Une technique efficace contre les tumeurs.

En France, il y a trois mois, des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm sont parvenus à augmenter l’afflux des cellules immunitaires vers les tumeurs, afin que le système immunitaire bloque la croissance tumorale. Les chimiokines sont de petites molécules qui attirent les cellules immunitaires vers les tissus inflammatoires, par exemple lors du développement de tumeurs ou pendant une infection.

Ces travaux montrent que la prise orale d’un inhibiteur de l’enzyme de DPP4 ralentit le développement de plusieurs types de cancers murins. De plus, les auteurs ont montré que l’inhibition de DPP4 augmente l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs, et que la combinaison de ce traitement innovant avec des immunothérapies existantes éradique la tumeur dans un modèle murin du cancer du . Comme il existe déjà un médicament inhibiteur de DPP4, la sitagliptine, utilisée dans le traitement du diabète de type II, cette découverte devrait pouvoir rapidement se traduire par des essais cliniques chez l’homme (Voir Nature).

Scientists at the Institut Pasteur and Inserm have successfully increased the infiltration of immune cells into tumors, thus inducing the immune system to block tumor growth. In an article published in Nature Immunology, the scientists show that, in combination with existing immunotherapies, this process efficiently destroys cancer cells.

Chemokines are small molecules that can attract immune cells towards inflammatory tissues, acting for example during tumor development or upon infection, in order to support migration of lymphocytes into diseased tissues. However, these molecules may be degraded by enzymes, a process that limits the influx of immune cells. For example, the chemokine CXCL10, which induces the recruitment of T lymphocytes into pathological tissues, is rapidly degraded by the enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP4).

The Dendritic Cell Immunobiology Unit, led by Matthew Albert (Institut Pasteur and Inserm), had previously shown that increased levels of DPP4 and the degraded form of CXCL10 in hepatitis C patients correlate with patients' inability to respond to interferon treatment. Following these results, the scientists predicted and have now confirmed that inhibiting this enzyme could improve the efficacy of immune responses, in particular antitumor responses.

In a recently published study, Rosa Barreira da Silva, Matthew Albert and their colleagues showed that oral administration of a specific DPP4 inhibitor (sitagliptin) slows the development of several types of cancer in mice. In addition, the authors demonstrated that DPP4 inhibition increased the infiltration of T lymphocytes into tumors, and that the combination of this innovative treatment with existing immunotherapies eradicated the tumor.

Since health authorities have already approved DPP4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes, the conclusions drawn from these studies may quickly translate into clinical studies in humans. In fact, Matthew Albert's team, in collaboration with clinical colleagues, has already submitted a proposal for a phase I clinical trial, to evaluate the impact of sitagliptin treatment in patients with hepatocellular carcinoma.

The cross-disciplinary nature of the projects undertaken by the teams at the Institut Pasteur and Inserm, along with collaboration between scientists and clinicians, allows clinical observations and scientific discoveries to be rapidly applied for the management of human disease.


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Les scientifiques de l'Institut Pasteur et de l'Inserm ont réussi à augmenter l'infiltration de cellules immunitaires dans les tumeurs, induisant ainsi le système immunitaire à bloquer la croissance tumorale. Dans un article publié dans Nature Immunology, les scientifiques montrent que, en combinaison avec les immunothérapies existantes, ce processus détruit efficacement les cellules cancéreuses.

Les chimiokines sont de petites molécules qui peuvent attirer les cellules du système immunitaire vers les tissus inflammatoires, agissant par exemple au cours du développement de la tumeur ou à une infection, afin de soutenir la migration des lymphocytes dans les tissus malades. Cependant, ces molécules peuvent être dégradés par des enzymes, un processus qui limite l'afflux de cellules immunitaires. Par exemple, la chimiokine CXCL10,  qui induit le recrutement de lymphocytes T dans les tissus pathologiques, est rapidement dégradé par l'enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP4).

L'Unité d'immunobiologie "la cellule dendritique", dirigé par Matthew Albert (Institut Pasteur et de l'Inserm), avait déjà montré l'augmentation des niveaux de DPP4 et la forme dégradée de CXCL10 dans l'hépatite C des patients en corrélation avec l'incapacité des patients à répondre au traitement par l'interféron. Suite à ces résultats, les scientifiques ont prédit et ont maintenant confirmé que l'inhibition de cette enzyme pourrait améliorer l'efficacité de la réponse immunitaire, en particulier des réponses anti-tumorales.

Dans une étude publiée récemment, Barreira Rosa da Silva, Matthew Albert et leurs collègues ont montré que l'administration orale d'un inhibiteur de DPP4 spécifique (sitagliptine) ralentit le développement de plusieurs types de cancer chez la souris. En outre, les auteurs ont démontré que l'inhibition de l'infiltration DPP4 a augmenté de lymphocytes T dans les tumeurs, et que la combinaison de ce traitement innovant avec immunothérapies existants a éradiqué des tumeurs.

Puisque que les autorités de la santé ont déjà approuvé les inhibiteurs de DPP4 pour le traitement du diabète de type 2, les conclusions tirées de ces études peuvent rapidement se traduire par des études cliniques chez les humains. En fait, l'équipe de Matthew Albert, en collaboration avec des collègues cliniques, a déjà soumis une proposition de la phase I d'essai clinique, pour évaluer l'impact du traitement sitagliptine chez les patients avec un carcinome hépatocellulaire.

La nature pluridisciplinaire des projets entrepris par les équipes de l'Institut Pasteur et de l'Inserm, avec la collaboration entre chercheurs et cliniciens, permet à des observations cliniques et des découvertes scientifiques à être appliquées rapidement pour la gestion de la maladie humaine.

An international team of researchers has developed a drug delivery technique that utilizes graphene strips as "flying carpets" to deliver two anticancer drugs sequentially to cancer cells, with each drug targeting the distinct part of the cell where it will be most effective. The technique was found to perform better than either drug in isolation when tested in a mouse model targeting a human lung cancer tumor.

The researchers also found that an anticancer protein, TRAIL, can serve as an active targeting molecule to bind directly to the surface of cancer cells, which had not been demonstrated previously. The work was done by researchers at North Carolina State University, the University of North Carolina at Chapel Hill, and China Pharmaceutical University (CPU).

In this study, the researchers attached two drugs -- TRAIL and doxorubicin (Dox) -- onto graphene strips. Graphene is a two-dimensional sheet of carbon that is only one atom thick. Because TRAIL is most effective when delivered to the external membrane of a cancer cell, while Dox is most effective when delivered to the nucleus, the researchers wanted to deliver the drugs sequentially, with each drug hitting a cancer cell where it will do the most damage.

The Dox is physically bound to the graphene due to similarities in the molecular structure of the drug and the graphene. The TRAIL is bound to the surface of the graphene by a chain of amino acids called peptides."These drug-rich graphene strips are introduced into the bloodstream in solution, and then travel through the bloodstream like nanoscale flying carpets," explains Dr. Zhen Gu, senior author of a paper describing the work and an assistant professor in the joint biomedical engineering program at NC State and UNC-Chapel Hill.

Once in the bloodstream, these flying carpets take advantage of the fact that cancer tumors cause nearby blood vessels to leak by using those leaks to penetrate into the tumor.When the flying carpet comes into contact with a cancer cell, receptors on the surface of the cell latch onto the TRAIL. Meanwhile, enzymes that are common on the surface of cancer cells sever the peptides linking the TRAIL and the graphene. This allows the cell to absorb the Dox-laden graphene and leaves the TRAIL on the surface, where it begins a process to trigger cell death.

After the flying carpet is "swallowed" by the cell, the acidic environment inside the cell promotes the separation of the Dox from the graphene -- freeing it to attack the nucleus."We've demonstrated that TRAIL itself can be used to attach a drug delivery system to a cancer cell, without using intervening material -- which is something we didn't know," Gu says. "And because graphene has a large surface area, this technique enhances our ability to apply TRAIL to its target on cancer cell membranes."

The researchers tested the flying carpet drug delivery technique in preclinical trials against human lung cancer tumors (cell line A549) in laboratory mice. The technique was significantly more effective than Dox or TRAIL by themselves, or to a combination of Dox and TRAIL in which the peptide link between the graphene and the TRAIL couldn't be severed."We're now trying to secure funding to support additional preclinical studies in order to determine how best to proceed with this new technique," Gu says.

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Une équipe internationale de chercheurs a développé une technique de livraison de médicaments qui utilise des bandes de graphène comme des «tapis volants" pour livrer deux médicaments anticancéreux séquentiellement aux cellules cancéreuses,  chaque médicament ciblant la partie distincte de la cellule où il sera le plus efficace. La technique a fourni de meilleurs résultats que la livraison de chaque médicament séparément lorsque testé dans un modèle de souris de ciblage d'une tumeur de cancer du poumon humain.

Les chercheurs ont également constaté qu'une protéine anticancéreuse, TRAIL, peut servir de molécule de ciblage active et se lier directement à la surface des cellules cancéreuses, ce qui n'avait pas été démontré précédemment. Le travail a été effectué par des chercheurs de la Caroline du Nord State University, l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, et l'Université pharmaceutique de Chine (CPU).

Dans cette étude, les chercheurs ont attachés deux médicaments - TRAIL et la doxorubicine (Dox) - sur des bandes de graphène. Le graphène est une feuille à deux dimensions de carbone qui a un seul atome d'épaisseur. Parce que TRAIL est plus efficace lorsqu'il est donné à la membrane externe d'une cellule cancéreuse, et que Dox est plus efficace lorsque livré au noyau, les chercheurs ont voulu livrer les médicaments de manière séquentielle, et pour chaque médicament, frapper la cellule cancéreuse où il fera le plus de dégâts .

Dox est physiquement lié à l'graphène en raison de similarités dans la structure moléculaire du médicament et le graphène. TRAIL est lié à la surface du graphène par une chaîne d'acides aminés appelés peptides. "Ces bandes de graphène riches en médicaments sont introduits dans la circulation sanguine dans une solution, puis circulent dans le sang comme des tapis volant à l'échelle nanométrique », explique le Dr Zhen Gu, auteur principal d'un article.

Une fois dans le sang, ces tapis volants profitent du fait que les tumeurs cancéreuses ont des fuites dans les vaisseaux sanguins à proximité pour pénétrer dans la tumeur. Lorsque le tapis volant entre en contact avec une cellule cancéreuse, les récepteurs sur la surface de la cellule le verrouille sur la piste. Pendant ce temps, les enzymes qui sont communes à la surface des cellules cancéreuses rompent les peptides reliant la piste et l'graphène. Cela permet à la cellule d'absorber le Dox chargé et laisse le TRAIL à la surface, où il commence un processus pour déclencher la mort cellulaire. Après que le tapis volant soit "avalé" par la cellule, l'environnement acide à l'intérieur de la cellule favorise la séparation de Dox du graphène - la libérant pour attaquer le noyau. "Nous avons démontré que TRAIL lui-même peut être utilisé pour fixer un système de délivrance de médicament à une cellule cancéreuse, sans utiliser un matériau intervenant - qui est quelque chose que nous ne savions pas», dit Gu. "Et parce que le graphène a une grande surface, cette technique améliore notre capacité à appliquer TRAIL à sa cible sur les membranes cellulaires du cancer." Les chercheurs ont testé la technique de livraison du médicament par tapis volant dans des essais précliniques contre des tumeurs de cancer du humain (lignée cellulaire A549) chez des souris de laboratoire. La technique était significativement plus efficace que Dox ou TRAIL par eux-mêmes, ou à une combinaison de Dox et TRAIL dans lequel la liaison peptidique entre le graphène et le sentier ne pouvait être rompu. «Nous essayons maintenant de trouver des fonds pour soutenir les études précliniques supplémentaires afin de déterminer la meilleure façon de procéder avec cette nouvelle technique», dit Gu.

Les chercheurs pourraient avoir trouver un moyen de traiter d'une manière efficace les cancers qui se sont répandu à travers le corps. Ils utilisent des cellules souches modifiées pour actier et concentrer les médicaments chimiothérapeuthiques aux sites des tumeurs, les tissus autour de la tumeur restent relativement intouchés.



Cette approche pourrait améliorer significativement les options de traitements pour les patients avec un cancer métastasé. Cela n'a pas seulement le pouvoir de détruire les cellules cancéreuses résiduelles mais cela va aussi améliorer la qualité de vie en minimisant les effets toxiques qui provoquent la nausée, la diarrhée et la suppression de la moelle des os.


La plupart des médicaments de chimio affectent les cellules cancéreuses et les cellules normales, c'est pourquoi ils sont aussi toxiques pour les cellules de des cheveux et de l'estomac. Les chercheurs ont développés un système à deux temps pour infiltrer les sites avec des tumeurs métastasiques dans un premier temps et activer le médicament dans un deuxième temps et dès lors limiter les effets des médicaments aux seules tumeurs.

La technique prend avantage d'une tendance des tumeurs invasives d'attirer les cellules souches. Les chercheurs injectent les cellules souches dans des souris auquelles ont a donné des cellules neuroblastiques formées en tumeur.
Après avoir attendu quelques jours pour permettre aux cellules souches de migrer vers les tumeurs, les chercheurs administrent un médicament à retardement. Quand ce médicament atteint les cellules souches, il interagit avec une enzyme exprimée par celles-ci et est tranformé en médicament qui tue les cellules cancéreuses tout autour.
Le médicament à retardement a été administré pour deux semaines et après une pause de deux semaines, pour deux semaines encore les cellules souches et le médicament à retardement


100% des souris sont apparus en santé et sans tumeur à 6 mois. sans le traitement les souris avec neuroblastomes meurent à 2 mois. 2 mois et demi.

Ces résultats sont prometteurs pour le traitements des tumeurs solides incluant le neuroblastome, lequel représente 6% de 10% de tous les cancers des enfants à travers le monde, avec une plus grande proportion des enfants qui n'ont pas 2 ans.



On spécule que la technique pourrait être valide pour les cancers du et on a planifié des essai clinique en utilisant ces tumeurs également.