Nouvelles cibles : les protéines voisines.

Cancer is caused by an accumulation of genetic changes in a cell, that overcome the normal checks and balances leading to uncontrolled growth. A complex, interacting network of proteins controls all of a cell's processes, from metabolism to growth and division. The proteins pass signals around the network, integrating regulatory mechanisms to ensure its smooth running. But sometimes, environmental factors cause mutations that change how some of these proteins work, rewiring the network into a cancer cell.

To understand cancer and block its progression, scientists have identified which proteins are changed in different cancers, and targeted these with drugs that block their activities, so halting cancer progression.

While this is effective against some cancers, for others, such as 'solid' cancers in the bowel and lung, chemotherapy has only moderate success. New targets for novel chemotherapy drugs are urgently needed, and a new approach to finding the best targets in the complex protein networks that control our cells may point the way.

The new approach to finding drug targets relies on looking at the whole network of interacting proteins, rather than concentrating on just those that are mutated to trigger cancers.

"Increasingly, we are seeing cancer as a 'systems' disease," said lead researcher Dr Tamás Korcsmáros from the Earlham Institute and Institute of Food Research. "This calls for a systems level approach, and network analysis techniques, to really understand how normal cells are transformed into cancer cells at the molecular level."

Working with colleagues in Hungary and University of Cambridge, the team led by Dr Korcsmáros used databases of genes known to be involved in cancer, or that show major differences between healthy and diseased tissues, along with other resources detailing protein interactions in the cell, to create computational models of the protein networks in different types of cancer cells.

What was clear from this was that the cancer-related proteins tended to be very well connected at the centre of these networks, like a spider at the middle of its web. This isn't surprising, as only the proteins that occupy these key global positions in a network have the ability to rewire it and bring about the different changes that characterise the switch from a healthy to a cancerous cell.

Others have seen how cancer-related proteins hold these central positions in networks. What Dr Korcsmáros and his team were interested in was the neighbours of these proteins. Could the proteins that neighbour cancer-related proteins at the centre of cellular signalling networks, not directly involved in carcinogenesis themselves, be useful drug targets themselves?

"When we looked at the network of proteins involved in colon cancer, we could see that the cancer-related proteins weren't interacting with each other directly, but instead through their first neighbours in the network. First neighbours act like a 'glue' bringing the cancerous network together," said Dr Módos, first author of the paper, from University of Cambridge. "What's more, the cancer-related proteins were using first neighbours to interact with the pathways controlling important processes for carcinogenesis, such as angiogenesis, autophagy and DNA repair. These neighbours were significantly amplifying the rewiring effect of the cancer-related proteins."

The importance of these neighbour proteins was also seen in other networks constructed for breast cancer, hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer, other 'solid' cancers where new drugs are needed to tackle high mortality rates. The research is being published by Nature and the Systems Biology Institute in the journal Systems Biology and Applications.

"Our findings suggest that new drugs that target these first neighbour proteins could disrupt the cancer-specific networks, making them extremely useful for novel chemotherapies," said Dr Korcsmáros. "Remarkably, our survey of drugs targeted to these proteins shows there are over 200 drugs already on the market that act against the first neighbour proteins we have identified, but that haven't been used for cancer treatments."

Because some of these neighbour proteins are as central and as global as the cancer-related proteins themselves, and link to so many other processes in the cell, there's a strong likelihood that drugs targeting them may have strong side-effects. This could be overcome by targeting proteins that have a specific, directed influence on the first neighbour proteins, identified by analysing the interaction networks.

"We hope that by using these computational approaches to understanding cancer cell systems, we've widened the field for finding the new desperately needed cancer drugs," said Dr Módos.

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Le cancer est causé par une accumulation de changements génétiques dans une cellule, qui surmonter les contrôles normaux et les équilibres conduisant à une croissance incontrôlée. Un complexe réseau interagissant de protéines contrôle tous les processus d'une cellule, du métabolisme à la croissance et à la division. Les protéines transmettent des signaux autour du réseau, intégrant des mécanismes de régulation pour assurer son bon fonctionnement. Mais parfois, les facteurs environnementaux causent des mutations qui changent la façon dont certaines de ces protéines fonctionnent, réaménageant le réseau dans une cellule cancéreuse.

Pour comprendre le cancer et bloquer sa progression, les scientifiques ont identifié quelles protéines sont changées dans différents cancers, et les ont ciblé avec des médicaments qui bloquent leurs activités, afin d'arrêter la progression du cancer.

Bien que cela soit efficace contre certains cancers, pour d'autres, comme les cancers «solides» dans l'intestin et les poumons, la chimiothérapie n'a qu'un succès modéré. De nouvelles cibles pour de nouveaux médicaments de chimiothérapie sont nécessaires de toute urgence, et une nouvelle approche pour trouver les meilleures cibles dans les réseaux de protéines complexes qui contrôlent nos cellules peut indiquer la voie.

La nouvelle approche pour trouver des cibles de médicaments repose sur la recherche de l'ensemble du réseau de protéines qui interagissent, plutôt que de se concentrer sur seulement celles qui sont mutées pour déclencher des cancers.

«De plus en plus, nous voyons le cancer comme une maladie« systémique », a déclaré le chercheur principal Dr Tamás Korcsmáros de l'Institut Earlham et l'Institut de recherche alimentaire. «Cela nécessite une approche au niveau des systèmes et des techniques d'analyse de réseau pour comprendre vraiment comment les cellules normales sont transformées en cellules cancéreuses au niveau moléculaire.

En collaboration avec des collègues en Hongrie et à l'Université de Cambridge, l'équipe dirigée par le Dr Korcsmáros a utilisé des bases de données de gènes connus pour être impliqués dans le cancer, ou qui montrent des différences majeures entre tissus sains et malades, ainsi que d'autres ressources détaillant les interactions protéiques dans la cellule. Créer des modèles de calcul des réseaux de protéines dans différents types de cellules cancéreuses.

Ce qui était clair à partir de cela était que les protéines liées au cancer ont tendance à être très bien connecté au centre de ces réseaux, comme une araignée au milieu de sa toile. Ce n'est pas surprenant, car seules les protéines qui occupent ces positions globales clés dans un réseau ont la capacité de le rewirer et de provoquer les différents changements qui caractérisent le passage d'une cellule saine à une cellule cancéreuse.

D'autres ont vu comment les protéines liées au cancer détiennent ces positions centrales dans les réseaux. Le Dr Korcsmáros et son équipe étaient intéressés par les voisins de ces protéines. Les protéines apparentées aux protéines cancéreuses au centre des réseaux de signalisation cellulaire, qui ne sont pas directement impliqués dans la carcinogenèse, pourraient-elles être elles-mêmes des cibles pharmaceutiques utiles?

"Lorsque nous avons examiné le réseau de protéines impliquées dans le cancer du , nous avons pu voir que les protéines liées au cancer n'étaient pas en interaction les uns avec les autres directement, mais plutôt à travers leurs premiers voisins dans le réseau. Les premiers voisins agissent comme une« colle », réunissant le réseau cancéreux ", a déclaré le Dr Módos, premier auteur du journal, de l'Université de Cambridge. De plus, les protéines cancéreuses utilisaient les premiers voisins pour interagir avec les voies qui contrôlent les processus importants de carcinogenèse, comme l'angiogenèse, l'autophagie et la réparation de l'ADN. Ces voisins amplifiaient considérablement l'effet de ré-câblage des protéines liées au cancer.

L'importance de ces protéines voisines a également été observée dans d'autres réseaux construits pour le cancer du , le carcinome hépatocellulaire et le cancer du non à petites cellules, d'autres cancers «solides» où de nouveaux médicaments sont nécessaires pour lutter contre les taux de mortalité élevés. La recherche est publiée par Nature et le Systems Biology Institute dans la revue Systems Biology and Applications.

"Nos résultats suggèrent que les nouveaux médicaments qui ciblent ces premières protéines voisins pourraient perturber les réseaux spécifiques au cancer, ce qui les rend extrêmement utiles pour les nouvelles chimiothérapies", a déclaré le Dr Korcsmáros. "Il est remarquable que notre enquête sur les médicaments ciblant ces protéines montre qu'il ya plus de 200 médicaments déjà sur le marché qui agissent contre les protéines du premier voisin que nous avons identifiées, mais qui n'ont pas été utilisés pour les traitements contre le cancer".

Parce que certaines de ces protéines voisines sont aussi centrales et aussi globales que les protéines liées au cancer elles-mêmes, et associées à tant d'autres processus dans la cellule, il y a une forte probabilité que les médicaments qui les ciblent puissent avoir des effets secondaires forts. Ceci pourrait être surmonté en ciblant des protéines qui ont une influence spécifique et dirigée sur les protéines du premier voisin, identifiées par l'analyse des réseaux d'interaction.

"Nous espérons qu'en utilisant ces approches computationnelles pour comprendre les systèmes de cellules cancéreuses, nous avons élargi le champ pour trouver les nouveaux médicaments nécessaires pour le cancer", a déclaré le Dr Módos.

Les résultats d’expériences précliniques indiquent que l’administration d’anti-œstrogènes pourrait prévenir le développement des cancers du poumon chez les personnes à haut risque.

Une équipe de chercheurs américains a peut-être découvert une stratégie qui permettrait de réduire le risque de cancer du poumon chez les anciens fumeurs : leur administrer des médicaments actuellement destinés au traitement des cancers du sein hormonodépendants !

La croissance de nombreuses tumeurs pulmonaires semble en effet favorisée par les hormones œstrogènes. Les cellules qui composent ces tumeurs portent des récepteurs aux œstrogènes à leur surface, comme celles de tumeurs mammaires. C’est la raison pour laquelle les chercheurs ont eu l’idée de tester l’effet de médicaments bloquant l’action des œstrogènes (des médicaments déjà utilisés dans l’hormonothérapie des cancers du sein, l’anastrozole et le fulvestrant) dans un système modélisant le développement des cancers du .

Ces expériences ont montré que ces médicaments diminuent le risque de développement d’un cancer pulmonaire en cas d’exposition aux carcinogènes du tabac. Ils diminuent aussi le risque d’évolution défavorable des lésions précancéreuses.


Très prometteurs, ces résultats doivent bien sûr être confirmés par d’autres expériences. Toutefois, ils laissent espérer qu’il sera un jour possible d’utiliser des anti-œstrogènes pour prévenir les cancers pulmonaires chez les personnes à haut risque, en particulier chez les anciens fumeurs.

Les anti-oestrogènes, médicaments empêchant la production d'hormones féminines sécrétées par les ovaires, pourraient réduire le risque de mortalités causées par un cancer du poumon, selon une étude présentée par le

Ces résultats ont été présentés lors d'une convention à San Antonio, aux États-Unis, se déroulant le week-end dernier.

Les anti-oestrogènes sont généralement utilisé pour traiter les femmes souffrant d'un cancer du sein. Ces résultats pourraient entraîner de nouveaux traitements pour les cancers du poumon.