traitement, les chercheurs passeront à la phase 2 qui déterminera si le traitement est efficace.


Melanoma is the sixth-most-common cancer in Americans, and the most common fatal malignancy in young adults. Incidence is rising dramatically. About 1 in 50 people will be diagnosed with melanoma. In the 1960s, it was 1 in 600.

Surgery is highly successful if the cancer is caught early. But if the cancer has spread to other parts of the body, the five-year survival rate is only 15 to 20 percent, according to the American Cancer Society.

"This is a terrible, devastating disease," Clark said. "It starts on the skin and can spread to just about anywhere in the body."

The clinical trial is open to patients with metastatic melanoma who are no longer responding to standard therapy. "We need better treatments," Clark said. "Our clinical trial is designed for patients who have no other options."

The experimental immune system therapy was developed by Michael I. Nishimura, PhD, director of the Immunotherapeutics Program at Loyola's Cardinal Bernardin Cancer Center. The cells will be prepared in the Robert R. McCormick Foundation Center for Cellular Therapy in the Bernardin Cancer Center.

Nishimura is principal investigator of a five-year, $16.3 million grant from the National Cancer Institute. "Our goal is to create novel therapies for the treatment of advanced malignancies," he said.

Additional funding for the trial comes from a National Cancer Institute grant to Lentigen Corp., which makes the vector that delivers the genes to the T cells, and from the American Recovery and Reinvestment Act (the economic stimulus bill).

Clark is a professor in the Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology of Loyola University Stritch School of Medicine. Nishimura is a professor in the Department of Surgery and associate director of the Oncology Institute of Loyola University Chicago Stritch School of Medicine.

L'anticorps Ipilimumab prolonge la vie des patients ayant un mélanome avancé




CHICAGO — L'anticorps Ipilimumab, développé par la firme américaine Bristol Myers Squibb, prolonge de 34% la survie des patients atteints d'un mélanome avancé, ce qui constitue une première, selon les résultats très encourageants d'un essai clinique publiés samedi.

"Au cours des trente dernières années, différents essais cliniques n'ont montré aucune amélioration dans la survie des personnes atteintes de ce cancer avancé très difficile à traiter", a expliqué le Dr Steven O'Day, professeur associé de médecine à la faculté de médecine de l'Université de Californie du sud, qui a conduit cette étude présentée à la conférence de l'American Society of Clinical Oncology réunie ce week-end à Chicago (Illinois, nord).

"Ces résultats représentent une avancée exaltante à la fois pour ces malades et pour le champ de recherche en immunologie du cancer", a ajouté ce médecin.

L'Ipilimumab est un anticorps monoclonal administré par intraveineuse, généralement bien toléré.
A la différence de la plupart des traitements qui ciblent les cellules cancéreuses, cet anticorps appartient à une nouvelle classe de médicaments qui activent les cellules T (thymocytes), une catégorie de lymphocytes jouant un rôle clé dans la réponse immunitaire cellulaire.

Dans cet essai clinique, ceux des patients qui ont reçu un vaccin à base de peptide, également destiné à stimuler le système immunitaire, ou un placebo, ont survécu six mois et demi (période médiane) contre dix mois pour ceux traités avec l'Ipimumab ou avec une combinaison de cet anticorps avec le vaccin peptidique, ont précisé les auteurs de l'étude.

Cet essai clinique de phase 3 mené auprès de quelque 600 malades dans plusieurs pays pourrait déboucher sur l'autorisation de mise sur le marché par la Food and Drug Administration (FDA), l'autorité américaine des médicaments.

Le mélanome est l'une des formes de cancers les plus fatales et dont l'incidence a le plus fortement augmenté parmi tous les cancers depuis trente ans.

Denis pour cet info bel espoir effectivement

Des chercheurs de la VUB (Vrije universiteit Brussel) et de l'UZ Brussel (hôpital universitaire) ont réalisé une percée dans la lutte contre le mélanome, un cancer malin de la peau. Ils soignent les patients souffrant de mélanome avec un vaccin à base de cellules dendritiques, a annoncé lundi la VUB dans un communiqué.

Le mélanome est une tumeur maligne de la peau issue des mélanocytes, cellules à l'origine de la pigmentation (couleur) de la peau.

Le mélanome est unique car il est le cancer le plus immunogène. Cela signifie que le système immunitaire est capable de détecter les cellules cancéreuses à un stade précoce de la maladie. Une nouvelle forme de traitement du cancer consiste à stimuler le système immunitaire du patient, de telle manière que son corps se débarrasse des cellules cancéreuses.

Des chercheurs de la VUB et de l'UZ Brussel ont utilisé les "cellules dendritiques", des cellules sanguines transformées en laboratoire en cellules immunostimulantes. Plus de 50 patients ont déjà été traités avec des variantes de vaccins dendritiques. L'utilisation combinée de vaccins dendritiques et de médicaments immunostimulants montre des signes très clairs et prometteurs de destruction des cellules de pigmentation. Sur 25 cas étudiés, 27% des patients traités avec cette combinaison vaccin-médicament ont montré des signes de destruction des cellules. "De plus, chez deux patients souffrant d'une forme avancée de la maladie, tous les signes du cancer ont disparu pendant plus d'un an dès qu'ils ont reçu l'immunothérapie", affirme le communiqué.

Les résultats de l'étude ont été présentés à la réunion annuelle de l'American Society for Clinical Oncology (du 1er au 5 juin), la conférence concernant le cancer la plus importante de l'année.