Tous les cancers du rein ne sont pas pareils.

An urgent question for cancer scientists is why immunotherapy achieves dramatic results in some cases but doesn't help most patients. Now, two research groups from Dana-Farber Cancer Institute have independently discovered a genetic mechanism in cancer cells that influences whether they resist or respond to immunotherapy drugs known as checkpoint inhibitors.

The scientists say the findings reveal potential new drug targets and might aid efforts to extend the benefits of immunotherapy treatment to more patients and additional types of cancer.

The discoveries are detailed in two articles published by the journal Science.

One report, focusing on clinical trial patients with advanced kidney cancer treated with checkpoint inhibitors, is from scientists at Dana-Farber Cancer Institute and the Broad Institute of MIT and Harvard, led by Eliezer Van Allen, MD, of Dana-Farber and the Broad, and Toni Choueiri, MD, director of the Lank Center for Genitourinary Oncology at Dana-Farber.

The second report, identifies the immunotherapy resistance mechanism in melanoma cells, is from a group led by Kai Wucherpfennig, MD, PhD, director of Dana-Farber's Center for Cancer Immunotherapy Research, and Shirley Liu, PhD, of Dana-Farber.

The two groups converged on a discovery that resistance to immune checkpoint blockade is critically controlled by changes in a group of proteins that regulate how DNA is packaged in cells. The collection of proteins, called a chromatin remodeling complex, is known as SWI/SNF; its components are encoded by different genes, among them ARID2, PBRM1, and BRD7. SWI/SNF's job is to open up stretches of tightly wound DNA so that its blueprints can be read by the cell to activate certain genes to make proteins.

Researchers led by Van Allen and Choueiri sought an explanation for why some patients with a form of metastatic kidney cancer called clear cell renal cell cancer (ccRCC) gain clinical benefit -- sometimes durable -- from treatment with immune checkpoint inhibitors that block the PD-1 checkpoint, while other patients don't.

The scientists' curiosity was piqued by the fact that ccRCC differs from other types of cancer that respond well to immunotherapy, such as melanoma, non-small cell lung cancer, and a specific type of colorectal cancer. Cells of the latter cancer types contain many DNA mutations, which are thought to make distinctive "neoantigens" that help the patient's immune system recognize and attack tumors, and make the cancer cells' "microenvironment" hospitable to tumor-fighting T cells. By contrast, ccRCC kidney cancer cells contain few mutations, yet some patients even with advanced, metastatic disease respond well to immunotherapy.

To search for other characteristics of ccRCC tumors that influences immunotherapy response or resistance, the researchers used whole-exome DNA sequencing to analyze tumor samples from 35 patients treated in a clinical trial with the checkpoint blocker nivolumab (Opdivo). They also analyzed samples from another group of 63 patients with metastatic ccRCC treated with similar drugs.

When the data was sorted and refined, the scientists discovered that patients who benefited from the immunotherapy treatment with longer survival and progression-free survival were those whose tumors lacked a functioning PRBM1 gene. (About 41 percent of patients with ccRCC kidney cancer have a non-functioning PBRM1 gene.) That gene encodes a protein called BAF 180, which is a subunit of the PBAF subtype of the SWI/SNF chromatin remodeling complex.

Loss of the PBRM1 gene function caused the cancer cells to have increased expression of other genes, including gene pathway known as IL6/JAK-STAT3, which are involved in immune system stimulation.

While the finding does not directly lead to a test for immunotherapy response yet, Choueiri said, "We intend to look at these specific genomic alterations in larger, randomized controlled trials, and we hope that one day these findings will be the impetus for prospective clinical trials based on these alterations."

In the second report, the scientists led by Wucherpfennig came at the issue from a different angle. They used the gene-editing CRISPR/Cas9 technique to sift the genomes of melanoma cells for changes that made tumors resistant to being killed by immune T cells, which are the main actors in the immune system response against infections and cancer cells. The search turned up about 100 genes which appeared to govern melanoma cells' resistance to being killed by T cells. Inactivating those genes rendered the cancer cells sensitive to T-cell killing. Narrowing down their search, the Wucherpfennig team identified the PBAF subtype of the SWI/SNF chromatin remodeling complex -- the same group of proteins implicated by the Van Allen and Choueiri team in kidney cancer cells -- as being involved in resistance to immune T cells.

When the PBRM1 gene was knocked out in experiments, the melanoma cells became more sensitive to interferon-gamma produced by T cells, and in response produced signaling molecules that recruited more tumor-fighting T cells into the tumor. The two other genes in the PBAF complex -- ARID2 and BRD7 -- are also found mutated in some cancers, according to the researchers, and those cancers, like the melanoma lacking ARID2 function, may also respond better to checkpoint blockade. The protein products of these genes, the authors note, "represent targets for immunotherapy, because inactivating mutations sensitize tumor cells to T-cell mediated attack." Finding ways to alter those target molecules, they add, "will be important to extend the benefit of immunotherapy to larger patient populations, including cancers that thus far are refractory to immunotherapy."

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Une question urgente pour les cancérologues est pourquoi l'immunothérapie atteint des résultats spectaculaires dans certains cas, mais n'aide pas la plupart des patients. Maintenant, deux groupes de recherche de l'Institut du cancer Dana-Farber ont découvert indépendamment un mécanisme génétique dans les cellules cancéreuses qui influence qu'ils résistent ou réagissent aux médicaments d'immunothérapie appelés inhibiteurs de point de contrôle.

Les scientifiques affirment que les résultats révèlent de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles et pourraient contribuer aux efforts visant à étendre les avantages du traitement par immunothérapie à un plus grand nombre de patients et à d'autres types de cancer.

Les découvertes sont détaillées dans deux articles publiés par la revue Science.

Un rapport, en se concentrant sur les patients de l'essai clinique d'un cancer du rein avancé traités par des inhibiteurs de point de contrôle, est de scientifiques de l'Institut du cancer Dana-Farber et le Broad Institute du MIT et de Harvard, dirigé par Eliezer Van Allen, MD, du Dana-Farber et Broad et Toni Choueiri, MD, directeur du Centre Lank d'oncologie génito-urinaire de Dana-Farber.

Le deuxième rapport, identifie le mécanisme de résistance à l'immunothérapie dans les cellules de mélanome, est d'un groupe dirigé par Kai Wucherpfennig, MD, PhD, directeur du Centre de Dana-Farber pour la recherche sur le cancer Immunothérapie et Shirley Liu, PhD, du Dana-Farber.

Les deux groupes ont convergé sur une découverte que la résistance au blocage du point de contrôle immunitaire est contrôlée de façon critique par des changements dans un groupe de protéines qui régulent la façon dont l'ADN est emballé dans des cellules. La collection de protéines, appelée complexe de remodelage de la chromatine, est connue sous le nom de SWI / SNF; ses composants sont codés par différents gènes, parmi lesquels ARID2, PBRM1 et BRD7. Le travail de SWI / SNF est d'ouvrir segments d'ADN étroitement enroulé de telle sorte que ses plans peuvent être lus par la cellule pour activer certains gènes pour fabriquer des protéines.

Les chercheurs dirigés par Van Allen et Choueiri ont cherché expliquer pourquoi certains patients souffrant d'une forme de cancer du rein métastatique appelé cancer du rein à cellules claires (ccRCC) tirent un bénéfice clinique - parfois durable - du traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire qui bloquent le PD- 1 point de contrôle, alors que d'autres patients ne le font pas.

La curiosité des scientifiques a été piqué par le fait que ccRCC se distingue des autres types de cancer qui répondent bien à l'immunothérapie, comme le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, et un type de cancer colorectal spécifique. Les cellules de ces derniers types de cancer contiennent de nombreuses mutations de l'ADN, qui sont censés faire « néoantigènes » qui aident distinctif système immunitaire du patient à reconnaître et les tumeurs d'attaque, et rendent les cellules cancéreuses « microenvironnement » hospitalière aux cellules T lutte contre la tumeur. En revanche, les cellules cancéreuses du rein ccRCC contiennent peu de mutations, mais certains patients atteints d'une maladie métastatique avancée répondent bien à l'immunothérapie.

Pour rechercher d'autres caractéristiques des tumeurs ccRCC qui influencent la réponse de l'immunothérapie ou la résistance, les chercheurs ont utilisé le séquençage de l'ADN exome pour analyser les échantillons de tumeurs de 35 patients traités dans un essai clinique avec le bloqueur de poste de contrôle nivolumab (Opdivo). Ils ont également analysé des échantillons provenant d'un autre groupe de 63 patients atteints de ccRCC métastatique traités avec des médicaments similaires.

Lorsque les données ont été triées et raffinées, les scientifiques ont découvert que les patients qui ont bénéficié du traitement de l'immunothérapie avec une survie plus longue et la survie sans progression étaient ceux dont les tumeurs manquait un gène PRBM1 fonctionnement. (Environ 41 pour cent des patients atteints de cancer du rein ccRCC possèdent un gène PBRM1 non-fonctionnement). Ce gène code pour une protéine appelée BAF 180, qui est une sous-unité du sous-type PBAF du complexe de remodelage de la chromatine SWI / SNF.

La perte de la fonction du gène PBRM1 causé les cellules cancéreuses ont augmenté l'expression d'autres gènes, y compris la voie génétique connue sous le nom IL6 / JAK-STAT3, qui sont impliqués dans la stimulation du système immunitaire.

Alors que la conclusion ne conduit pas directement à un test de réaction d'immunothérapie encore, Choueiri a dit: « Nous avons l'intention de regarder ces altérations génomiques spécifiques dans les grandes, les essais contrôlés randomisés, et nous espérons qu'un jour, ces résultats seront l'impulsion pour clinique prospective essais basés sur ces modifications. "

Dans le deuxième rapport, les scientifiques dirigés par Wucherpfennig sont venus à la question sous un angle différent. Ils ont utilisé la technique CRISPR gène édition / cas9 pour passer au crible les génomes de cellules de mélanome pour les changements qui ont fait des tumeurs résistantes à être tué par les cellules immunitaires T, qui sont les principaux acteurs de la réponse du système immunitaire contre les infections et les cellules cancéreuses. La recherche a environ 100 gènes qui semblent gouverner la résistance des cellules de mélanome à être tué par les lymphocytes T. L'inactivation de ces gènes a rendu les cellules cancéreuses sensibles à la destruction des lymphocytes T. Rétrécissement leur recherche, l'équipe Wucherpfennig a identifié le sous-type PBAF du SWI / SNF complexe de remodelage de la chromatine - le même groupe de protéines impliquées par l'équipe Van Allen et Choueiri dans les cellules cancéreuses du rein - comme étant impliqué dans la résistance aux cellules T immunitaires .

Lorsque le gène PBRM1 a été éliminé dans les expériences, les cellules de mélanome sont devenus plus sensibles à l'interféron-gamMa produit par les cellules T, et en réponse produit des molécules de signalisation qui recrutaient plus de cellules T anti-tumorales dans la tumeur. Les deux autres gènes du complexe PBAF - ARID2 et BRD7 - sont également mutés dans certains cancers, selon les chercheurs, et ces cancers, comme le mélanome dépourvu de la fonction ARID2, peuvent également mieux répondre au blocage des points de contrôle. Les protéines de ces gènes, notent les auteurs, "représentent des cibles pour l'immunothérapie, car les mutations inactivantes sensibilisent les cellules tumorales à l'attaque médiée par les cellules T." Trouver des moyens de modifier ces molécules cibles, ajoute-t-il, "sera important d'étendre le bénéfice de l'immunothérapie à des populations de patients plus importantes, y compris les cancers qui sont jusqu'ici réfractaires à l'immunothérapie

(Nov. 21, 2012) — Kidney tumours may be smarter than we thought. New research has found there are several different ways that kidney tumours can achieve the same result -- namely, grow.

Les cancers du pourraient bien être plus rusés qu'on ne le pense. Une nouvelle recherche a découvert que que les tumeurs rénales se servent de différents moyens pour arriver à leur but : croître.

Scientists have been trying to figure out how different people have kidney tumours with the same histology, or shape, although the genetic changes can vary among individual tumours.

Les scientifiques ont essayé de savoir comment différents personnes peuvent avoir des tumeurs avec la même histologie ou la même forme, même si les changements génétiques peuvent varier selon les tumeurs individuelles.

Solving that puzzle could have implications for the diagnosis and treatment if kidney cancer, which has 35 per cent mortality rate and is becoming more common. Despite advances in early detection and treatment, the mortality rate hasn't changed in decades.

For the first time, researchers at St. Michael's Hospital have looked at multiple different levels of changes at the same time. Dr. George Yousef, a laboratory pathologist, said researchers have looked at three different ways cancer cells can grow and survive:

Pour la première fois, les chercheurs ont regardé à différents niveaux de changements en même temps. Les chercheurs ont observés trois moyens différents avec lesquels les cellules cancéreuses peuvent survivre et croitre.

the tumour can amplify (or replicate) its chromosomes, the packages of DNA and proteins found in cells
the tumour can alter a process that controls the on-off switch for genes needed for cell growth and differentiation, known as methylation
or the tumour can drive gene activation through another gene

1- la tumeur peut amplifier (ou reproduire) ses chromosomes, les paquets de l'ADN et des protéines dans les cellules
2- la tumeur peut modifier un processus qui commande le commutateur de marche-arrêt pour les gènes nécessaires à la croissance et la différenciation cellulaires, processus connu sous le nom de méthylation
3- ou la tumeur peut entraîner l'activation du gène par un autre gène.

Dr. Yousef said they found that looking at all these changes in the same setting simultaneously can provide a much better understanding of tumour behaviour and how the apparently different changes can produce the same results.

Le docteur Yousef a dit qu'ils avaient trouvé qu'en regardant tous ces changements dans la même configuration simultanément cela pouvait fournir une meilleure compréhension du comportement de la tumeur et de la façon dont des changements apparemment différents peuvent produire les mêmes résultats.

His research appears in the journal Cancer Research, one of the leading journals of in the field of cancer.

Using a high resolution microarray there were also able to identify very specific regions of the chromosomes where genetic alterations happen in kidney cancer to a much higher resolution than before. Combining information from chromosomal changes, methylation and gene expression provided a much clearer understanding of the mechanism of kidney cancer development.

En utilisant une puce à haute résolution, il y avait également en mesure d'identifier les régions très spécifiques des chromosomes où se produisent des altérations génétiques dans le cancer du rein à une résolution beaucoup plus élevée que par le passé. En combinant des renseignements provenant des modifications chromosomiques, de la méthylation et de l'expression génique cela a permis de comprendre beaucoup plus clairement le mécanisme de développement d'un cancer du rein.

"Now we look at the mechanism rather than the individual change," Dr. Yousef said. "Regardless of the apparent differences of the tumour, the outcome will be the same. Eventually, we may be able to target treatment based on the 'mechanism' that is affected rather than the individual genes that are changed."

"Maintenant, nous regardons le mécanisme plutôt que le changement individuel», a déclaré le Dr Yousef. "Quelles que soient les différences apparentes de la tumeur, le résultat sera le même. Finalement, nous pouvons être en mesure de cibler le traitement sur la base du« mécanisme »qui est touchée plutôt que sur les gènes individuels qui ont été modifiés."

A study of nearly 1,500 patients treated for kidney cancer at UCLA in the last 15 years shows that an aggressive, tailored treatment approach results in better survival rates and uncovered subsets of kidney cancer that behave differently and need to be treated accordingly.

Une étude sur 1500 patients avec le cancer du sur les derniers 15 ans montre qu'un traitement personnel et agressif résulte en un taux de survie améliorée et met en évidence qu'il y a divers sous-groupe de cancer du qui se comportent différemment et ont besoin de traitement différent.

The one-size-fits-all approach traditionally used in kidney cancer treatment should be changed based on the results of the study, the longest to date to analyze kidney cancer patients and their outcomes, said Dr. Arie Belldegrun, senior author of the study, a professor of urology and a researcher at UCLA's Jonsson Comprehensive Cancer Center.

L'approche "mur-à-mur" des traitements traditionnels ne suffit plus et devrait être changée selon les résultats de cette étude.

"This is the most important work that we've done out of the kidney cancer program at UCLA," Belldegrun said. "We outline the foundation for personalized kidney cancer therapy. We have shown that not all kidney cancer patients are the same, not all localized kidney cancers are the same and not all metastatic kidney cancers are the same."


The study appears in the Nov. 1, 2008 issue of Cancer, the peer-reviewed journal of the American Cancer Society.
The study found that patients with localized kidney cancer, cancer that has not spread to other organs, could have either low, intermediate or high risk cancers based on the chance for recurrence. Patients with cancers that have already spread also fell into similarly different subsets. Some have better outcomes while others may have very aggressive cancers that may not warrant treatment.

Quelques cancers offrent de meilleurs chances de survie alors que certains, même avec un traitement agressif, peuvent entrainer la mort.


"We showed for the first time, using an integrated staging system developed at UCLA, that we can identify which patients with localized disease fall into the low, intermediate and high risk subsets and which patients with metastasized cancers are either low, intermediate or high risk patients," Belldegrun said. "Now we can make treatment decisions based on that."

"Avec un système intégré développé à l'université de Los Angele, nous pouvons identifié lequels patients avec un cancer localisé sont à bas ou à hauts risques, de même que ceux dans un risque intermédiaires et pour les patients avec des métastases aussi nous pouvons dire si le risque est faible ou élevé. Nous pouvons alors prendre des décisions de traitements basé là-dessus."

If a patient with localized cancer is identified as low risk, his five-year survival rate is expected to be 97 percent, while his 10-year survival rate is 92 percent. An intermediate risk patient with localized disease would have a five-year survival rate of 81 percent and a 10-year survival rate of 61 percent. A high risk patient has a five-year survival rate of 62 percent, with a 10-year survival of 41 percent.

Un patient avec un risque faible a un taux de 97% de survie après 5 ans et 92% de survie à 10 ans. etc.

"All of these patients with cancers that have not spread present to their doctors with presumably localized disease and in the past they may have been treated the same way," Belldegrun said. "They need to be treated individually according to their risk levels."

"Tous ces patients auraient traités de façon semblable..."

The study showed that a patient with low-risk, localized kidney cancer could be treated only with surgery and expect an excellent outcome. Such a move would spare the patient from having to undergo radiation or immunotherapy, which result in harsh side effects. However, for a patient with high-risk, localized kidney cancer, surgery would not be enough. Additional therapy such as targeted treatments or immunotherapy should be considered in order to give the patient the best possible outcome.

In metastatic patients, someone with low-risk cancer should get very aggressive treatment, Belldegrun said, because there's a good chance the therapy will help the patient. Those with high-risk, metastatic disease won't get much, if any, benefit from treatment and may want to forego surgery and the toxic therapies.

"Our paper identifies, very precisely, which patients should get which therapies," Belldegrun said.
The study represents 15 years of experience in UCLA's leading-edge kidney cancer program, an interdisciplinary approach to treating cancer that brings together medical oncologists, urologists, surgeons, clinical trials experts and scientists under one roof, a concept that was first conceptualized at UCLA. The study analyzed the first 1,492 patients treated in the program and "demonstrated that outstanding results can be achieved using this approach," Belldegrun said.

About 25 percent of the patients with metastatic kidney cancer achieved long-term responses – five to 15 year survivals – from their therapy, Belldegrun said. Less than 5 percent of metastatic kidney cancer patient typically achieve long term survivals or a cure when treated with conventional treatments.

"This is by far the best survival data in such a difficult group of patients," Belldegrun said. "This can be achieved today only in kidney cancer centers of excellence like we are operating at UCLA, where we have all the expertise at hand, the best scientists, clinicians and surgeons working together."

The results of the study come as new targeted therapies are being introduced specifically for kidney cancer. The U.S. Food & Drug Administration has recently approved three such drugs. Belldegrun said the survival rates detailed in their paper should be used as a benchmark to which these new therapies should be compared.

"While the field of kidney cancer is undergoing dramatic changes it is as yet still unclear how these changes are affecting patient outcome," the study states. "A critical assessment of the potential improvement in the new treatment era necessitates a comparison to a known benchmark. We present long-term, single institution data to provide a thorough understanding of the results that have been achieved until now using a consistent, aggressive approach for localized and metastatic disease. For future patient care, it will be important to select patients that will do best using existing therapies, and those who should be treated using the newly approved treatments."