(Apr. 12, 2010) — A research team at the Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg, Sweden, has shown in a study that two closely related enzymes could be targets for the treatment of lung cancer. The discovery was made when the researchers blocked the production of the two enzymes in transgenic mice. This resulted in inhibition of cell growth, fewer tumours and greater survival among the mice.

Des chercheurs suédois ont montré que 2 enzymes pouvaient être bloquées pour le traitement du cancer du . La découverte a été faite lorsque les chercheurs ont bloqué ces enzymes sur une souris transgénique et que cela a résulté en arrêt de la croissance des cellules, en moins de tumeurs et plus de survie parmi les souris.

With many types of cancer, the growth and spread of tumours is stimulated by Ras and Rho proteins. For these proteins to function, they need to be modified by the closely related enzymes FT and GGT. A number of pharmaceutical companies have therefore developed substances that reduce the activity of these two enzymes with the aim of inhibiting the function of Ras and Rho proteins and so slowing the development of the disease.

pour plusieurs types de cancer, la croissance et les métastases sont stimulées par les protéines Ras et Rho. Pour ces protéines, elles ont besoin d'être modifiées par les enzymes Ft et GGT. Plusieurs compagnies pharmaceutiques ont développé des substances pour réduire l'activité de ces deux enzymes avec le but d'inhiber les fonctions de Ras et de Rho et de ralentir le développement de la maladie.

Un antibiotique connu pour ses fonctions immunosuppressives pourrait également ouvrir la voie au développement de nouveaux agents anti-cancéreux, selon cette recherche menée par des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de l'Indiana, financée par les U.S. NIH et dont les résultats ont été publiés dans l’édition du 28 janvier de la revue Chemistry and Biology.

L'étude a déterminé que ce composé, la tautomycetine, cible une enzyme appelée SHP2, qui joue un rôle important dans les activités de prolifération et de différenciation cellulaires. Il se trouve que les mutations de SHP2 sont également connues pour causer plusieurs types de leucémie et de tumeurs solides.

Les Prs. Zhong-Yin Zhang, et Robert A. Harris, président du Département de biochimie et de biologie moléculaire expliquent que leurs résultats sont encourageants, car SHP2 est membre d'une grande famille d'enzymes appelée protéines-tyrosines phosphatases (PTP), qui jouent un rôle important dans le processus de signalisation qui contrôle toutes les fonctions cellulaires essentielles. Le dérèglement de l'activité PTP a été associé à plusieurs maladies dont le cancer, le diabète et certains dysfonctionnements immunitaires. Mais il reste difficile de trouver des médicaments capables d'agir sur ces enzymes, dont les caractéristiques les ont fait définir comme «undruggable», explique le Dr Zhang.

"Nous avons donc identifié un composé naturel produit par les bactéries Streptomyces qui devrait servir de base pour le développement d'agents thérapeutiques pour la famille des PTP dont l’enzyme SHP2 responsable de la leucémie et d'autres cancers, qui jusque là étaient considérés comme non traitables », dit-il.

Des scientifiques britanniques ont mis le doigt sur une enzyme qui joue un rôle déterminant dans l'apparition des métastases.

L'équipe de l'Institute of Cancer Research à Londres juge que cette enzyme, appelée LOXL2, pourrait servir de cible dans un traitement anticancer. Les travaux paraissent dans la revue Cancer Research.

Les chercheurs affirment dans leur article que 90 % des décès par cancer sont dus aux métastases.

Ils ont d'abord noté que chez des patientes atteintes du cancer du sein, un taux élevé de l'enzyme LOXL2 était lié à l'apparition de métastases et à un faible taux de survie.

Ils ont aussi observé que cette enzyme permet aux cellules cancéreuses de quitter la tumeur pour migrer vers d'autres organes.

Les chercheurs ont ensuite utilisé des produits chimiques et des anticorps pour bloquer l'activité de cette enzyme chez la souris. Ils sont parvenus à empêcher la dissémination du cancer par le sang dès son développement initial.

En plus d'un traitement, les chercheurs croient que cette enzyme pourrait servir à mesurer de façon plus précise le risque métastatique chez des patients atteints du cancer.

Cette recherche menée par l’Institute of Cancer Research (Londres), en laboratoire, sur des cellules de souris et sur des cellules humaines aurait identifié une protéine clé qui, bloquée, empêché la propagation de cellules de cancer du sein à d'autres organes et la formation de métastases. On parle d’une nouvelle cible pour un médicament révolutionnaire, inhibiteur de cette protéine, avec de grands espoirs de pouvoir l’utiliser prochainement en contexte clinique. Ces conclusions sont présentées dans l’édition avancée en ligne du 13 janvier 2011 de la revue scientifique et médicale Cancer Research.

Ces chercheurs ont analysé les cellules tumorales de femmes atteintes de cancer du sein dit HER négatif (à récepteurs d'œstrogènes négatifs). Ils ont constaté que la présence de quantités plus élevées d'une protéine appelée LOXL2 est associée à un pronostic moins favorable. Chez les souris, les chercheurs ont donc réduit le niveau de cette protéine, LOXL2, produite dans les cellules cancéreuses, par des techniques de génie génétique ou recours à un inhibiteur chimique. Ils constatent que cela ne modifie pas la vitesse de progression tumorale du cancer du sein, mais que cela réduit la propagation du cancer au foie et aux poumons.

Cette recherche préliminaire a été menée sur des cultures cellulaires humaines et de souris, ce qui pourrait limiter son intérêt direct pour l'homme et pourtant elle identifie une cible potentielle pour un nouveau traitement, qualifiés par les experts de «très prometteur». Les chercheurs se sont intéressés aux protéines qui peuvent être impliquées dans la propagation du cancer du sein à d'autres parties du corps.

La protéine appelée LOXL2, appartient à une famille de 5 protéines semblables, toutes impliquées dans la progression du cancer. Les cellules humaines de cancer du sein sont susceptibles de produire des niveaux élevés de cette protéine, identifiée à niveau élevé par d’autres études menées sur des tumeurs cancéreuses du sein.

Les chercheurs ont comparé le niveau de LOXL2 dans les tissus prélevés à partir de 295 tumeurs du sein comparés avec 13 échantillons de tissus normaux prélevés chez des femmes en bonne santé ayant une réduction mammaire. Ils ont identifié les tumeurs HER négatives (72) et mesuré leurs niveaux de LOXL2. Les lignées cellulaires à la fois des cellules cancéreuses humaines et des cellules cancéreuses de la souris présentent des niveaux élevés de LOXL2, et sont « récepteurs d'œstrogènes négatifs ».

En désactivant l'activité du gène LOXL2 dans les lignées de cellules cancéreuses, les chercheurs constatent que cela n’a aucun effet sur la vitesse de croissance –donc LOXL2 n'est pas nécessaire à la croissance tumorale- mais que l'inhibition de LOX2L réduit la propagation du cancer à d’autres organes : Les chercheurs suggèrent, que LOXL2 en revanche serait nécessaire aux stades précoces des métastases.

Conclusions : LOXL2 est associé à la propagation du cancer chez les patientes avec cancer du avec récepteurs des œstrogènes négatifs. Les niveaux de LOXL2 peuvent être prédicteurs de développement métastatique. Si LOXL2 n'est pas essentielle pour la croissance des tumeurs primaires, LOXL2 affecte la taille et le nombre de tumeurs formées dans d'autres organes. Compte tenu de ces résultats, les chercheurs suggèrent donc que des "inhibiteurs de LOXL2 » soient considérés dans le développement de nouvelles thérapies du cancer du sein métastatique".

(Apr. 15, 2011) — An enzyme essential for DNA replication and repair in humans works in a way that might be exploited as anti-cancer therapy, say researchers at The Scripps Research Institute and Lawrence Berkeley National Laboratory.

Une enzyme essentielle à la réplication et à la réparation de l'ADN chez l'homme fonctionne d'une manière qui pourrait être exploité en tant que thérapie anti-cancer, affirment des chercheurs de l'Institut de recherche Scripps et du Lawrence Berkeley National Laboratory.

The research, published in the April 15, 2011 issue of the journal Cell, focused on a member of a group of enzymes called flap endonucleases, which are essential to the life of a cell. The findings show new, clearly defined crystal structures of the enzyme FEN1 in action -- demonstrating it functions in a way opposite to accepted dogma.

La recherche, publiée dans le 15 avril 2011 numéro de la revue Cell, axé sur un membre d'un groupe d'enzymes appelées endonucléases de rabat, qui sont essentiels à la vie d'une cellule. Les résultats montrent de nouvelles structures de cristaux clairement définis de l'enzyme FEN1-il en action qui démontre que sa fonction peut agir d'une manière contraire au dogme accepté.

"This work represents a seminal advance in the understanding of FEN1," said team leader John Tainer, professor and member of the Skaggs Institute for Chemical Biology at Scripps Research and senior scientist at Lawrence Berkeley National Lab. "The research produced very accurate structures showing DNA before and after being cut by FEN1 activity, providing a basis for understanding a whole superfamily of enzymes that must cut specific DNA structures in order for DNA to be replicated and repaired."

«Ce travail représente une avancée déterminante dans la compréhension de FEN1", a déclaré le chef d'équipe John Tainer :"La recherche a produit des structures très précises montrant l'ADN avant et après avoir été coupé par l'activité de FEN1, en fournissant une base pour comprendre une superfamille d'enzymes qui doivent réduire les structures d'ADN spécifiquement pour que l'ADN soit répliqué et réparé."

This superfamily includes important targets for the development of new cancer interventions, Tainer added. Many cancers show high levels of FEN1 expression, which in some cases is correlated to tumor aggression. For these cases, FEN1-specific inhibitors may have chemotherapeutic potential.

Cette superfamille d'enzymes comprend des cibles importantes pour le développement de thérapies anti-cancer. Beaucoup de cancers présentent un niveau élevé d'expression FEN1, qui, dans certains cas est corrélé à l'agressivité tumorale. Pour ces cas, les inhibiteurs spécifiques FEN1 peuvent avoir un potentiel chimiothérapeutique.

"A better understanding of FEN1 structure and function may have long-term positive benefits to human health," noted co-author Andy Arvai, a scientific associate at Scripps Research.

Working rapidly with exquisite precision

In order for DNA to replicate, it has to unwind its double helix, which is formed out of two strands of amino acids coiled together. This unwinding is done by a replication fork whereby the two strands are separated. These strands, which form two branching prongs of the replication fork, serves as a template for production of a new complementary strand.

That task is fairly straightforward on what is known as the "leading" of the two strands. The replication fork moves along from the so-called 3' (three prime) end to the 5' (five prime) end, and DNA polymerase synthesizes a 5' to 3' complementary strand.

But because the two strands are anti-parallel, meaning they are oriented in opposite directions, the work of DNA polymerase, which can only work in the 5' to 3' direction, is more difficult on the so-called lagging strand. This strand needs to be replicated in pieces, which are known as Okazaki fragments, located near the replication fork. These fragments include a "primer," a strand of RNA that serves as a starting point for DNA synthesis.

This is where FEN1 comes in -- it removes that RNA primer on the 5' flap, which occurs every 100 base pairs or so on the lagging strand, said Tainer. It's an enormous job that has to be done rapidly and accurately in order to glue the ends of replicated DNA on the lagging strand together to eventually provide an intact chromosome. "To replicate one DNA double helix in one cell you have to cut off a 5' flap so that you don't have one base pair too many or one base pair too few, and you have to do this accurately with 50 million Okazaki primers in each cell cycle," Tainer said. "It has always been a mystery as to how FEN1 can precisely cut this flap so efficiently and so rapidly. It's an amazing, efficient molecular machine for precisely cutting DNA."

To determine what FEN1 looked like in action, Arvai led the difficult but ultimately successful effort to grow crystals of the human FEN1 protein bound to DNA. The team then used X-ray crystallography to determine the atomic structure of the complex. Using Lawrence Berkeley National Laboratory's Advanced Light Source beamline, called SIBYLS, the scientists solved three different crystal structures.

The end result was a highly detailed and accurate model showing the structures of DNA before and after being cut by FEN1.

Earlier crystal structures suggested that FEN1 first grabs onto the flap of the 5' single stranded DNA, slides down to the joint where DNA is duplicated, and cuts and patches the primer there. But the new study found that, in fact, FEN1 binds, bends, frays, and then cuts the DNA.

"It binds duplex DNA, bends it into a single-stranded DNA right at the flap, flips out two base pairs, and cuts between them," said Tainer. "This gives FEN1 very precise control -- a sophistication we had not expected."

Clues to cancer control

Researchers know that mutations in FEN1 can predispose humans to cancer growth because errors in flap removal can create unstable DNA that promotes cell growth and division. And studies in mice have shown that when one of two inherited FEN1 genes are knocked out, the mice are predisposed to cancer development if their DNA is damaged.

While other DNA repair systems can help compensate for FEN1 mistakes, or for missing FEN1 activity, "you need a lot of FEN1 for DNA repair and replication to work properly," Tainer said.

Même si d'autres systèmes de réparation de l'ADN peut aider à compenser le manque de FEN1, dans la réplication ou la correction, "il faut beaucoup de FEN1 pour réparer et répliquer l'ADN", a déclaré Tainer.

This suggests that, in tumors already missing one set of repair proteins, selectively inhibiting the function of FEN1 in rapidly replicating cells may prove to be an effective anti-cancer therapy. "The Achilles heel of cancer cells is defective DNA repair pathways," said Tainer, "because that makes them more sensitive to traditional therapies, such as chemotherapy and radiation. If cancer can't repair the damage these therapies do to tumors, they will die."

Ceci suggère que, dans les tumeurs manquant déja d'une série de protéines de réparation, inhiber sélectivement la fonction de FEN1 de refaire rapidement des cellules peut se révéler une thérapie efficace contre le cancer. "Le talon d'Achille des cellules cancéreuses sont les voies de réparation de l'ADN», a déclaré Tainer, "parce que c'est ce qui les rend plus sensibles aux traitements traditionnels, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie. Si le cancer ne peut pas réparer les dégâts de ces thérapies, les tumeurs vont mourir. "

This is the paradox of DNA repair: while a defect in DNA repair can cause cancer, knocking out a number of backup repair systems may make tumors vulnerable to anti-cancer therapies.

C'est le paradoxe de la réparation de l'ADN: tout défaut de réparation de l'ADN peut causer le cancer, mais frapper un certain nombre de systèmes de réparation de sauvegarde peut rendre le cancer vulnérable à des thérapies anti-cancer.

"My hope is that our finding of how FEN1 works mechanistically might provide a foundation for a next-generation cancer drug," said Tainer. "We need to cut as many lifelines as possible in cancer cells in order to provide an effective treatment."

"Mon espoir est que l'approfondissement de la façon dont fonctionne mécaniquement FEN1 pourrait fournir une base pour un médicament de seconde génération contre le cancer», a déclaré Tainer. «Nous avons besoin de couper le plus grand nombre possible de chemin de survie aux cellules cancéreuses afin de fournir un traitement efficace."

(Apr. 12, 2012) — Researchers at the Hospital de Mar Research Institute (IMIM) have discovered that the protein LOXL2 has a function within the cell nucleus thus far unknown. They have also described a new chemical reaction of this protein on histone H3 that would be involved in gene silencing, one of which would be involved in the progression of breast, larynx, lung and skin tumours.

Les chercheurs ont découvert que la protéine LOXL2 a une fonction dans le noyeau qui était resté inconnue jusqu'à maintenant. Ils ont aussi décrit une nouvelle réaction chimique de cette protéine avec histone H3 qui serait impliqué dans la mise hors service du gène qui serait impliqué dans la progression des tumeurs du du larynx du et de la