activation IGF-1+Cancer du sein métastatique (étude)

Our environment can have a major impact on how we develop, and it turns out it's no different for cancer cells. In work published in Neoplasia, a team of researchers led by Associate Professor Mikala Egeblad at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) found that two different mouse models of breast cancer progressed differently based on characteristics of the tumor microenvironment -- the area of tissue in which the tumor is embedded.

The tumor microenvironment includes cells and extracellular molecules that support the tumor's growth. Egeblad and her team looked at two types of breast cancer driven by different mutations, and found very different microenvironments. One common factor was the presence of an extracellular protein called matrix metalloproteinase 9 (MMP9). It was expressed at similar levels in tumors from both breast cancer mouse models.

MMP9 previously has been linked to the progression of many types of cancers. When the researchers deleted the Mmp9 gene, they found that the absence of the MMP9 protein delayed tumor onset only in one mouse model, and had no effect in the other model.

Egeblad and her team found that whether MMP9 promoted cancer or not depended on the tumor microenvironment. Specifically, on the presence of another molecule that MMP9 is known to act on, called insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP-1). "If IGFBP-1 is not there, MMP9 didn't really have an effect, but if it's there, then MMP9 has a role," says Egeblad. This suggests that IGFBP-1 interacts with MMP9 to promote tumor formation.

IGFBP-1 binds insulin-like growth factors (IGFs), which play a role in promoting cancer proliferation. "IGFBP-1 keeps the growth factors sequestered so they can't act on the cancer cells and can't make them proliferate," Egeblad says. "But if MMP9 is present, it degrades these IGFBPs and releases the growth factors." The release of the IGFs then accelerates cancer progression.

Egeblad and her team looked in human cancer databases to see if the interaction between MMP9 and IGFBPs predicted breast cancer prognosis in humans. "We found that IGF-binding proteins are associated with a good prognosis, but if MMP9 is also present, there's no longer good association with survival," Egeblad says.

The study's results have implications for anti-cancer drugs that target MMPs, and may explain why previous clinical trials using MMP inhibitors have failed, Egeblad says. "Maybe you can actually think about using these inhibitors if you better understand their biology," she says. The new study suggests that trials of MMP inhibitors could focus on patients whose tumor microenvironment contains IGFBPs, she says.

More broadly, the research suggests that it may not be enough to see if a particular drug target is present in a certain type of cancer; researchers may also need to look for the presence of the molecules that the drug target acts upon. "It complicates things, but I think biologically it makes a lot of sense. You really need to dig deep and understand mechanistically what the target does," Egeblad says.

The lab's next goal is to look more generally at the differences in microenvironments in different types of cancer. "What we're starting to learn now is that the microenvironments are different in different tumors, and that there is really a very intricate interplay between what's driving the mutations in cancer cells and the type of microenvironment they build around themselves," Egeblad says.


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Notre environnement peut avoir un impact majeur sur la façon dont nous développons, et il se trouve que ce n'est pas différent pour les cellules cancéreuses. Dans un travail publié sur la néoplasie, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur agrégé Mikala Egeblad au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) a constaté que les deux modèles différents de cancer du sein de souris ont progressé différemment basées sur les caractéristiques du microenvironnement de la tumeur - la zone de tissu dans lequel la tumeur est contenue.

Le micro-environnement de la tumeur comprend des cellules et des molécules extracellulaires qui supportent la croissance de la tumeur. Egeblad et son équipe ont examiné deux types de cancer du sein entraînées par différentes mutations, et trouvé les micro-environnements très différents. Un facteur commun est la présence d'une protéine appelée matrice extracellulaire métalloprotéinase 9 (MMP9). Elle a été exprimée à des niveaux similaires dans les tumeurs provenant des deux modèles murins de cancer du .

Le MMP9 a été précédemment lié à la progression de plusieurs types de cancers. Lorsque les chercheurs ont supprimé le gène MMP9, ils ont constaté que l'absence de la protéine de MMP9, reatrde l'apparition de la tumeur dans un modèle de souris, et n'a eu aucun effet dans l'autre modèle.

Egeblad et son équipe ont constaté que si MMP9 promeut le cancer ou non dépend du microenvironnement de la tumeur. Plus précisément, sur la présence d'une autre molécule aur laquelle MMP9 est connue pour agir sur appelé le facteur de croissance insuline-like protein 1 (IGFBP-1) de liaison. "Si l'IGFBP-1 n'est pas là, MMP9 ne va pas vraiment avoir un effet, mais si elle est là, alors MMP9 a un rôle», dit Egeblad. Ceci suggère que l'IGFBP-1 interagit avec MMP9 pour favoriser la formation d'une tumeur.

IGFBP-1 se lie aux facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF), qui jouent un rôle dans la promotion de la prolifération du cancer. "IGFBP-1 conserve les facteurs de croissance séquestrés de sorte qu'ils ne peuvent pas agir sur les cellules cancéreuses et ne peuvent pas la faire proliférer», dit Egeblad. "Mais si MMP9 est présent, il dégrade ces IGFBP et libère les facteurs de croissance." La libération de l'IGF accélère alors la progression du cancer.

Egeblad et son équipe ont regardé dans les bases de données cancéreuses humaines pour voir si l'interaction entre MMP9 et IGFBP prédit le pronostic du cancer du sein chez l'homme. «Nous avons constaté que les protéines de liaison de l'IGF-sont associés à un bon pronostic, mais si MMP9 est également présent, il n'y a plus une bonne association avec la survie», dit Egeblad.

Les résultats de l'étude ont des implications pour les médicaments anti-cancer qui ciblent MMP, et peut expliquer pourquoi les précédents essais cliniques utilisant des inhibiteurs de MMP ont échoué, dit Egeblad. "Peut-être que vous pouvez réellement penser à utiliser ces inhibiteurs si vous mieux comprendre leur biologie," dit-elle. La nouvelle étude suggère que les essais d'inhibiteurs MMP pourraient se concentrer sur des patients dont la tumeur contient des micro-IGFBP, dit-elle.

Plus largement, la recherche suggère qu'il peut ne pas être suffisant pour voir si une cible de médicament en particulier est présente dans un certain type de cancer; les chercheurs peuvent aussi avoir besoin de rechercher la présence des molécules qui agissent la cible de ce médicament. "Cela complique les choses, mais je pense que biologiquement il fait beaucoup de sens. Vous avez vraiment besoin de creuser profondément et comprendre ce que mécaniquement la cible fait," dit Egeblad.

Le prochain objectif du laboratoire est de regarder plus généralement les différences de micro-environnements dans différents types de cancer. "Ce que nous commençons à apprendre maintenant est que les micro-environnements sont différents dans différentes tumeurs, et qu'il y a vraiment une interaction très complexe entre ce qui conduit les mutations dans les cellules cancéreuses et le type de micro-environnements autour de ces cellules», dit Egeblad.

Reducing carbohydrate intake could reduce the risk of breast cancer recurrence among women whose tumor tissue is positive for the IGF-1 receptor, researchers report. Using an unusual approach, this study assessed the combined association of two factors implicated in tumor growth -- carbohydrate intake and IGF1 receptor status -- to test whether activating the insulin/insulin-like growth-factor axis can impact breast cancer.

Réduire sa consommation d'hydrate de carbone pourrait réduire le risque de récurrence parmi les femmes qui ont tumeur qui réagit positivement au récepteur IGF-1 selon les chercheurs. En utilisant une approche non-conventionnelle, l'étude a testé la combinaison de 2 facteurs impliqués dans la croissance de la tumeur : la prise de d'hydrates de carbones et le statut du récepteur IGF1 pour tester l'activation de l'insuline et des hormones semblables sur l'axe de croissance qui peut impacter le cancer du

J'ai essayé de comprendre le texte ci-dessus et de le retraduire mais c'est compliqué et austère dans le sens que ça décrit un processus mais ça ne donne pas plus de réponse ou de façon de répliquer par un médicament par exemple. Il faudrait que les chercheurs aient un moyen de contrer les différentes enzymes ou protéines dont ils parlent ici, mais ils ne soucient pas trop de ça pour l'instant


TGF-beta signaling has been extensively studied in many developmental contexts, amongst which is its ability to induce epithelial to mesenchymal transitions (EMT). EMTs play crucial roles during embryonic development and have also come under intense scrutiny as a mechanism through which breast cancers progress to become metastatic. Interestingly, while the molecular hallmarks of EMT progression (loss of cell adhesion, nuclear localization of beta-catenin) are straightforward, the cellular signaling cascades that result in an EMT are numerous and diverse. Furthermore, most studies describing the biological effects of TGF-beta have been performed using high concentrations of active, soluble TGF-beta, despite the fact that TGF-beta is produced and secreted as a latent complex.

L'augmentation de la protéine TGF-ß a été étudié dans plusieurs contextes, parmi lesquels sa capacité à induire la transformation et la transition des cellules épithéliales en cellules mésenchymiales (les cellules épithéliales sont des cellules matures qui font l'interface entre l'extérieur et l'intérieur d'un organe tandis que les mésenchymales sont plus embryonnaires et moins définis) D'une façon intéressante, alors que les caractéristiques moléculaires de la progression EMT (perte d'adhérence cellulaire, localisation nucléaire de la beta-caténine) sont simples, les cascades de signalisation cellulaire qui entraînent une EMT sont nombreuses et variées. De plus, la plupart des études sur le tgf-ß ont été faite avec de grandes quantités de tgf-ß concentré en solution alors que cette protéine est produite et sécrété localement.


Methods

MCF-7 breast cancer cells treated with recombinant IGF-1 were assayed for metalloproteinase activity and invasiveness through a matrigel coated transwell invasion chamber. IGF-1 treatments were then followed by the addition of latent-TGF-beta1 to determine if elevated levels of IGF-1 together with latent-TGF-beta1 could cause EMT.

En laboratoire, on a traité des celllules cancéreuses du sein avec de l'IGF (insulin growth factor, une substance proche de l'insuline donc ) pour comprendre l'activité (si activité il y a) des metalloproteinases. On soupçonne une activité de dégradation des tissus qui entourent un organe par les metaloprotéinases et on fait un test avec une membrane simili-tissu humain en ajoutant du tgf-ß1 mais "latent" (différent des tests habituels donc bien que je ne puisse pas me faire une idée de ce que veux dire le qualificatif...). On veut vérifier en fait si la conjonction de grande concentration d'IGF-1 avec le tgf-ß pourrait causer la tranformation des cellules épithéliales en mésenchimiales ( le processus EMT caractéristiques du cancer et qui amorce les métastases)

Results

Results showed that IGF-1 -a molecule known to be elevated in breast cancer - is a regulator of matrix metalloproteinase activity (MMP) and the invasive potential of MCF-7 breast cancer cells. The effects of IGF-1 appear to be mediated through signals transduced via the PI3K and MAPK pathways. In addition, increased IGF-1, together with latent TGF-beta1 and active MMPs result in EMT.

Les résultats de l'expérience ont montré que l'IGF-1, une molécule qui est réputée être en grande quantité dans le cancer du sein, est un régulateur de l'activité des proéines de Matrix metalloprotéinases et de la capacité d'invasion des cellules MCF-7 qui sont une sorte de cellules cancéreuses du Les effets de IGF-1 sont produits à cause de signaux des chemins cellulaires PI3K et MAPK. De plus, l'augmentation de IGF-1 avec le TGF-ß latent et des protéines "metaloprotéinases matricielles" actives résultent dans le processus EMT qui est celui de la métastase.



Conclusions

Taken together our data suggest a novel a link between IGF-1 levels, MMP activity, TGF-beta signaling, and EMT in breast cancer cells.

activation IGF-1 augmente le potentiel invasif des cellules MCF 7 du cancer du sein et induit des latent TGF-beta1 résultant de la transition épithélio mésenchymateuse

(Pardon pour la traduction, faute de temps je l'ai faite avec google )

Publié le: 2 mai 2011
Résumé (provisoire)
Introduction

De signalisation TGF-bêta a été largement étudié dans de nombreux contextes de développement, parmi lesquelles se trouve sa capacité à induire épithéliales de transitions mésenchymateuse (TEM). EGE jouent un rôle crucial au cours du développement embryonnaire et ont également scruté à la loupe comme un mécanisme par lequel les cancers du sein progrès pour devenir métastatique. Fait intéressant, alors que les caractéristiques moléculaires de la progression EMT (perte d'adhérence cellulaire, localisation nucléaire de la beta-caténine) sont simples, les cascades de signalisation cellulaire qui entraînent une EMT sont nombreuses et variées. En outre, la plupart des études décrivant les effets biologiques du TGF-bêta ont été effectuées en utilisant des concentrations élevées de active, soluble TGF-bêta, en dépit du fait que le TGF-beta est produite et sécrétée comme un complexe latent.
Méthodes

MCF-7 cellules cancéreuses du sein traités par IGF-1 recombinant ont été testés pour l'activité des métalloprotéinases et envahissant à travers une chambre matrigel transwell revêtu invasion. IGF-1 traitements ont été suivis par l'addition de latent TGF-beta1 pour déterminer si des taux élevés d'IGF-1 avec latent TGF-beta1 pourrait causer EMT.
Résultats

Les résultats ont montré que l'IGF-1-une molécule connue pour être élevée dans le cancer du sein - est un régulateur de l'activité des métalloprotéinases matricielles (MMP) et le potentiel invasif des cellules MCF-7 cancer du sein. Les effets de l'IGF-1 semblent être induits par des signaux transduits par les voies PI3K et MAPK. En outre, l'augmentation de l'IGF-1, avec latente TGF-beta1 et active résultat MMP dans EMT.
Conclusions

L'ensemble de nos données suggèrent un roman d'un lien entre l'IGF-1, l'activité des MMP, de signalisation TGF-bêta, et EMT dans les cellules du cancer du sein.


LIEN : http://www.biosignaling.com/content/9/1/10/abstract