Lutter contre la récidive du cancer de l’ovaire

Researchers at the Case Comprehensive Cancer Center at Case Western Reserve University School of Medicine have developed a computer program to find new indications for old drugs. The computer program, called DrugPredict, matches existing data about FDA-approved drugs to diseases, and predicts potential drug efficacy. In a recent study published in Oncogene, the researchers successfully translated DrugPredict results into the laboratory, and showed common pain medications -- like aspirin -- can kill patient-derived epithelial ovarian cancer cells.

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Des chercheurs du Case Comprehensive Cancer Center de l'école de médecine Case Western Reserve University ont mis au point un programme informatique pour trouver de nouvelles indications pour les médicaments anciens. Le programme informatique, appelé DrugPredict, fait correspondre les données existantes sur les médicaments approuvés par la FDA aux maladies, et prédit l'efficacité potentielle des médicaments. Dans une étude récente publiée dans Oncogene, les chercheurs ont traduit avec succès les résultats de DrugPredict au laboratoire et ont montré que des analgésiques courants - comme l'aspirine - peuvent tuer les cellules cancéreuses de l'épithélium ovarien dérivées du patient.

For women with a rare subtype of epithelial ovarian or peritoneum cancer, known as low-grade serous carcinoma (LGSC), hormone maintenance therapy (HMT) may significantly improve survival, according to a new study from researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

The research is published in the Journal of Clinical Oncology and has been updated since it was first presented at the 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology.

According to the researchers, LGSC accounts for just 10 percent of serous carcinomas of the ovary/peritoneum. It is typically diagnosed in women, as early as in their 40s and 50s (however, teenagers and women in their 20s and 30s also may be diagnosed). Patients usually present with advanced disease.

MD Anderson has a long history of discovery in this field of rare ovarian cancer -- publishing a study in 2004 that changed the way serous carcinomas were graded and thereby identifying LGSC. MD Anderson research also showed that LGSC is relatively chemo-resistant compared with high-grade serous carcinoma, said David M. Gershenson, M.D., professor, Gynecologic Oncology and Reproductive Medicine.

Should this new retrospective data be validated in a randomized study, the findings could one day represent a significant improvement to frontline standard of care.

"There is a true unmet need for these patients -- roughly 70 percent of women with this disease will experience a recurrence of the cancer at some point," said Gershenson, the study's corresponding author. "Our group published research demonstrating that hormonal therapy showed promise in the recurrent setting, with most patients responding or having stable disease. It was a natural progression over time that we began to study this up front, after women received their primary chemotherapy."

In this retrospective cohort study, researchers analyzed data from 203 women with Stage II-IV LGSC treated at MD Anderson between 1981 and 2013 to evaluate the effect of HMT, compared with surveillance, after surgery and chemotherapy. Women who received HMT (70 patients) showed an average progression-free survival (PFS) of 64.9 months compared with 26.4 months for those in the surveillance group (133 patients). Overall survival (OS) was 115.7 months following HMT, versus 102.7 months for the surveillance group.

Further, among 149 women who showed no evidence of disease following completion of primary chemotherapy, HMT appears to have resulted in even greater survival: 81.1 vs. 30 months PFS; and 191.3 vs.106.8 months OS.

"Hormonal therapy has shown promising results in reducing cancer recurrence, and there is increasing interest in integrating this approach into first-line therapy," said Gershenson. "If confirmatory research in a clinical trial setting shows hormonal maintenance therapy can prevent or delay recurrence of this cancer subtype, it would be practice changing."

Though recruitment for this patient population is challenging given the rarity of the disease, Gershenson noted that a prospective international Phase III clinical trial has been designed. The study will compare: chemotherapy and observation; chemotherapy and HMT; and hormonal therapy alone, which also has shown early promise in other studies.

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Selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université du Texas, le traitement de l'hormonothérapie (HMT) pourrait améliorer de façon significative la survie des femmes ayant un sous-type rarede cancer de l'épithélium ovarien ou du péritoine, connu sous le nom de carcinome séreux de faible grade (LGSC) Centre.

La recherche est publiée dans le Journal of Clinical Oncology et a été mise à jour depuis qu'il a été présenté pour la première fois à la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology.

Selon les chercheurs, LGSC représente seulement 10 pour cent des carcinomes séreux de l'ovaire / péritoine. Il est généralement diagnostiqué chez les femmes, dès 40 et 50 ans (cependant, les adolescents et les femmes dans leur 20aine et leur 30aine peuvent également être diagnostiqués). Les patients présentent généralement une maladie avancée.

MD Anderson a une longue histoire de découverte dans ce domaine du cancer rare des ovaires - la publication d'une étude en 2004 qui a changé la façon dont les carcinomes ont été classés et en identifiant ainsi LGSC. La recherche de MD Anderson a également montré que LGSC est relativement chimio-résistant comparé au carcinome séreux de haut grade, a dit David M. Gershenson, M.D., professeur, gynécologique Oncologie et Médecine Reproductive.

Si ces nouvelles données étaient validées dans une étude randomisée, les résultats pourraient représenter un jour une amélioration significative de la norme de soins de première ligne.

"Il y a un vrai besoin non satisfait pour ces patients - environ 70 pour cent des femmes atteintes de cette maladie subira une récurrence du cancer à un moment donné", a déclaré Gershenson, l'auteur de l'étude correspondante. "Notre groupe a publié des études démontrant que la thérapie hormonale était prometteuse dans le contexte récurrent, la plupart des patients ayant répondu ou ayant une maladie stable. C'est une progression naturelle au fil du temps que nous avons commencé à étudier cela en amont.

Dans cette étude rétrospective de cohorte, les chercheurs ont analysé les données de 203 femmes avec le LGSC Stade II-IV traitées au MD Anderson entre 1981 et 2013 afin d'évaluer l'effet du HMT par rapport à la surveillance après chirurgie et chimiothérapie. Les femmes qui ont reçu HMT (70 patients) ont montré une survie sans progression moyenne (PFS) de 64,9 mois contre 26,4 mois pour ceux du groupe de surveillance (133 patients). La survie globale était de 115,7 mois après l'HMT, contre 102,7 mois pour le groupe de surveillance.

En outre, parmi 149 femmes qui n'ont montré aucune preuve de maladie après l'achèvement de la chimiothérapie primaire, HMT semble avoir entraîné une survie encore plus grande: 81,1 vs 30 mois PFS; Et 191,3 vs.106,8 mois OS.

"La thérapie hormonale a montré des résultats prometteurs dans la réduction de la récidive du cancer, et il y a un intérêt croissant pour l'intégration de cette approche en première ligne thérapie", a déclaré Gershenson. "Si la recherche de confirmation dans un essai clinique montre que la thérapie d'entretien hormonal peut prévenir ou retarder la récidive de ce sous-type de cancer, il serait pratique de changer."

Bien que le recrutement pour cette population de patients est difficile compte tenu de la rareté de la maladie, Gershenson a noté qu'un futur essai clinique international de phase III a été conçu. L'étude comparera: la chimiothérapie et l'observation; Chimiothérapie et HMT; Et la thérapie hormonale seule, qui a également montré des promesses tôt dans d'autres études.

With only incremental improvements in ovarian cancer survival over the last 40 years, there is a clear need for new treatment options with long-lasting results. Many researchers have turned toward the development of immunotherapies that direct T-cells to selectively eliminate ovarian tumor cells, but an appropriate therapeutic target for ovarian cancers has remained elusive.

Now, scientists at The Wistar Institute have discovered a receptor-protein that is expressed on the surface of different types of ovarian tumor cells, including clear cell and mucinous ovarian tumors, two of the most aggressive subtypes of the disease. The protein is not found on non-ovarian healthy tissues in adult women, meaning that this protein could represent a highly specific therapeutic target in a range of ovarian tumors. Additionally, T-cells could be directed to treat these tumors with almost no adverse effects observed. The findings were published in the journal Clinical Cancer Research.

"We began this research almost four years ago with the goal of finding a safe and effective immunologic approach to the treatment of epithelial ovarian tumors," said José R. Conejo-Garcia, M.D., Ph.D., professor and program leader of the Tumor Microenvironment and Metastasis Program at Wistar and lead author of the study. "Finding a receptor expressed exclusively on ovarian cells allows us to utilize groundbreaking targeted T-cell technology to potentially eliminate cancerous cells in patients."

The researchers showed that the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) is expressed on the surface of tumor cells in approximately 50 to 70 percent of serous ovarian carcinomas. It was expressed in 70 percent of endometrioid carcinomas, 67 percent of mucinous ovarian carcinomas, and 33 percent of clear cell ovarian carcinomas. While the receptor is expressed in non-cancerous ovarian cells, it is not expressed in any other tissue in the body and targeted treatment would only affect the ovaries while eliminating cancerous cells.

When it comes to potential targeted treatments, one of the more promising developments in immunotherapy in the past few years has been the use of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell technology. CARs are proteins that allow T cells to recognize specific antigens found on tumors and eliminate them. This has resulted in remarkable results in cancer patients, but so far it has been limited to B-cell blood cancers like chronic lymphocytic leukemia.

Conejo-Garcia and his team developed a modified version of CAR technology they refer to as chimeric endocrine receptor-expressing T-cells (CER-T). These T-cells are directed to ovarian cancer cells expressing FSHR with the full-length sequence of the FSH hormone rather than the antibody fragment typically used in CAR-T cells. They were able to induce the rejection of established tumors of human origin in immunodeficient mice. In addition, the researchers did not observe adverse effects when administering T-cells of mouse origin in tumor-bearing mice that otherwise had a normal immune response. There was no evidence of weight loss, signs of distress, no effect on healthy tissues, and levels of liver enzymes and glucose remained unaffected by the treatment.

"Ideally, we'd like to see this technology used after initial treatment with surgery and chemotherapy," said Alfredo Perales-Puchalt, M.D., Ph.D., a postdoctoral fellow in the Conejo-Garcia lab and first author of the study. "Recurrence remains a major concern in the treatment of ovarian cancer, and so we believe the method we studied could be used to rid the patient of residual disease and drastically reduce the chance of the cancer returning."


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Avec seulement des améliorations progressives dans la survie de cancer de l'ovaire au cours des 40 dernières années, il y a un besoin évident de nouvelles options de traitement avec des résultats durables. De nombreux chercheurs se sont tournés vers le développement d'immunothérapies qui dirigent les cellules T pour éliminer sélectivement les cellules tumorales ovariennes, mais une cible thérapeutique appropriée pour les cancers de l'ovaire est resté insaisissable.

Maintenant, les scientifiques de l'institut Wistar ont découvert une protéine de récepteur qui est exprimé sur la surface de différents types de cellules tumorales ovariennes, y compris celui des cellulaires claires et les tumeurs ovariennes mucineuses, deux des sous-types les plus agressives de la maladie. La protéine n'a pas été trouvée sur des tissus sains sans l'ovaire chez les femmes adultes, ce qui signifie que cette protéine pourrait représenter une cible thérapeutique hautement spécifique dans une gamme de tumeurs de l'ovaire. En outre, les cellules T pourraient être dirigés pour traiter ces tumeurs avec presque pas d'effets indésirables observés. Les résultats ont été publiés dans la revue Clinical Cancer Research.

«Nous avons commencé cette recherche il y a près de quatre ans dans le but de trouver une approche immunologique sûre et efficace pour le traitement des tumeurs épithéliales de l'ovaire", a déclaré José R. Conejo-Garcia, MD, Ph.D., professeur et chef de programme de la tumeur Microenvironnement et Programme Métastase à Wistar et auteur principal de l'étude. "Trouver un récepteur exprimé exclusivement sur les cellules ovariennes nous permet d'utiliser la technologie révolutionnaire de ciblage de cellule-T et potentiellement éliminer les cellules cancéreuses chez les patients."

Les chercheurs ont montré que le récepteur de l'hormone folliculo-stimulante (FSHR) est exprimé sur la surface des cellules tumorales chez environ 50 à 70 pour cent des carcinomes ovariens séreux. Il a été exprimé dans 70 pour cent des carcinomes endométrioïdes, 67 pour cent des carcinomes ovariens mucineux, et 33 pour cent des carcinomes ovariens à cellules claires. Tandis que le récepteur est exprimé dans des cellules ovariennes non cancéreuses, il n'a pas été exprimée dans tous les autres tissus dans le corps, et le traitement ciblé ne toucherait que les ovaires, tout en éliminant les cellules cancéreuses.

En ce qui concerne les traitements ciblés potentiels, l'un des développements les plus prometteurs dans l'immunothérapie au cours des dernières années a été l'utilisation du récepteur d'antigène chimérique (CAR) de la technologie T-cell. Les CAR sont des protéines qui permettent aux cellules T de reconnaître des antigènes spécifiques trouvés sur les tumeurs et les éliminer. Cela a abouti à des résultats remarquables chez les patients atteints d'un cancer, mais jusqu'à présent il a été limité aux cancers du des cellules B telles que la leucémie lymphoïde chronique.

Conejo-Garcia et son équipe ont développé une version modifiée de la technologie des CAR ils se réfèrent à des cellules T comme exprimant le récepteur chimériques endocrines  (CER-T). Ces cellules T sont dirigées vers les cellules cancéreuses ovariennes exprimant FSHR avec la séquence de pleine longueur de l'hormone FSH plutôt que le fragment d'anticorps habituellement utilisé dans les cellules CAR-T. Ils étaient capables d'induire le rejet de tumeurs établies d'origine humaine chez des souris immunodéficientes. En outre, les chercheurs n'ont pas observé d'effets indésirables lors de l'administration des cellules T  chez des souris porteuses de tumeurs qui, autrement, ont eu une réponse immunitaire normale. Il n'y avait aucune preuve de la perte de poids, des signes de détresse, aucun effet sur les tissus sains et les niveaux d'enzymes hépatiques et de glucose sont restés non-affectés par le traitement.

«Idéalement, nous aimerions voir cette technologie utilisée après le traitement initial avec la chirurgie et la chimiothérapie", a déclaré Alfredo Perales-Puchalt, M.D., Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire Conejo-Garcia et premier auteur de l'étude. "La récurrence demeure une préoccupation majeure dans le traitement du cancer de l'ovaire, et donc nous pensons que la méthode que nous avons étudiée pourrait être utilisé pour débarrasser le patient de la maladie résiduelle et réduire considérablement le risque de récidive du cancer."

Although most patients with advanced ovarian cancer initially respond to platinum-based chemotherapy, they usually relapse. According to a study by Frances R. Balkwill, PhD, Professor of Cancer Biology at Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, United Kingdom, and colleagues published in Clinical Cancer Research, neoadjuvant chemotherapy seemed to alter the immune cells in the tumors of patients with stage III/IV high-grade serous ovarian cancer. The results suggest that the effects of immunotherapy might be enhanced if given after chemotherapy, possibly improving disease control. If these results are confirmed in additional studies, the incorporation of immunotherapy into postchemotherapy treatment options may also benefit patients with other types of cancer.

Study Methodology

The researchers obtained pre- and post-treatment omental biopsies and blood samples from a total of 54 women with stage IIIC and stage IV tubo-ovarian high-grade serous carcinoma undergoing platinum-based neoadjuvant chemotherapy and 6 patients undergoing primary debulking surgery. They then measured T-cell density and phenotype, immune activation, and markers of cancer-related inflammation using immunohistochemistry, flow cytometry, electrochemiluminescence assays, and RNA sequencing and related their findings to histopathologic treatment response.

Progression-free survival was calculated from the date of the first neoadjuvant chemotherapy to disease progression or death, whichever came first, using GCIG CA-125 criteria for biochemical disease progression. Overall survival was calculated from the date of the first neoadjuvant chemotherapy to death from the cancer. Survival functions were estimated using the Kaplan-Meier method, and the log-rank test was applied.

Study Findings

The researchers found evidence of T-cell activation in omental biopsies after neoadjuvant chemotherapy: CD4+ T cells showed enhanced interferon-gamma production, and antitumor Th1 gene signatures were increased. T-cell activation was more pronounced with good response to neoadjuvant chemotherapy. The CD8+ T-cell and CD45RO+ memory cell density in the tumor microenvironment was unchanged after neoadjuvant chemotherapy, but biopsies showing a good therapeutic response had significantly fewer FoxP3+ T regulatory (Treg) cells. This finding was supported by a reduction in a Treg cell gene signature in post- vs pre–neoadjuvant chemotherapy samples, which was more pronounced in good responders.

Plasma levels of proinflammatory cytokines decreased in all patients after neoadjuvant chemotherapy. However, a high proportion of T cells in biopsies expressed immune checkpoint molecules PD-1 (programmed cell death protein 1) and CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4), and PD-L1 (programmed cell death ligand 1) levels were significantly increased after neoadjuvant chemotherapy.

“Our study showed that chemotherapy altered the immune cells…that are found in metastatic ovarian cancer samples in a way that suggested they were better able to fight the cancer after the treatment,” said Dr. Balkwill, in a statement. “Our research provides evidence that immunotherapy may be more effective if given straight after chemotherapy. Although we found that chemotherapy activated the T cells, the levels of the protein PD-L1 remained the same or increased. However, immune checkpoint blockade therapies can stop this from happening, so we suggest that immune checkpoint blockade might be a suitable form of immunotherapy to give to ovarian cancer patients after chemotherapy.”

Study Limitations

According to Dr. Balkwill, a major limitation of the study was the small sample size, which also prevented the researchers from analyzing pre- and post-chemotherapy samples from the same patient, in some cases because there was not enough material.

Funding for this study was provided by the Swiss Cancer League, the European Research Council, Cancer Research UK, the Barts Cancer Institute, and the London Charity. ■

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Bien que la plupart des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé répondent initialement à une chimiothérapie à base de platine, elles rechutent généralement. Selon une étude réalisée par Frances R. Balkwill, PhD, professeur de biologie du cancer, et ses collègues, qu'ils ont publié dans Clinical Cancer Research, la chimiothérapie néoadjuvante semblait altérer les cellules immunitaires dans les tumeurs du patients de stade III / IV de haut grade séreux du cancer de l'ovaire. Les résultats suggèrent que les effets de l'immunothérapie pourraient être améliorées si on leur donne après la chimiothérapie, éventuellement d'améliorer le contrôle de la maladie. Si ces résultats sont confirmés dans des études supplémentaires, l'incorporation de l'immunothérapie dans les options de traitement post-chimiothérapie peut également bénéficier aux patients atteints de d'autres types de cancer.

Méthodologie de l'étude

Les chercheurs ont obtenu pré- et post-traitement des biopsies épiploïques et des échantillons de sang sur un total de 54 femmes avec IIIC stade et le stade IV de haute qualité carcinome séreux tubo-ovarien subissant une chimiothérapie néoadjuvante à base de platine et 6 patients subissant une chirurgie de réduction tumorale primaire. Ils ont ensuite mesuré la densité des cellules T et le phénotype, l'activation immunitaire, et les marqueurs de l'inflammation liée au cancer en utilisant l'immunohistochimie, cytométrie de flux, des essais de électrochimiluminescence, et le séquençage de l'ARN et liés leurs conclusions à la réponse au traitement histopathologique.

La survie sans progression a été calculée à partir de la date de la première chimiothérapie néoadjuvante à la progression de la maladie ou la mort, selon la première, en utilisant GCIG CA-125 critères de progression de la maladie biochimique. La survie globale a été calculée à partir de la date de la première chimiothérapie néoadjuvante à la mort du cancer. fonctions de survie ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier, et le test du log-rank a été appliqué.

Conclusions de l'étude

Les chercheurs ont trouvé des preuves de l'activation des lymphocytes T dans les biopsies épiploïques après chimiothérapie néoadjuvante: Les cellules T CD4 + ont montré une production accrue d'interféron-gamma, et les signatures de gènes antitumorales Th1 ont été augmentés. l'activation des lymphocytes T a été plus prononcée avec une bonne réponse à la chimiothérapie néoadjuvante. La cellule T CD8 + et de la densité de cellules de mémoire CD45RO + dans le microenvironnement de la tumeur était inchangée après la chimiothérapie néoadjuvante, mais biopsies montrant une bonne réponse thérapeutique avait beaucoup moins de FoxP3 + (Treg) T régulatrices. Cette constatation a été soutenue par une réduction dans une signature génétique de cellules Treg dans post vs échantillons de chimiothérapie pré-néoadjuvant, qui a été plus prononcée dans les bons répondeurs.

les niveaux de cytokines pro-inflammatoires plasmatiques ont diminués chez tous les patients après une chimiothérapie néoadjuvante. Toutefois, une proportion élevée des lymphocytes T dans des biopsies exprime des molécules du poste de contrôle immunitaire PD-1 (cellule programmée protéine de mort 1) et CTLA4 (lymphocytes T cytotoxiques protéine associée à 4), et le PD-L1 (de ligand de mort cellulaire programmée 1) les niveaux étaient augmenté de façon significative après la chimiothérapie néoadjuvante.

"Notre étude a montré que la chimiothérapie a modifié les cellules immunitaires ... qui se trouvent dans des échantillons de cancer de l'ovaire métastatique d'une manière qui a suggéré qu'ils étaient mieux à même de lutter contre le cancer après le traitement», a déclaré le Dr Balkwill, dans un communiqué. «Notre recherche démontre que l'immunothérapie peut être plus efficace si elle est donnée immédiatement après la chimiothérapie. Bien que nous ayons constaté que la chimiothérapie a activé les cellules T, les niveaux de la protéine PD-L1 est resté le même ou a augmenté. Cependant, les thérapies immunitaires de blocus de point de contrôle peuvent empêcher cela, donc nous suggérons que le blocage immunitaire du checkpoint pourrait être une forme appropriée d'immunothérapie à donner aux patientes atteintes de cancer de l'ovaire après la chimiothérapie. "

Limites de l'étude

Selon le Dr Balkwill, une limitation majeure de l'étude était la petite taille de l'échantillon, ce qui a également empêché les chercheurs de l'analyse des échantillons avant et après la chimiothérapie chez le même patient, dans certains cas, parce qu'il n'y avait pas assez de matériel.

Le financement de cette étude a été fourni par la Ligue suisse contre le cancer, le Conseil européen de la recherche, Cancer Research UK, l'Institut du cancer Barts et le London Charity. ■

Mise à jour, l'article date du 26 octobre 2015,

Pour lutter contre ces récidives du cancer de l'ovaire, une  thérapie prometteuse, utilisant les inhibiteurs de PARP, ouvre de nouvelles perspectives. Si cette piste n’est pas récente – elle a émergé il y a plus de trente ans – de nombreux progrès la font revenir sur le devant de la scène, avec plus de succès que par le passé.
Première approche

Les premières protéines de la famille PARP ont été décrites dans les années 60. Leur rôle a rapidement été associé à une fonction capitale pour les cellules, celle de réparer l’ADN. Ce support de notre patrimoine génétique est en effet relativement fragile et exposé à diverses agressions ; des mécanismes très divers assurent ainsi sa maintenance. Lorsque les protéines impliquées dans la réparation de l’ADN sont défaillantes, les protéines PARP par exemple, les erreurs s’accumulent et provoquent la mort cellulaire.

Les traitements classiques, tels que la chimiothérapie, fonctionnent en induisant de multiples cassures dans l’ADN des cellules tumorales.  Pour amplifier ces effets, les chercheurs ont tenté de bloquer la capacité des cellules tumorales à réparer les lésions de leur ADN grâce à des inhibiteurs de PARP. Mais les essais cliniques combinant anti-PARP et chimiothérapie n’ont pas donné les résultats escomptés. Les anti-PARP ayant aussi un effet sur les cellules saines, la bithérapie exposait les patientes à des effets secondaires trop importants.

Le second souffle

Mis un temps de côté, ces inhibiteurs ont été reconsidérés lorsque des études ont montré que les tumeurs ovariennes portaient souvent des mutations des gènes BRCA1 ou 2, des gènes impliqués dans un autre mécanisme de réparation de l’ADN, celui de la « recombinaison homologue » (RH). Des expériences avaient alors montré que si les cellules toléraient la défaillance d’un seul mécanisme de réparation – l’autre mécanisme assurant l’interim – elles perdaient pied quand les deux étaient bloqués. Dès lors, le principe d’une nouvelle approche a été envisagé : en traitant les patientes chez qui la RH est déjà défaillante dans la tumeur avec un inhibiteur de PARP, l’effet pourrait être fatal aux cellules tumorales exclusivement. Les cellules saines, dans lesquelles la RH reste fonctionnelle, ne seraient pas perturbées par le blocage de PARP et seraient épargnées.

Dès la fin des années 2000, cette seconde stratégie a donné lieu à de nombreux essais cliniques menés auprès de patientes portant une mutation des gènes BRCA. Enfin, en décembre 2014, l’olaparib était le premier inhibiteur de PARP à obtenir une autorisation de mise sur le marché, réservée aux femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé et porteuses de ces mutations.

Pour une réelle approche personnalisée

« Avec cette AMM, nous disposons enfin d’une thérapie ciblée associée à un biomarqueur [la mutation d’un gène BRCA], qui permet de réduire le risque de récidive de moitié chez un groupe de patientes bien identifié », résume Alexandra Leary, responsable du laboratoire de recherche translationnelle pour les tumeurs gynécologiques à Gustave Roussy. « C’est une première étape, il faut maintenant continuer en identifiant plus de tumeurs susceptibles de répondre à ce traitement » poursuit-elle. En effet, des études montrent qu’environ 50 % des cancers de l’ovaire ont des défauts de la voie de RH, dont 20 % seulement sont attribuables à des mutations des gènes BRCA. Identifier les profils génétiques qui permettraient de prédire une réponse aux inhibiteurs de PARP est l’un des principaux enjeux du projet porté par A. Leary et soutenu par la Fondation ARC depuis 2012.

Mais, selon la chercheuse, une telle exploration génétique au moment du diagnostic n’est pas suffisante : « C’est en comprenant comment évolue la tumeur exposée à la chimiothérapie, notamment sa capacité à réparer l’ADN, que l’on pourra proposer des réponses adaptées à chaque patiente ». Chercheurs et médecins considèrent en effet que la chimiothérapie opère une sorte de sélection « naturelle » au sein de la tumeur, en éliminant les cellules tumorales qui réparent le moins bien leur ADN. Les cellules tumorales qui en réchappent et sont à l’origine des récidives seraient donc celles qui disposent de capacité particulières en termes de réparation de l’ADN. Ces cellules sont-elles sensibles aux inhibiteurs de PARP ? D’autres mécanismes de réparation devraient-ils être bloqués ? Peut-on envisager de sensibiliser ces cellules de manière à ce qu’elles soient tuées par la chimiothérapie ? Les cellules responsables des récidives ont-elles une tendance à engendrer une réponse immunitaire exploitable par immunothérapie2 ?

Pour répondre à toutes ces questions, l’équipe d’A. Leary explore le profil génétique d’échantillons prélevés non seulement au diagnostic mais aussi pendant l’opération (après la chimiothérapie) puis lors de l’éventuelle récidive. Leurs travaux devraient permettre, à terme, d’envisager un usage adapté à chaque patiente des stratégies thérapeutiques disponibles.

(Dec. 7, 2011) — The use of two drugs never tried in combination before in ovarian cancer resulted in a 70 percent destruction of cancer cells already resistant to commonly used chemotherapy agents, say researchers at Mayo Clinic in Florida. Their report, published online in Gynecologic Oncology, suggests that this combination (ixabepilone and sunitinib), might offer a much needed treatment option for women with advanced ovarian cancer. When caught at late stages, ovarian cancer is often fatal because it progressively stops responding to the chemotherapy drugs used to treat it.

L'utilisation de deux médicaments en combinaison jamais essayés avant sur le cancer de l' conduit à une destruction de 70 pour cent des cellules cancéreuses déjà résistantes aux agents de chimiothérapie couramment utilisée, affirment des chercheurs de la Clinic Mayo en Floride. Un rapport, publié en ligne en oncologie gynécologique, suggère que cette combinaison (ixabépilone et sunitinib), pourrait offrir une option de traitement très nécessaire pour les femmes ayant un cancer avancé de l'ovaire.

The finding also highlights the importance of the role of a molecule, RhoB, that the researchers say is activated by the drug duo. The study's senior investigator, cancer biologist John Copland, Ph.D., has identified RhoB as a key modulator for drug response in other tumor types, but says its role in ovarian cancer was unknown before this study.

La découverte met en lumière également le rôle important de RhoB qui selon les dires des chercheurs est actif dans le duo de médicaments. Le chercheur John Copland a identifié RhoB comme un modulateur clé dans d'autres cancers mais son role dans le cancer de n'était pas connu.

New research from the Centenary Institute has discovered a treatment that kills ovarian cancer cells in a way that can break the resistance mechanism -- even in those resistant to cisplatin.

De nouvelles recherches ont amené la découverte de nouveua traitement qui tuent les cellules cancéreuses de l'ovaire de manière à casser leur résistance même celles qui résistent à celles qui résistent au Cisplatine.

Drug resistance is a major obstacle in curing ovarian cancer but new research from the Centenary Institute has discovered a treatment that kills ovarian cancer cells in a new way that can break the resistance mechanism. Published in Autophagy, the researchers found the drug (FTY720) had a potent effect in human ovarian cancer cells, even in those resistant to cisplatin, the most commonly used chemotherapeutic drug currently available for the treatment of ovarian cancer.

Les chercheurs ont trouvé le médicament FTY720 qui a un effet puissant dans le cancer de l' même le cancer de l'ovaire résistant au cisplatine, le médicament le plus courrant pour ce cancer.

Centenary Institute Signal Transduction Head Associate Professor Pu Xia described the findings as a breakthrough in ovarian cancer treatment because, FTY720 kills ovarian cancer cells through a unique way different to the current anti-cancer drugs. Current treatments, such as cisplatin, kill ovarian cancer cells through a way of programming cell death known as apoptosis but this is often reversible or demolished by cancer cells. However, FTY720 kills cells through an irreversible process known as necrosis so the cancer cells cannot resist, repair and relapse.

Ovarian cancer is the leading cause of death in women with gynaecological malignancies in the world.

Dr Xia said: "One of the major reasons for such a poor outcome of ovarian cancer is that the cancer cells have an ability to resist the current chemotherapeutic drugs through a protective shield, which occurs naturally or as a response to the treatment, and this survives the cancer from the treatment. Such a protective shield, uncovered by the findings from the Xia laboratory, is built, at least partially, on a catabolic process, called autophagy, by which cells eat their own non-vital components for survival under stress conditions such as starvation or chemotherapy. Remarkably, despite this survival process being activated by ovarian cancer cells during the treatment, FTY720 is still capable of killing them effectively.

While this research is a major first step toward developing a more effective treatment for ovarian cancer, the researchers claim more pre-clinical and clinical trials are needed before the drug might be used in women with ovarian cancer. However, the researchers are optimistic that the treatment would be available as a new chemotherapeutic agent within the next several years, because this drug has been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for use in the treatment of multiple sclerosis and is also used in multiple clinical trials for the prevention of organ transplant rejection and the treatment of various autoimmune diseases. Recent studies have also shown anti-tumour efficacy in several types of cancers but this is the first time it has been studied for the treatment of ovarian cancer.

Le traitement pourrait être disponible dans les prochaines années

La France rejoint l’étude internationale MIMOSA par le groupe pharmaceutique A. Menarini pour tester le premier vaccin dans la récidive du cancer de l’ovaire

Si les résultats des études pilotes sont confirmées durant l’étude internationale de grande envergure, l’étude MIMOSA, Menarini sera en mesure de proposer le premier vaccin capable de lutter contre la récidive du cancer de l’ovaire, une lutte qui permettrait la plus importante des victoires : une survie prolongée sans perte de qualité de vie.