CXCR4 de récepteurs de cytokines médiateur tumorigenèse œstrogène-iépendants

Researchers at University of California, San Diego Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences and the Bridge Institute at the University of Southern California report the first crystal structure of the cellular receptor CXCR4 bound to an immune signaling protein called a chemokine. The structure, published Jan. 22 in Science, answers longstanding questions about a molecular interaction that plays an important role in human development, immune responses, cancer metastasis and HIV infections.

"This new information could ultimately aid the development of better small molecular inhibitors of CXCR4-chemokine interactions -- inhibitors that have the potential to block cancer metastasis or viral infections," said Tracy M. Handel, PhD, professor of pharmacology at UC San Diego and senior author of the study.

CXCR4 is a receptor that sits on the outer surface of cells, sticking out like an antenna. When it receives a message, in the form of signaling molecules called chemokines, the receptor binds the chemokines and transmits the message to the inside of the cell. This signal relay helps cells migrate normally during development and inflammation. But CXCR4 signaling can also play a role in abnormal cell migration, such as when cancer cells metastasize. CXCR4 is infamous for another reason: HIV uses it to bind and infect human immune cells.

Despite its far-reaching consequences, researchers have long lacked data to show how exactly the CXCR4-chemokine interaction occurs, or even how many CXCR4 receptors a single chemokine molecule might simultaneously engage. This is because membrane receptors like CXCR4 are exceptionally challenging structural targets. The difficulty dramatically increases when studying such receptors in complexes with the proteins they bind.

To overcome these experimental challenges, Handel's team used a novel approach. They combined computational modeling and a technique known as disulfide trapping to stabilize the complex. Once stabilized, the researchers were able to use X-ray crystallography to determine the CXCR4-chemokine complex's 3D atomic structure.

This is the first time that a receptor like CXCR4 has been crystallized with a protein binding partner and the results revealed several new insights. First, the new crystal structure shows that one chemokine binds to just one receptor. Additionally, the structure reveals that the contacts between the receptor and its binding partner are more extensive than previously thought -- it is one very large contiguous surface of interaction rather than two separate binding sites.

"The plasticity of the CXCR4 receptor -- its ability to bind many unrelated small molecules, peptides and proteins -- is remarkable," said Irina Kufareva, PhD, a computational scientist at UC San Diego and co-corresponding author of the study. "Our understanding of this plasticity may impact the design of therapeutics with better inhibition and safety profiles."

"With more than 800 members, seven-transmembrane receptors like CXCR4 are the largest protein family in the human genome," added Raymond Stevens, PhD, provost professor and director of the Bridge Institute at the University of Southern California and co-corresponding author. "Each new structure opens up so many doors to understanding different aspects of human biology, and this time it is about chemokine signaling."


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Des chercheurs signalent la première structure cristalline du récepteur cellulaire CXCR4 lié à une protéine de signalisation immunitaire appelée une chimiokine. La structure, publié le 22 janvier dans Science, répond aux questions de longue date sur une interaction moléculaire qui joue un rôle important dans le développement humain, les réponses immunitaires, les métastases du cancer et le VIH.

"Cette nouvelle information pourrait finalement aider le développement de meilleurs petits inhibiteurs moléculaires des interactions chimiokine CXCR4 - inhibiteurs qui ont le potentiel pour bloquer les métastases du cancer ou les infections virales", a déclaré Tracy M. Handel, PhD, professeur de pharmacologie à l'UC San Diego et auteur principal de l'étude.

CXCR4 est un récepteur qui se trouve sur la surface externe des cellules, qui sort comme une antenne. Quand il reçoit un message, sous la forme de molécules appelées chimiokines de signalisation, le récepteur se lie aux chimiokines et transmet le message à l'intérieur de la cellule. Ce signal relais aide les cellules migrant normalement au cours du développement et de l'inflammation. Mais la signalisation CXCR4 peut également jouer un rôle dans la migration cellulaire anormale, par exemple lorsque les cellules cancéreuses métastasent. CXCR4 est tristement célèbre pour une autre raison: le VIH l'utilise pour lier et infecter les cellules immunitaires humaines.

Malgré ses lourdes conséquences, les chercheurs ont longtemps manqué de données pour montrer comment exactement l'interaction CXCR4-chimiokine se produit, ou même de combien de récepteurs CXCR4 de chimiokine une molécule unique pourrait engager simultanément. C'est parce que des récepteurs membranaires comme CXCR4 sont des cibles structurelles exceptionnellement difficiles. La difficulté augmente considérablement lorsque l'on étudie ces récepteurs dans des complexes avec les protéines qu'ils lient.

Pour surmonter ces difficultés expérimentales, l'équipe de Haendel utilisé une nouvelle approche. Ils ont combiné la modélisation informatique et une technique connue sous le piégeage de disulfure pour stabiliser le complexe. Une fois stabilisé, les chercheurs ont pu utiliser la cristallographie aux rayons X pour déterminer la structure atomique 3D du complexe CXCR4-de chimiokine.

C'est la première fois qu'un récepteur CXCR4 a été cristallisé avec un partenaire de liaison de protéines et les résultats ont révélé plusieurs nouvelles idées. Tout d'abord, la nouvelle structure cristalline montre que une chimiokine se lie à un seul récepteur. En outre, la structure révèle que les contacts entre le récepteur et son partenaire de liaison sont plus étendus qu'on ne le pensait - c'est une très grande surface contiguë d'interaction plutôt que deux sites de liaison distincts.

"La plasticité du récepteur CXCR4 - sa capacité à lier de nombreux indépendants de petites molécules, des peptides et des protéines - est remarquable», a déclaré Irina Kufareva, Ph.D., un scientifique de calcul à l'UC San Diego et co-auteur correspondant de l'étude. "Notre compréhension de cette plasticité peut incidence sur la conception de thérapies avec de meilleurs profils d'inhibition et de sécurité."

"Avec plus de 800 membres, les récepteurs à sept domaines transmembranaires comme CXCR4 sont la plus grande famille de protéines dans le génome humain", a ajouté Raymond Stevens, Ph.D., professeur de prévôt et directeur de l'Institut pont à l'Université de Californie du Sud et co-auteur correspondant. «Chaque nouvelle structure ouvre tellement de portes à la compréhension de différents aspects de la biologie humaine, et cette fois il s'agit de la signalisation de chimiokine."

Des scientifiques de Barcelone et Londres, ont regardé les cellules de la crête neurale, une structure embryonnaire très mobiles chez les vertébrés qui donne lieu à la plus grande partie du système nerveux périphérique, à d'autres types de cellules dans le système cardio-vasculaire, aux cellules pigmentaires de la peau et des os, au cartilage et au tissu conjonctif dans la tête. Les chercheurs ont vu que, au cours du développement, ces cellules de la crête neurale pousuivent d'autres types de cellules - les cellules dites placodales qui donnent lieu à des organes sensoriels - qui se sauvent loin lorsqu'elles sont sollicitées, propulsant ainsi le groupe de cellules dans une certaine direction.

"L'effet peut également être assimilé à un âne et l'effet de carotte, avec les cellules de la crête neurale - l'âne - poursuit mais n'atteint jamais la carotte, les cellules placodal», explique Xavier Trepat, professeur de recherche, "La 'chasse' se produit quand une protéine de signalisation, sdf1, est présente, alors que l'effet du« run »est déclenchée par une protéine différente, la N-cadhérine," a-t-il ajouté.

Les conclusions des chercheurs apportent un éclairage nouveau sur la migration cellulaire collective, un processus essentiel dans le développement et la cicatrisation des plaies, mais qui est aussi inhérente au développement de maladies comme le cancer. Mieux comprendre comment et pourquoi les cellules se déplacent comme elles le font peut conduire à de précieuses informations sur comment et pourquoi les cancers se produisent et se propagent.

2012


Le ciblage des chimiokines s’est orienté vers les domaines de l’immunité et de l’inflammation : asthme, polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques. En cancérologie, plusieurs cibles sont pertinentes, en particulier l’axe CXCL12–CXCR4, impliqué dans le phénomène métastatique. La mise au point d’anticorps se révèle difficile en raison de la taille de la surface d’interaction entre chimiokine et récepteur. Des peptides mimant le site de reconnaissance de CXCR4, en revanche, sont en cours de développement préclinique et l’un d’eux, nommé CTCE-9908, est en essai clinique de phase I/II dans le traitement des cancers du et de l’ . Des petites molécules comme l’AMD-3100, ciblant de la même façon l’axe CXCL12–CXCR4, sont en cours de développement, ainsi que les aptamères (Nox-A12). Les récepteurs CXCR1 et CXCR2 sont également l’objet de recherches visant à inhiber leur reconnaissance de l’interleukine 8, de même que le récepteur CXCR7. Les petites molécules identifiées n’ont pas encore quitté le niveau d’expérimentation préclinique.

CXCR4 est un récepteur membranaire couplé aux protéines G de la famille des récepteurs de chimiokines. Il joue un rôle central dans plusieurs pathologies dont le cancer. Le récepteur CXCR4 est surexprimé dans un grand nombre de cancers dont ceux du colon, du sein, de la prostate, du poumon, de l’ovaire, du pancréas, du rein, du cerveau, des lymphomes, leucémies et dans le myélome multiple…

Le ligand du récepteur CXCR4, Stromal-Derived Factor-1 (SDF-1) ou CXCL12 est sécrété en grande quantité par les cellules des ganglions lymphatiques, de la moelle osseuse, du foie, du poumon.L’axe CXCR4/SDF-1 joue un rôle important dans le cancer car il est impliqué de manière directe dans la prolifération cellulaire, dans les phénomènes de migration cellulaire et la formation des métastases ainsi dans l’angiogenèse et la vasculogenèse.

De plus, la surexpression du récepteur CXCR4 est corrélée avec un mauvais pronostic dans plusieurs types de cancers.Une série d’anticorps monoclonaux (Mab) a été générée. Ils étaient capables de reconnaître CXCR4 à la surface des cellules transfectées et des cellules cancéreuses humaines. Plusieurs candidats ont été identifiés et les propriétés pharmacologiques de l’un d’entre eux, le Mab 515H7 ont été caractérisées. Il a été démontré que ce Mab inhibe fortement la liaison du SDF-1, l’activation des protéines Ga et le recrutement de la b-arrestine 2. Il bloque également le relargage de messagers secondaires (calcium, phosphates inositol et AMPc) et induit un changement de conformation des homodimères CXCR4.

Nous avons montré que le Mab 515H7 inhibe de manière significative la croissance de plusieurs tumeurs dans des modèles de xénogreffe chez la souris. En plus de son effet sur la croissance tumorale, le Mab 515H7 est également capable d’augmenter de manière très significative la survie des souris dans un modèle tumoral létal.L’ensemble de ces données suggèrent que le Mab 515H7 ciblant CXCR4 est un candidat prometteur pour le traitement des cancers


http://www.cipf.com/public/cipf/html/fr/our_projects/project.php

Targeting CXCL12/CXCR4 signaling with oncolytic virotherapy disrupts tumor vasculature and inhibits breast cancer metastases

Cibler CXCL12/CXCR4 avec une thérapie avec un virus oncologique arrête la vascularisation de la tumeur et inhibe les métastases du cancer du

CXCR4 est le récepteur membranaire de la molécule SDF-1 qui joue un rôle dans la réponse immunitaire.

CXCR4 est aussi le co-récepteur (avec l'antigène CD4) du virus VIH responsable du SIDA. Cela signifie que le virus se lie en même temps à CD4 et à CXCR4 pour entrer dans les cellules et les infecter.

Trouvé le 3 mais 2011

CXCR4 de récepteurs de cytokines médiateur tumorigenèse œstrogène-dépendants, les métastases et la résistance à l'hormonothérapie dans le cancer du sein humain

Traduction google (je ferais une traduction plus clair, mais je suis au boulo...

l'indépendance œstrogènes et la progression vers un phénotype métastatique sont les caractéristiques de résistance thérapeutique et de mortalité chez les patients du cancer du sein. Métastase a été associée à des chimiokines de signalisation par l'axe SDF1-CXCR4. Ainsi, le développement de l'indépendance de l'œstrogène et la résistance hormonothérapie dans le cancer du sein peut être entraîné par SDF1-CXCR4 de signalisation. Nous rapportons ici que la surexpression de CXCR4 est en effet corrélée à un pronostic défavorable et une diminution de la survie des patients quel que soit le statut du récepteur des oestrogènes (ER). L'activation constitutive de CXCR4 dans métastatique mal cellules MCF-7 ont conduit à la croissance tumorale et les métastases renforcée qui pourrait être inversée par CXCR4 inhibition. surexpression CXCR4 dans les cellules MCF-7 a promu l'indépendance œstrogènes in vivo, tandis que le traitement exogène SDF1 nié les effets inhibiteurs de traitement avec les anti-oestrogènes ICI 182,780 sur la croissance tumorale médiée par CXCR4. Les effets de la surexpression de CXCR4 sont en corrélation avec l'activation médiée par SDF1 de signalisation en aval via ERK1 / 2 et p38 MAPK et avec une amélioration de l'expression des gènes ER-médiation. Ensemble, ces résultats démontrent que CXCR4 amélioré la signalisation est suffisante pour entraîner des cancers du sein ER-positif à un phénotype métastatique et résistante au traitement endocrinien via MAPK augmenté de signalisation. Nos résultats soulignent CXCR4 de signalisation comme une cible thérapeutique rationnelle pour le traitement des ER-positif, des carcinomes du sein œstrogène-indépendants qui ont besoin améliorée Managemen cliniques

Lien google (en Anglais) : http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2010/11/30/0008-5472.CAN-10-3185