CXCL12

Un article daté d'avril 2012 qui parle du rôle de cxcl12 dans le cancer du :

Menée sur des lignées cellulaires de cancer du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la chimiokine CXCL12 active la co-expression des récepteurs CXCR4 et CXCR7

   Journal of Translational Medicine, Vol. 10 (1), pp. 68, 2012 (article en libre accès)

Résumé en anglais :
BACKGROUND:Previously assumed to be a select ligand for chemokine receptor CXCR4, chemokine CXCL12 is now known to activate both CXCR4 and CXCR7. However, very little is known about the co-expression of these receptors in cancer cells.METHODS:We used immunohistochemistry to determine the extent of co-expression in pancreatic cancer tissue samples and immunoblotting to verify expression in pancreatic cancer cell lines. In cell culture studies, siRNA was used to knock down expression of CXCR4, CXCR7, K-Ras and beta-arrestin 2 prior to stimulating the cells with CXCL12. Activation of the mitogen-activated protein kinase pathway (MAPK) was assessed using both a Raf-pull down assay and western blotting. The involvement of the receptors in CXCL12-mediated increases in cell proliferation was examined via an ATP-based proliferation assay.RESULTS:First, we discovered frequent CXCR4/CXCR7 co-expression in human pancreatic cancer tissues and cell lines. Next, we observed consistent increases in ERK1/2 phosphorylation after exposure to CXCL12 or CXCL11, a CXCR7 agonist, in pancreatic cancer cell lines co-expressing CXCR4/CXCR7. To better characterize the receptor-mediated pathway(s), we knocked down CXCR4 or CXCR7, exposed the cells to CXCL12 and examined subsequent effects on ERK1/2. We observed that CXCR7 mediates the CXCL12-driven increase in ERK1/2 phosphorylation. Knockdown of CXCR4 expression however, decreased levels of K-Ras activity. Conversely, KRAS knockdown greatly reduced CXCL12-mediated increases in ERK1/2 phosphorylation. We then evaluated the role of beta-arrestin-2, a protein directly recruited by chemokine receptors. We observed that beta-arrestin-2 knockdown also inhibited increases in ERK1/2 phosphorylation mediated by both CXCR4 and CXCR7. Finally, we investigated the mechanism for CXCL12-enhanced cell proliferation and found that either receptor can modulate cell proliferation.CONCLUSIONS:In summary, our data demonstrate that CXCR4 and CXCR7 are frequently co-expressed in human pancreatic cancer tissues and cell lines. We show that beta-arrestin-2 and K-Ras dependent pathways coordinate the transduction of CXCL12 signals. Our results suggest that the development of therapies based on inhibiting CXCL12 signaling to halt the growth of pancreatic cancer should be focused at the ligand level in order to account for the contributions of both receptors to this signaling pathway.


CONTEXTE : Auparavant supposé être un ligand de sélection pour récepteur de chimiokine CXCR4 , le chimiokine CXCL12 est maintenant connu pour activer les deux CXCR4 et CXCR7 . Cependant, on a très peu d'informations sur la co-expression de ces récepteurs dans les cellules cancéreuses

La méthode : Nous avons utilisé l'immunohistochimie afin de déterminer l'étendue de la co-expression dans des échantillons de tissus de cancer du pancréas et l'immunoblotting pour vérifier l' expression dans des lignées cellulaires de cancer du pancréas. Dans les études de culture cellulaire, un siRNA a été utilisé pour abattre l'expression de CXCR4 , CXCR7 , K- Ras et le bêta-arrestine 2 avant la stimulation des cellules avec CXCL12 . L'activation de la voie de la protéine kinase activée par le mitogène ( MAPK ) a été évaluée en utilisant diverses méthodes. L'implication des récepteurs dans les augmentations de CXCL12 dans la prolifération cellulaire a été examiné par un test de prolifération de atp.

RESULTatS :d'abord, nous avons découvert la fréquente co-expression de CXCR4/CXCR7 dans les tissus du cancer du pancréas humains et des lignées cellulaires . Ensuite, nous avons observé des augmentations cohérentes dans ERK1 / 2 après exposition à la phosphorylation CXCL12 ou CXCL11 , un agoniste de CXCR7 , dans des lignées cellulaires de cancer du pancréas co-exprimant CXCR4/CXCR7 . Afin de mieux caractériser la voie médiée par le récepteur , nous avons annulé l'expression de CXCR4 ou CXCR7 et exposée aux cellules de CXCL12 et examiné les effets ultérieurs sur ERK1 / 2 . Nous avons observé que CXCR7 médiatise l'augmentation entraînée par CXCL12 dans la phosphorisation de ERK1 / 2  . Toutefois , annuler l'expression de CXCR4 a diminué les niveaux d'activité K - Ras. Inversement , abaissé KRAS réduit les augmentations de CXCL12 dans la phosphorylation ERK1 / 2  . Nous avons ensuite évalué le rôle de la bêta -2 -arrestine , une protéine directement recrutés par des récepteurs de chimiokines . Nous avons observé qu'inhiber bêta -arrestine - 2 abaisse aussi l'augmentation de la phosphorylation des ERK1 / 2  médiée par les deux CXCR4 et CXCR7 . Enfin, nous avons étudié le mécanisme de la prolifération cellulaire accrue CXCL12 - et on a trouvé qu'un récepteur ou l'autre peut moduler la prolifération.

CONCLUSIONS : En résumé, nos données démontrent que CXCR4 et CXCR7 sont souvent co-exprimés dans les tissus cancéreux pancréatiques humaines et des lignées cellulaires . Nous montrons que le bêta-arrestine -2 et voies dépendantes K -Ras coordonnent la transduction de signaux de CXCL12 . Nos résultats suggèrent que le développement de thérapies basées sur l'inhibition de la signalisation de CXCL12 pour stopper la croissance d'un cancer du doit être focalisé au niveau du ligand afin de prendre en compte les contributions de ces deux récepteurs à cette voie de signalisation .

Citation :

définition : Les chimiokines (cytokines chimioattractantes) sont une famille de petites protéines, majoritairement solubles, de 8-14 kilodaltons. Leur fonction la plus étudiée est l'attraction (chimiotactisme) et le contrôle de l'état d'activation des cellules du système immunitaire. D'autres fonctions leur ont été aussi attribuées, dans le développement embryologique ou la physiologie du système nerveux par exemple. Elles sont caractérisées par la présence de quatre résidus cystéine en des positions conservées nécessaires à la formation de leur structure tridimensionnelle.

voir aussi :

https://espoirs.forumactif.com/t3300-cxcr4-de-recepteurs-de-cytokines-mediateur-tumorigenese-ostrogene-iependants

Michael B. Dwinell, Ph.D., director of the Bobbie Nick Voss Laboratory and associate professor of microbiology and molecular genetics, is the lead author on the paper.

Chemokines and chemokine receptors are extensively involved in metastasis of 23 different forms of cancer. The chemokine referred to as CXCL12 is naturally expressed in the bone marrow, lungs and liver, all organs where cancer commonly metastasizes, but is often repressed in colon, breast and lung cancers.

Les chemokines et les récepteurs de chemokines sont impliqués dans 23 différentes formes de cancers. Le chemokines CXCL12 est naturellement exprimé dans la moelle des os, les poumons, le foie et tous les organes ou le cancer métastasent communément mais il est souvent réprimé dans le cancer du , des et des

In previous studies, researchers from the Dwinell laboratory had shown CXCL12 to reduce tumor growth and metastasis in colon and breast cancers. In those experiments, CXCL12 was engineered to produce the protein. However, for this study, researchers administered wild-type CXCL12 (naturally occurring CXCL12) or different oligomeric structures, either "monomer" (single) CXCL12 or a "dimer," a paired CXCL12 protein molecule and compared the results for both tumor growth and metastatic suppression.

Dans des études antérieures, les chercheurs ont montré que CXCL12 réduit les tumeurs et les métastases pour le cancer du et du Dans ces expériences CXCL 12 a été modifié pour produire la protéine. Toutefois pour cette étude plus récente, les chercheurs ont administré le type sans modification ou des structures de protéines soit le CXCL12 seul ou un "dimer" (deux CXCL12 couplées avec un protéine ?) et comparer les résultats pour ce qui est de la croissance de la tumeur ou de la suppression des métastases.

CXCL12 proteins effectively blocked metastasis of the colon cancer and dramatically improved survival time, with the dimer showing effectiveness in blocking melanoma metastasis as well. Together with their prior results, the laboratory has shown that repression of native CXCL12 expression is a key signature in colon cancer whose impact on tumor malignancy can be reversed by administering the chemokine proteins. They also demonstrated that the single or paired proteins blocked metastasis while initiating unique biochemical signals through the receptor CXCR4.

Les protéines CXCL12 bloquent les métastases du cancer du et améliorent le temps de survie de beaucoup. avec le "dimer" (régulateur d'intensité) qui montre de l'efficacité pour bloquer les métastases du mélanome aussi.

"These data establish CXCL12 as a potential avenue for the next generation of biologic therapies that specifically target metastasis, which is key in cancer treatment and the improvement of survival rates" said Dr. Dwinell.

Ces données établissent que le CXCL12 a du potentiel pour la prochaine génération des thérapies biologiques qui ciblent spécifiquement les métastases ce qui est la clé pour améliorer les temps de survie.

Apr. 21, 2009 — Medical College of Wisconsin Cancer Center researchers in Milwaukee have learned that a protein, CXCL12, that normally controls intestinal cell movement, has the potential to halt colorectal cancer spreading. These studies represent a potential mechanism by which CXL12 may slow cancer spreading. Controlling this process could lead to new biological therapies for colorectal cancers.

Les chercheurs de Milwaukee ont découvert que la protéine CXCL12 qui normalement controle les mouvements des cellules intestinales a le potentiel d'arrêter les métastases du cancer du les études présentent un mécanisme potentiel par lequel CXCL12 peut arrêter le cancer de se répandre. Controler ce processus porrait conduire à de nouvelles thérapies pour les cancers colorectaux.


"Colorectal cancer ranks third in cancer-related deaths in the United States in 2008," says principal investigator Michael Dwinell, Ph.D., professor of microbiology and molecular genetics. "Finding therapies to prevent its spread to secondary organs would increase patient prognosis considerably." Luke Drury, a graduate student in the interdisciplinary program for biomedical research at the Medical College, was his research associate. Their abstract will be presented at the American Association for Cancer Research meeting in Denver, April 21.

Normal intestinal cells stick to underlying proteins, which provide survival signals to maintain cell health. If they become unstuck, the floating cells undergo a programmed cell death. In cancer, cells have acquired genetic changes that allow them to survive during loss of attachment. Previously, the researchers found that colorectal cancer cells lacked CXCL12 expression. In these studies, they re-introduced CXCL12 expression in colorectal cancer cells which prevented their ability to adhere to underlying proteins. Plus, the floating cells underwent programmed cell death.

This research was done in the Medical College's Bobby Nick Voss Laboratory of Colon Cancer Research with funding provided by National Institute of Health (NIH), MCW cancer center, and the Bobby Nick Voss Foundation.