AccueilCalendrierFAQRechercherS'enregistrerMembresGroupesConnexion

Partagez | 
 

 traitement combiné avec vemurafenib

Voir le sujet précédent Voir le sujet suivant Aller en bas 
AuteurMessage
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Mar 9 Aoû 2016 - 16:28

A Massachusetts General Hospital (MGH) research team has identified an additional mechanism for resistance to targeted treatment for BRAF-mutant melanoma. Their paper, receiving advance online publication in Nature Medicine, reports that inactivating mutations in two genes responsible for regulating key aspects of cell division can reactivate the signaling pathway driving tumor growth that had been blocked by BRAF inhibitor drugs.

"Our finding that loss of the tumor suppressors STAG2 or STAG3 is a novel genetic mechanism of BRAF inhibitor resistance also revealed an unexpected link between those proteins and the MAPK cell-growth pathway, activation of which drives these tumors," says Bin Zheng, PhD, of the Cutaneous Biology Research Center at MGH, corresponding author of the paper. "Understanding and overcoming resistance to BRAF inhibition remains a major challenge facing the melanoma field. Indentifying biomarkers capable of predicting response to BRAF inhibitor drugs -- such as vemurafenib and dabrafenib -- will facilitate early identification of patients likely to benefit from treatment and enable monitoring the development of resistance, which would allow consideration of other treatment options prior to relapse."

In about half the cases of malignant melanoma -- the most deadly form of skin cancer -- tumor growth is driven by mutations in the BRAF gene, and treatment of those tumors with drugs that inhibit BRAF activity can reverse tumor growth in most cases. But treatment resistance almost invariably develops, leading to a resumption of tumor growth. Several mechanisms behind this resistance have been identified, including mutations in other genes in the MAPK pathway, of which BRAF is a component, which essentially circumvents the suppression of BRAF activity. But as many as 25 percent of cases of resistance to BRAF inhibitors do not involve identified mechanisms.

In their search for additional resistance mechanisms, the investigators first performed whole-exome sequencing of a patient's tumor samples taken before treatment and after the development of resistance to the BRAF inhibitor vemurafinib. A comparison of novel mutations in the post-resistance sample with a list of known cancer-associated mutations identified a single significant mutation in the tumor suppressor STAG2. That gene and related genes called STAG1 and STAG3 code for subunits of the cohesin complex, an assembly of proteins that regulates an essential stage in cellular division -- the separation of chromosomes -- and also may play a role in the regulation of gene expression. Several cohesin complex genes, including STAG2, are known to be mutated in other forms of cancer. Zheng notes that exactly how the proteins exert their tumor suppressor functions in any type of cancer has yet to be determined.

Examination of the levels of all three STAG proteins in a panel of treatment-resistant melanoma cell lines identified reduced expression of STAG2 and STAG3 in several lines, including some that were resistant to inhibition of both BRAF and of MEK, another protein in the MAPK pathway. They identified what may be the responsible STAG2 mutation, and while they could not find any STAG3 mutation in their panel, examination of data from a previously published study of BRAF inhibitor treatment identified STAG3 mutations in pretreatment samples of tumors that soon developed resistance to treatment.

Experiments in cultured melanoma cell lines and in tumors implanted into mice revealed that knockdown of the expression of either protein reduced sensitivity to BRAF inhibition by reactivating a later stage of the MAPK pathway. In contrast, increasing the expression of either STAG2 or STAG3 in BRAF-mutated melanoma cells increased the effectiveness of vemurafinib treatment.

"The observation that mutations of STAG2 or STAG3 can lead to reactivation of the MAPK pathway was a novel and unexpected finding of our study," says Zheng, who is an assistant professor of Dermatology at Harvard Medical School. "We are now working to identify vulnerabilities in STAG2/3 mutant melanomas and discover new approaches to targeting these tumors, which we hope will provide new insight into both preventing BRAF inhibitor resistance and treating tumors that have become resistant."


---

Une équipe de chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) a identifié un mécanisme supplémentaire pour la résistance à un traitement ciblé pour le mélanome avec BRAF muté. Leur article en avance dans la publication en ligne de Nature Medicine, rapporte qu'inactiver des mutations dans deux gènes responsables de la réglementation des aspects clés de la division cellulaire peut réactiver la  la voie de signalisation de la croissance tumorale qui avait été bloquée par des médicaments inhibiteurs de BRAF.

"Notre découverte que la perte des suppresseurs de tumeur STAG2 ou STAG3 est un nouveau mécanisme génétique de résistance aux inhibiteurs de BRAF  a également révélé un lien inattendu entre ces protéines et la voie MAPK de croissance cellulaire, qui une fois activée motive les tumeurs», explique Bin Zheng, Ph.D. , de la biologie cutanée Research Center au MGH, auteur de l'article correspondant. «Comprendre et vaincre la résistance à l'inhibition BRAF reste un défi majeur pour le domaine de la recherche sur le mélanome et identifier les biomarqueurs capables de prédire la réponse à BRAF aux médicaments inhibiteurs -. Tels que le vemurafenib et dabrafenib - facilitera l'identification précoce des patients susceptibles de bénéficier d'un traitement et permettra un suivi le développement de la résistance, ce qui permettrait d'envisager d'autres options de traitement avant la rechute. "

Dans environ la moitié des cas de mélanome malin - la forme la plus mortelle de cancer de la peau - la croissance tumorale est entraînée par des mutations du gène BRAF, et le traitement de ces tumeurs avec des médicaments qui inhibent l'activité de BRAF peut inverser la croissance tumorale dans la plupart des cas. Mais la résistance au traitement se développe presque toujours, ce qui conduit à une reprise de la croissance tumorale. Plusieurs mécanismes sous-jacents de cette résistance ont été identifiés, y compris des mutations dans d'autres gènes dans la voie des MAPK, dont BRAF est un composant, ce qui évitent essentiellement la suppression de l'activité BRAF. Mais autant que 25 pour cent des cas de résistance aux inhibiteurs de BRAF ne comportent pas de mécanismes identifiés.

Dans leur recherche de mécanismes de résistance supplémentaires, les enquêteurs ont d'abord exécuté le séquençage des échantillons de tumeur d'un patient prises avant le traitement et après le développement de la résistance au vemurafenib, un inhibiteur de BRAF. Une comparaison des nouvelles mutations dans l'échantillon post-résistance avec une liste de mutations connues associées au cancer a identifié une mutation significative dans le gène STAG2 suppresseur de tumeur. Les gènes connexes appelés STAG1 et STAG3 code pour les sous-unités du complexe cohesin, un ensemble de protéines qui régule une étape essentielle dans la division cellulaire - la séparation des chromosomes - et peuvent également jouer un rôle dans la régulation de l'expression génique. Plusieurs gènes du complexe cohésine, y compris STAG2, sont connus pour être mutés dans d'autres formes de cancer. Zheng note qu'il reste à déterminer  comment exactement les protéines exercent leurs fonctions suppressives de tumeur dans tout type de cancer.

L'examen des niveaux de toutes les trois protéines avec un panel de lignées cellulaires de mélanome résistant au traitement a identifié une expression réduite de STAG2 et STAG3 sur plusieurs lignes, dont certaines étaient résistants à l'inhibition à la fois de BRAF et de MEK, et une autre protéine dans la voie MAPK . Ils ont identifié que ce pourrait être la mutation STAG2 la responsable, et alors qu'ils ne pouvaient pas trouver une quelconque mutation STAG3 dans leur panel, l'examen des données d'une étude précédemment publiée de traitement de l'inhibiteur de BRAF identifiés des mutations STAG3 dans des échantillons de prétraitement de tumeurs qui ont  bientôt développé une résistance au traitement.

Des expériences dans des lignées de cellules de mélanome en culture et dans des tumeurs implantées dans des souris knock-down a révélé que l'expression de la protéine, a une sensibilité réduite à l'inhibition par BRAF réactivant un stade ultérieur de la voie MAPK. En revanche, l'augmentation de l'expression de l'une ou STAG2 STAG3 dans des cellules de mélanome BRAF muté a augmenté l'efficacité du traitement vemurafenib.

"L'observation que les mutations de STAG2 ou STAG3 peuvent conduire à la réactivation de la voie MAPK est une découverte nouvelle et inattendue de notre étude», dit Zheng, qui est professeur adjoint de dermatologie à la Harvard Medical School. "Nous travaillons actuellement pour identifier les vulnérabilités dans STAG2 / 3 dans les mélanomes mutants pour découvrir de nouvelles approches pour le ciblage de ces tumeurs. Nous espérons fournir un nouvel éclairage sur le moyen de prévenir la résistance à l'inhibiteur de BRAF et sur des traitements qui sont devenus résistants."


_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Lun 30 Nov 2015 - 17:58

A new drug discovered by scientists at Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) may show promise for treating skin cancers that are resistant or unresponsive to today's leading therapies.

In the United States, 5 million people are treated annually for skin cancer, and 9,000 people die from the deadliest form -- melanoma -- according to the US Department of Health and Human Services.

The new compound, named SBI-756, targets a specific molecular machine known as the translation initiation complex. These structures are in every cell and play the critical role of translating mRNA into proteins. In cancer cells the complex is impaired, producing extra protein and providing a growth advantage to tumors. SBI-756 causes the translation complex to dissociate, and was shown to inhibit melanoma cell growth in the study, published in Cancer Research.

"The unique target of SBI-756 makes it especially promising for use in combination therapy," said Ze'ev Ronai, senior author and scientific director of SBP's La Jolla campus. "A major issue limiting the effectiveness of current melanoma therapies is that tumors become resistant to treatment. Combining drugs that come at a melanoma from different angles may help overcome the problem of drug resistance."

About 50% of melanomas are caused by mutations in a specific gene called BRAF. Patients with these tumors are commonly prescribed vemurafenib, a BRAF inhibitor that shrinks tumors. However, many patients experience a relapse within weeks, months, or even years because tumors evolve and become resistant to the drug. A similar phenomenon is seen in mice, where treatment of BRAF melanomas results in an initial response, but 3-4 weeks later the tumors return.

The team found that if SBI-756 is co-administered with vemurafenib, the tumors disappeared and most importantly, they did not reoccur. Even in mice with advanced/late stage BRAF driven cancer, the reappearance of resistant tumors was slowed by including SBI-756. These data suggests that SBI-756 provides a significant advantage in overcoming tumor resistance.

"The ability of this compound to delay or eliminate the formation of resistant melanomas is very exciting," said Ronai.

In other forms of melanoma, caused by mutations in the genes NRAS and NF1 -- which are known as unresponsive to BRAF drugs -- administering SBI-756 alone significantly lessened the tumor load, the scientists found. The team is now testing whether combining SBI-756 with existing drugs used for treating these types of melanomas can make the tumors disappear.

Drugs that target the translation initiation complex have been intensely pursued in the past few years, not just for melanoma, but for a wide array of cancers. SBI-756 is considered a first-in-class drug because it is the first successful attempt to target a specific part of the complex called eIF4G1.

In fact, SBI-756 is the culmination of seven years of work in Ronai's group -- testing and tweaking the drug's features to help it bind to the target more readily and to make it easier to formulate. The resulting compound is a significant improvement over the initial version.

"It appears that the dose we need to administer is very low. Even in the experiments where the drug was administered to mice with tumors over a significant period of time, we have not found any toxicity," Ronai said.

"The finding of SBI-756 is also exciting for the possible treatment of diseases other than cancer, such as neurodegenerative diseases, where the activity of the translation initiation complex is reported to be higher," said professor Nahum Sonenberg of McGill University, a eader in the field of protein translation.

"We hope that we're going to come up with the next generation of the compound that can go into clinical trials -- first in melanoma but likely in other tumors," Ronai said.


---


Un nouveau médicament découvert par des scientifiques de Sanford Burnham Medical Discovery Institute Prebys (SBP) peut montrer des promesses pour le traitement de cancers de la peau qui sont résistants ou qui ne répondent pas aux principaux traitements d'aujourd'hui.

Aux États-Unis, 5 millions de personnes sont traitées chaque année pour le cancer de la peau, et 9.000 personnes meurent de la plus meurtrière forme - le mélanome - selon le Département américain de la Santé et des Services sociaux.

Le nouveau composé, nommé SBI-756, vise une machine moléculaire spécifique connu comme le complexe d'initiation de traduction. Ces structures sont dans chaque cellule et jouent le rôle critique de la traduction de l'ARNm en protéines. Dans les cellules cancéreuses ce complexe est altérée, la production de protéine supplémentaire fournit un avantage de croissance aux tumeurs. Le SBI-756 provoque la translation de ce complexe à se dissocier, et a été démontré pouvoir inhiber la croissance de cellules du mélanome dans l'étude, publié dans Cancer Research.

"L'objectif unique de SBI-756 le rend particulièrement prometteur pour une utilisation dans la thérapie de combinaison", a déclaré Ze'ev Ronai, auteur principal et directeur scientifique de La Jolla le campus de SBP. "Un problème majeur qui limite l'efficacité des thérapies de mélanome actuels est que les tumeurs deviennent résistantes au traitement. La combinaison de médicaments qui comabattent le mélanome sous des angles différents peuvent aider à surmonter le problème de la résistance aux médicaments."

Environ 50% des mélanomes sont causés par des mutations dans un gène spécifique appelé BRAF. Les patients atteints de ces tumeurs sont couramment prescrits vemurafenib, un inhibiteur de BRAF qui rétrécit tumeurs. Toutefois, de nombreux patients éprouvent une rechute dans les semaines, des mois, voire des années parce que les tumeurs évoluent et deviennent résistants à ce médicament. Un phénomène similaire est observé chez la souris, où le traitement des résultats de mélanomes BRAF dans une première réponse, mais 3-4 semaines plus tard, les tumeurs sont de retour.

L'équipe a constaté que si SBI-756 est co-administré avec le vemurafenib, les tumeurs disparaissent et, surtout, qu'elles ne se reproduisent plus. Même dans les souris atteintes d'un cancer au stade avancé / BRAF, la réapparition de tumeurs résistantes a été ralentie par SBI-756. Ces données suggèrent que la SBI-756 fournit un avantage significatif à surmonter la résistance de la tumeur.

"La capacité de cette molécule à retarder ou éliminer la formation de mélanomes résistantes est très excitant», a déclaré Ronai.

Dans d'autres formes de mélanome, causée par des mutations dans les gènes ARN et NF1 - qui sont connus comme insensible aux médicaments BRAF - administrer SBI-756 seul amoindri considérablement la charge de la tumeur, selon les scientifiques. L'équipe est en train de tester si la combinaison SBI-756 avec des médicaments existants utilisés pour traiter ces types de mélanomes peut faire disparaitre les tumeurs.

Des médicaments qui ciblent le complexe d'initiation de traduction ont été intensément poursuivi au cours des dernières années, et pas seulement pour le mélanome, mais pour un large éventail de cancers. SBI-756 est considéré comme une première dans sa catégorie drogue parce qu'elle est la première tentative réussie de cibler une partie spécifique du complexe appelé eIF4G1.

En fait, le SBI-756 est l'aboutissement de sept années de travail dans le groupe de Ronai - tester et peaufiner les fonctionnalités du médicament pour l'aider à se lier à la cible plus facilement et de le rendre plus facile à formuler. Le composé résultant est une amélioration significative sur la version initiale.

"Il semble que la dose que nous devons administrer est très faible. Même dans les expériences où le médicament a été administré à des souris présentant des tumeurs sur une période de temps significative, nous avons trouvé aucune toxicité", a déclaré Ronai.

"La découverte de la SBI-756 est aussi excitante pour le traitement possible de maladies autres que le cancer, tels que les maladies neurodégénératives, où l'activité du complexe d'initiation de traduction est signalé à être plus élevé", a déclaré le professeur Nahum Sonenberg de l'Université McGill, un eader dans le domaine de la traduction des protéines.

"Nous espérons que nous allons venir avec la prochaine génération de molécules qui peut aller dans les essais cliniques - premièrement dans le mélanome, mais probablement dans d'autres tumeurs", a déclaré Ronai.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Mar 27 Oct 2015 - 13:06

A team of Massachusetts General Hospital (MGH) investigators has discovered a new combination of drugs that may be effective against one of the deadliest cancers, malignant melanoma. The combination -- pairing a drug targeted against mutations in the BRAF gene with a second drug that targets another important signaling pathway -- was discovered through one of the largest screens of cancer drug combinations conducted to date. Findings from the study conducted at the MGH Cutaneous Biology Research Center and Center for Molecular Therapeutics have been published in the open-access journal PLOS ONE.

"We wanted to see whether very-large-scale screening across a diverse collection of cancer cell lines and a large number of drugs could yield new combinations for patients with cancer," says Adam Friedman, MD, PhD, of the CBRC and the MGH Cancer Center, who led the study. "By conducting such a screen, we found one specific combination of agents that are already being used clinically that potentially could be used for a specific group of patients -- those with BRAF-mutant cancers."

Friedman notes that, even with the increasing number of drugs targeting specific molecular abnormalities that drive tumor growth, most patients are only treated with one such drug at a time. Most of those treated with targeted-therapy drugs will relapse within a year, often because their tumors have become resistant, and some tumors never respond to the targeted drugs. While combining anti-cancer drugs appears a promising strategy, the sheer volume of drugs currently in use or in development -- more than 500, which could make up more than 100,000 two-drug combinations -- makes testing each potential combination in clinical trials challenging.

Previous efforts to screen potential drug combinations only analyzed use of a few drugs against a limited number of cell lines or lines in which genomic variations were poorly understood. This study utilized 36 well-characterized melanoma cell lines assembled by the MGH Center for Molecular Therapeutics to test all possible combinations of more than 100 oncology drugs, two-thirds of which are currently in clinical use. More than 5,775 potential drug combinations, as well as each single drug, were screened against each cell line, looking for effects on the number and viability of tumor cells. While several combinations showed synergistic effects -- with some drugs sensitizing the cells against several other drugs -- most combinations increased the response of only one or two cell lines, implying that the vulnerability of an individual patient's tumor to these combinations depends on its unique genetic signature.

Since around half the cases of malignant melanoma are driven by mutation in the BRAF gene, the team focused on combinations that might address intrinsic resistance to the BRAF inhibitor vemurafenib. They found that combining that drug with the cediranib, an investigational drug that targets a group of proteins known to be involved in blood vessel formation, had synergistic effects against cell lines that were resistant to treatment with vemurafenib alone but not those sensitive to single-agent therapy. They also tested this combination in animal models into which two resistant cell lines had been grafted, and found significant synergistic effects against both tumor models.

"We need to confirm this synergistic activity of vemurafenib and cediranib across a broader range of melanoma models, investigate why the particular combination is effective, and find biomarkers that predict which patients with BRAF-mutant melanoma should receive this combination," says Friedman, who is a research fellow in Dermatology at Harvard Medical School. "What is really exciting is that these drugs are already in the clinic; in fact a clinical trial for a similar combination is already underway at another research center. We may be able to quickly improve on the selection criteria for this trial and identify patients whose tumors might respond."

He adds, "This study was actually a pilot project for a much larger effort within the Center for Molecular Therapeutics to map responses against drug combinations across hundreds of cancer cell lines, not just melanoma, and look for novel combinations that will benefit subsets of patients regardless of the particular type of tumor they have. Since our collection of cell lines is completely genetically annotated -- which means that mutations and expression changes in each line's genes have been documented -- we should be able to identify in advance patients who will benefit from specific combinations. Beyond the specific combination we focused on, this study should help others understand the technical challenges of analyzing such a large combination dataset."

---

Une équipe d'enquêteurs de l'Hôpital général du Massachusetts (MGH)  a découvert une nouvelle combinaison de médicaments qui pourraient être efficaces contre l'un des cancers les plus meurtriers, le mélanome malin . La combinaison - un jumelage entre un médicament ciblé contre les mutations dans le gène BRAF avec un deuxième médicament qui cible une autre voie de signalisation importante - a été découvert par l'un des plus grands test de combinaisons de médicaments contre le cancer menées à ce jour. Les résultats de l'étude menée à l'biologie cutanée MGH Research Center et pour Molecular Therapeutics ont été publiés dans la revue à accès ouvert PLoS ONE.

"Nous voulions voir si le dépistage à très grande échelle dans une collection variée de lignes de cellules de cancer et un grand nombre de médicaments pourrait donner de nouvelles combinaisons pour les patients atteints de cancer», dit Adam Friedman, MD, PhD, de la CRBC et l'HGM Cancer Center, qui a dirigé l'étude. "En procédant à un tel test, nous avons trouvé un combinaison spécifique d'agents qui sont déjà utilisés cliniquement qui pourraient potentiellement être utilisé pour un groupe spécifique de patients - ceux qui ont des cancers de mutations de BRAF."

Friedman note que, même avec le nombre croissant de médicaments ciblant des anomalies moléculaires spécifiques qui favorisent la croissance de la tumeur, la plupart des patients ne sont traités qu'avec un de ces médicaments à la fois. La plupart de ceux traités avec des médicaments de thérapie ciblée aura une rechute dans l'année, souvent parce que leurs tumeurs sont devenues résistantes, et de certaines tumeurs ne répondront jamais aux médicaments ciblés. Combiner des médicaments anti-cancer semble une stratégie prometteuse, le volume de médicaments actuellement en cours d'utilisation ou en développement - plus de 500, ce qui pourrait faire jusqu'à plus de 100.000 combinaisons de deux médicaments - rend difficile de tester chaque combinaison potentielle dans des essais cliniques.

Les efforts précédents pour dépister des combinaisons médicamenteuses potentielles ont analysé l'utilisation de quelques médicaments contre un nombre limité de lignées cellulaires ou des lignes dont les variations génomiques ont été mal comprises. Cette étude a utilisé 36 lignées de cellules de mélanome bien caractérisés assemblés par le Centre MGH pour Molecular Therapeutics pour tester toutes les combinaisons possibles de plus de 100 médicaments en oncologie, dont les deux tiers sont actuellement en usage clinique. Plus de 5.775 combinaisons de médicaments potentiels, ainsi que chaque médicament seul, ont été criblés contre chaque lignée cellulaire, à la recherche d'effets sur le nombre et la viabilité des cellules tumorales. Alors que plusieurs combinaisons ont montré des effets synergiques - avec certains médicaments sensibilisant les cellules contre plusieurs autres médicaments - la plupart des combinaisons ont augmenté la réponse de seulement une ou deux lignes de cellules, ce qui implique que la vulnérabilité de la tumeur d'un patient individuel à ces combinaisons dépend de l'unicité de sa signature génétique.

PArce que environ la moitié des cas de mélanome malin sont entraînés par une mutation dans le gène BRAF, l'équipe axée sur les combinaisons qui pourraient traiter de la résistance intrinsèque à la vemurafenib, un inhibiteur de BRAF. Ils ont trouvé que la combinaison de ce médicament avec la cediranib, un médicament expérimental qui cible un groupe de protéines connues pour être impliquées dans la formation de vaisseau sanguin, a eu des effets synergiques contre des lignées de cellules qui étaient résistantes au traitement avec vemurafenib seul, mais pas celles qui sont sensibles à l'agent de  traitement simple. Ils ont également testé cette combinaison dans des modèles animaux dans lesquels deux lignées cellulaires résistantes ont été greffés, et ont trouvé des effets synergiques importants contre les deux modèles de tumeur.

"Nous devons confirmer cette activité synergique de vemurafenib et cediranib à travers un large éventail de modèles de mélanome, enquêter sur la raison pour laquelle la combinaison particulière est efficace, et de trouver des biomarqueurs qui prédisent quels patients atteints de mélanome avec BRAF mutant devraient recevoir cette combinaison», dit Friedman, qui est un chercheur en dermatologie à la Harvard Medical School. "Ce qui est vraiment intéressant est que ces médicaments sont déjà dans la clinique;. En fait, un essai clinique pour une combinaison similaire est déjà en cours dans un autre centre de recherche Nous pourrions être en mesure d'améliorer rapidement sur les critères de sélection pour ce test et identifier les patients dont tumeurs pourraient réagir ".

Il ajoute, «Cette étude était en fait un projet pilote pour un effort beaucoup plus important pour cartographier des réponses contre les combinaisons de médicaments à travers des centaines de lignées de cellules de cancer, pas seulement le mélanome, et de chercher de nouvelles combinaisons qui profitera à des sous-ensembles de patients indépendamment du type particulier de tumeur ont Depuis notre collection de lignées cellulaires est complètement génétiquement annoté -. ce qui signifie que les mutations et les changements d'expression dans les gènes de chaque ligne ont été documentés - nous devrions être en mesure d'identifier les patients à l'avance qui bénéficieront des combinaisons particulières. Au-delà de la combinaison spécifique nous nous sommes concentrés sur, cette étude devrait aider les autres à comprendre les défis techniques de l'analyse d'un tel grand jeu de combinaison ".

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Lun 22 Juin 2015 - 8:54

Mutations in the gene BRAF are the most common mutation found in melanoma, with up to 50 percent of tumors testing positive for the mutations. Several agents that directly target BRAF have been approved by the Food and Drug Administration for the treatment of melanoma patients who have the mutation, including dabrafenib and vemurafenib. However, many patients become resistant to BRAF inhibitors and relapse. This resistance is associated with reactivation of the BRAF protein communication pathway in tumor cells.

Another gene that is frequently mutated in melanoma is PTEN. Studies have shown that melanoma patients who have both BRAF and PTEN mutations may have a poorer response to dabrafenib and vemurafenib therapy.

Moffitt researchers wanted to determine the mechanism responsible for resistance to BRAF inhibitors. They discovered that BRAF inhibitors cause BRAF and PTEN mutant melanoma cells to increase levels of fibronectin. Fibronectin is a protein that is expressed in the space surrounding cells. The researchers found that higher levels of fibronectin allow melanoma cells to form their own protective environment that reduces the ability of BRAF inhibitors to kill tumor cells.

Importantly, the researchers discovered that melanoma patients who have PTEN mutations and higher levels of fibronectin in their tumors tend to have a lower overall survival. They also showed that targeting the tumor with BRAF inhibitors combined with a drug that targets the protective environment significantly enhances the killing effect of the BRAF inhibitor.

"This study gives important new insights into why nearly all melanoma patients fail targeted therapy," explained Keiran S. Smalley, Ph.D., associate member of the Tumor Biology Program at Moffitt.

The researchers believe that effective cancer therapy in the future will require the combined action of drugs that target both the tumor and its adaptive responses to initial therapies. This is particularly important for melanoma patients because the survival of only a single cell after initial cancer therapy is enough to allow a melanoma tumor to regrow. According to Inna Fedorenko, Ph.D., post-doctoral fellow at Moffitt, "targeting the protective environment is one way of delivering more durable therapeutic responses to our patients."

The study was published June 15 online ahead of print in the journal Oncogene.

---

Des mutations dans le gène BRAF sont les mutations les plus communes trouvées dans le mélanome, avec jusqu'à 50 pour cent des tumeurs qui test positifs pour ces mutations. Plusieurs agents qui ciblent directement BRAF ont été approuvés par la Food and Drug Administration pour le traitement des patients atteints de mélanome qui ont cette mutation, y compris dabrafenib et vemurafenib. Toutefois, de nombreux patients deviennent résistants aux inhibiteurs de BRAF et rechutent. Cette résistance est associée à une réactivation de la voie de communication de protéine BRAF dans les cellules tumorales.

Un autre gène qui est fréquemment muté dans le mélanome est PTEN. Des études ont montré que les patients atteints de mélanome qui ont les deux mutations du gène BRAF et PTEN peuvent avoir une moins bonne réponse au Dabrafenib et la thérapie vemurafenib.

Les chercheurs Moffitt voulaient déterminer le mécanisme responsable de la résistance aux inhibiteurs de BRAF. Ils ont découvert que les inhibiteurs de BRAF provoquent BRAF et PTEN cellules de mélanome mutant pour augmenter les niveaux de la fibronectine. La fibronectine est une protéine qui est exprimée dans les cellules de l'espace environnant. Les chercheurs ont constaté que des niveaux plus élevés de la fibronectine permettent aux cellules de mélanome de former leur propre environnement protecteur qui réduit la capacité des inhibiteurs de BRAF pour tuer les cellules tumorales.

Fait important, les chercheurs ont découvert que les patients atteints de mélanome qui ont des mutations de PTEN et des niveaux supérieurs de la fibronectine dans leurs tumeurs ont tendance à avoir une plus faible survie globale. Ils ont également montré que le ciblage de la tumeur avec des inhibiteurs de BRAF combinés avec un médicament qui cible de manière significative l'environnement protecteur améliore l'effet létal de l'inhibiteur de BRAF.

«Cette étude donne de nouvelles informations importantes sur la raison pour laquelle presque tous les patients atteints de mélanome échouent la thérapie ciblée», a expliqué Keiran S. Smalley, Ph.D., membre associé du Programme de biologie des tumeurs au Moffitt.

Les chercheurs croient que pour que la thérapie soit efficace contre le cancer à l'avenir, il faudra l'action combinée de médicaments qui ciblent à la fois la tumeur et de ses réponses adaptatives aux thérapies initiales. Ceci est particulièrement important pour les patients atteints de mélanome. Selon Inna Fedorenko, Ph.D., chercheur post-doctoral à Moffitt, "le ciblage de l'environnement protecteur est une façon de donner des réponses thérapeutiques plus durables à nos patients."

L'étude a été publié le 15 Juin en ligne avant impression dans la revue Oncogene.




_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Mer 10 Sep 2014 - 0:52

Décidément la recherche en cancérologie ne cesse de progresser en cette rentrée 2014 : alors que la FDA américaine vient d'approuver un nouveau médicament contre le mélanome métastatique, des chercheurs français ont découvert de nouveaux mécanismes de résistance aux thérapies ciblées utilisées dans le traitement du mélanome. Cette découverte permet non seulement de mieux comprendre pourquoi ces traitements deviennent inefficaces mais aussi d’ouvrir de nouvelles pistes de prise en charge de ces tumeurs agressives.

On sait à présent que la moitié des patients souffrant de cette affection présentent une mutation d’une protéine appelée BRAF. Des médicaments ciblant cette protéine mutée, le vémurafenib et le dabrafenib, permettent de retarder significativement l’évolution de ce type de cancer de la peau. Malheureusement, au cours du temps, ces anti-BRAF perdent leur efficacité.

Des chercheurs du laboratoire Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Sud) ont montré que les mécanismes utilisés par les tumeurs pour résister à ces traitements impliquent un complexe protéique appelé eIF4F qui régule la synthèse des protéines à partir des ARN.

Ils ont également montré que des composés développés par une équipe de pharmacochimie du CNRS et de l’Université de Strasbourg qui inhibent le complexe eIF4F permettent d’améliorer l’efficacité du vémurafenib. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives pour prédire l’efficacité des traitements du mélanome utilisant les médicaments ciblant la protéine BRAF. A terme, cette découverte devrait également déboucher sur de nouveaux traitements plus efficaces contre d'autre cancers, côlon, poumon et cerveau notamment.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Mer 30 Juil 2014 - 10:08

Promising Phase Ib Findings With Combined BRAF and MEK Inhibition With Vemurafenib and Cobimetinib in Advanced BRAF V600–Mutant Melanoma

In a phase Ib study reported in The Lancet Oncology, Ribas et al found that the combination of the BRAF inhibitor vemurafenib (Zelboraf) and the MEK inhibitor cobimetinib was safe and active in the treatment of advanced BRAF V600–mutant melanoma. Preclinical studies have shown that the combined approach improves antitumor effect, delays development of resistance, and prevents “paradoxical” activation of the MAPK pathway observed with BRAF inhibition alone.

Study Details

In the study, 129 patients who had recently shown disease progression on vemurafenib (n = 66) or never received a BRAF inhibitor (n = 63) received vemurafenib at 720 mg or 960 mg twice a day continuously and cobimetinib at 60 mg, 80 mg, or 100 mg once a day for either 14 days on and 14 days off, 21 days on and 7 days off, or continuously.

Maximum Tolerated Dose

Dose-limiting toxicities occurred in four patients: one receiving vemurafenib at 960 mg and cobimetinib at 80 mg on the 14/14 day schedule had grade 3 fatigue for > 7 days; one receiving vemurafenib at 960 mg and cobimetinib at 60 mg on the 21/7 day schedule had grade 3 prolongation of QTc; and two patients receiving vemurafenib at 960 mg and cobimetinib at 60 mg on the continuous schedule had grade 3 stomatitis and fatigue and arthralgia and myalgia, respectively. The maximum tolerated dose was established as vemurafenib at 960 mg twice a day in combination with cobimetinib at 60 mg once a day on the 21/7 day schedule.

Among all patients, the most common adverse events of any grade were diarrhea (64%), nonacneiform rash (60%), liver enzyme abnormalities (50%), fatigue (48%), nausea (45%), and photosensitivity (40%). The most common grade 3 or 4 adverse events were cutaneous squamous-cell carcinoma (9%, all grade 3), increased ALT (9%), and anemia (7%).

Response Rates

Confirmed objective response was observed in 15% of patients who had recently had disease progression on vemurafenib and in 87% who had never received a BRAF inhibitor, including complete response in 10% of the latter. Median progression-free survival was 2.8 months (95% confidence interval [CI] = 2.6–3.4) and 13.7 months (95% CI = 10.1–17.5) in the two subgroups.

The investigators concluded, “The combination of vemurafenib and cobimetinib was safe and tolerable when administered at the respective maximum tolerated doses. The combination has promising antitumour activity and further clinical development is warranted in patients with advanced BRAFV600-mutated melanoma, particularly in those who have never received a BRAF inhibitor; confirmatory clinical testing is ongoing.”

Grant McArthur, MBBS, PhD, of Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, is the corresponding author for The Lancet Oncology article.

The study was funded by F. Hoffmann-La Roche/Genentech. For full disclosures of the study authors, visit www.thelancet.com.

The content in this post has not been reviewed by the American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO®) and does not necessarily reflect the ideas and opinions of ASCO®.


---


Découvertes prometteuses dans une Phase Ib Avec inhibition combinée de BRAF et MEK Avec vemurafenib et Cobimetinib sur le gène BRAF V600-Mutant.

Dans une étude de phase Ib rapporté dans The Lancet Oncology, Ribas et al ont trouvé que la combinaison de l'inhibiteur de BRAF vemurafenib (Zelboraf) et l'inhibiteur de MEK cobimetinib étaient sûrs et actifs dans le traitement du mélanome avancé BRAF V600-mutant. Les études précliniques ont montré que l'approche combinée améliore l'effet anti-tumoral, retarde le développement de la résistance et empêche l'activation "paradoxale" de la voie MAPK observée avec l'inhibition de BRAF seul.

Détails de l'étude

Dans l'étude, 129 patients qui avaient récemment montré la progression de la maladie sur le vemurafenib (n = 66) ou n'ont jamais reçu un inhibiteur de BRAF (n = 63) ont reçu vemurafenib à 720 mg ou 960 mg deux fois par jour en continu et cobimetinib à 60 mg, 80 mg , ou 100 mg une fois par jour pendant 14 jours soit sur ​​et 14 jours de congé, 21 jours et 7 jours de congé, ou en continu.


Taux de réponse

Il y a eu des réponses confirmées et objectives dans 15% des patients qui avaient récemment eu progression de la maladie sur le vemurafenib et dans 87% qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de BRAF, y compris une réponse complète chez 10% de ceux-ci. La médiane de survie sans progression était de 2,8 mois (95% intervalle de confiance [IC] = 2.6 à 3.4) et 13,7 mois (IC 95% = 10,1 à 17,5) dans les deux sous-groupes.

Les chercheurs ont conclu: «La combinaison de vemurafenib et cobimetinib était sécuritaire et bien toléré lorsqu'il est administré à des doses maximales tolérées respectifs. La combinaison a promis une activité antitumorale et la poursuite du développement clinique est justifié chez les patients à un stade avancé de mélanome BRAFV600, en particulier dans ceux qui n'ont jamais reçu un inhibiteur de BRAF; des essais cliniques de confirmation est en cours."


Grant McArthur, MBBS, Ph.D., de Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, est l'auteur de l'article du Lancet Oncology.

L'étude a été financée par F. Hoffmann-La Roche / Genentech. Pour informations complètes des auteurs de l'étude, visitez www.thelancet.com.

Le contenu de ce message n'a pas été examiné par l'American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO ®) et ne reflètent pas nécessairement les idées et les opinions de l'ASCO ®.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Mar 22 Juil 2014 - 13:47



Dans les thérapies ciblées visant à neutraliser la néfaste protéine BRAF, où se situent les plus récents progrès ?

Il existe une nouvelle stratégie qui consiste à ajouter un autre produit à l’anti-BRAF appelé l’anti-MEK. Un traitement ayant l’avantage d’être pris par voie orale et qui se révèle efficace dans environ 75 % des cas. Les rémissions sont deux fois plus longues qu’avec les seuls médicaments anti-BRAF actuels et, grand avantage, cette combinaison est beaucoup moins toxique pour l’organisme.

http://www.parismatch.com/Actu/Sante/Melanome-metastase-des-armes-innovantes-572794

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Jeu 22 Mai 2014 - 14:23

Rapid resistance to vemurafenib -- a treatment for a type of advanced melanoma, the deadliest form of skin cancer -- could be prevented by blocking a druggable family of proteins, according to research published in Nature Communications today.

Scientists at the Cancer Research UK Manchester Institute, based at the University of Manchester, have revealed the MLK family of four enzymes 'undoes' the tumour-shrinking effects of vemurafenib.

Around half of metastatic melanomas -- aggressive skin cancer that has spread to other parts of the body -- are caused by a fault in the cell-growth gene BRAF, causing the signal telling cells to multiply to be permanently switched on.

Vemurafenib blocks BRAF and stops the cancerous cells from growing. But cancer cells usually find a different way to turn the pathway back on -- cancelling out the drug's effects. Most metastatic melanoma patients stop responding to the drug within about six months, leading to a relapse of the disease.

This new research has found MLK enzymes can be responsible for reactivating the BRAF pathway, even in the presence of vemurafenib. By blocking these enzymes, which previous studies have shown is already possible, the researchers hope they can stop resistance to vemurafenib so the cancer cells are still vulnerable to the drug.

The findings also show that some melanoma patients have additional gene mutations that switch MLK genes on, causing patients to develop resistance to vemurafenib more quickly.

Lead author, Dr John Brognard, at Cancer Research UK Manchester Institute, said: "This exciting research reveals that melanoma cells have enzymes acting like a manual override switch to regenerate growth signals -- even after vemurafenib has switched them off.

"Additionally, this family of enzymes are turned on in metastatic melanomas that are not caused by BRAF, suggesting they may serve as a new target in metastatic melanomas for which there are limited treatment options.

"The good news is there are already experimental drugs that can block these enzymes in the laboratory. And this research paves the way for the development of drugs to overcome vemurafenib resistance in melanoma patients."

Professor Nic Jones, Cancer Research UK's chief scientist and director of the Manchester Cancer Research Centre, a partnership between CRUK, The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust, said: "This exciting research opens new routes to treat this difficult disease. Thanks to people's generosity we've funded research that revealed that the BRAF gene is behind around half of all melanomas. And several drugs that target BRAF are now showing promise in clinical trials.

"Rates of melanoma in Britain are now five times higher than in the mid-1970s, but survival rates have also improved, with more than eight in 10 surviving for more than 10 years.

"We hope this latest research will lead to new treatments enabling even more people to beat this disease. Melanoma research is a key priority for the Manchester Cancer Research Centre."


---


La résistance rapide à vemurafenib - un traitement pour un type de mélanome avancé pourrait être évitée en bloquant une famille de protéines, selon une étude publiée dans la revue Nature Communications aujourd'hui.

Les scientifiques de la recherche au Royaume-Uni Manchester Cancer Institute, basé à l'Université de Manchester, ont révélé que la famille MLK comprenant quatre enzymes défait les effets de vemurafenib.

Près de la moitié des mélanomes métastatiques - cancer de la peau agressif qui s'est propagé à d'autres parties du corps - est causée par un défaut dans le gène de croissance BRAF, amenant le signal disant aux cellules de se multiplier et à rester allumées en permanence.

Le vemurafenib bloque le gène BRAF et empêche les cellules cancéreuses de se développer. Mais les cellules cancéreuses trouvent habituellement une autre façon de contourner la voie - annulant les effets du médicament. La plupart des patients atteints de mélanome métastatique cessent de répondre au médicament à l'intérieur de six mois environ , ce qui conduit à une rechute de la maladie.

Cette nouvelle recherche a trouvé que les enzymes MLK peuvent être responsables de la réactivation de la voie de BRAF, même en présence de vemurafenib. En bloquant ces enzymes, et les études précédentes ont montré déjà que c'est possible, les chercheurs espèrent qu'ils peuvent arrêter la résistance au vemurafenib et faire que les cellules cancéreuses soient encore vulnérables au médicament.

Les résultats montrent aussi que certains patients atteints de mélanome ont des mutations de gènes supplémentaires qui refont fonctionner les gènes MLK, les patients développent alors une résistance à vemurafenib plus rapidement.

L'auteur principal , le Dr John Brognard , au Cancer Research UK Manchester Institute , a déclaré: «Cette recherche passionnante révèle que les cellules de mélanome ont des enzymes agissant comme un commutateur de commande manuelle pour régénérer les signaux de croissance - même après que vemurafenib les a coupé.

"De plus, cette famille d'enzymes est activée dans les mélanomes métastatiques qui ne sont pas causés par BRAF , ce qui suggère qu'ils peuvent servir comme une nouvelle cible dans les mélanomes métastatiques pour lesquels il existe des options de traitement limitées.

"Les bonnes nouvelles , c'est qu'il ya déjà des médicaments expérimentaux qui peuvent bloquer ces enzymes dans le laboratoire . Et cette recherche ouvre la voie à la mise au point de médicaments pour vaincre la résistance vemurafenib chez les patients atteints de mélanome."

Le professeur Nic Jones a déclaré: «Cette recherche passionnante ouvre de nouvelles voies pour traiter cette maladie difficile Merci à la générosité des gens qui ont financé la recherche qui a révélé que le gène BRAF est derrière près de la moitié de tous les mélanomes. Et plusieurs médicaments qui ciblent BRAF ont maintenant montrer des promesses dans les essais cliniques.

"Les taux de mélanome en Grande-Bretagne sont aujourd'hui cinq fois plus élevé que dans le milieu des années 1970 , mais les taux de survie ont également amélioré , avec plus de huit sur 10 survivants depuis plus de 10 ans.

" Nous espérons que cette dernière recherche mènera à de nouveaux traitements permettant à encore plus de gens de vaincre cette maladie. La recherche de mélanome est une priorité clé pour le Centre de recherche du cancer de Manchester."

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Jeu 9 Juin 2011 - 19:36

Des chercheurs du laboratoire suisse Roche viennent de présenter des essais cliniques qui ont permis de stopper la progression du mélanome, le cancer de la .

Jeudi 9 juin 2011 à 7:48 | Info Forme & Santé

Pour cet essai clinique, 675 malades souffrant d'un mélanome en phase de métastase jamais soigné ont été pour moitié traités avec ce nouvel "agent", et l'autre moitié avec la chimiothérapie conventionnelle.

Une analyse des résultats après une période médiane de trois mois montre que cet agent, appelé vemurafenib, a réduit de 63 % le risque de mortalité de ces patients par rapport à ceux soumis à la chimiothérapie.

Le vemurafenib a aussi permis une réduction de 74 % du risque de progression de la maladie par rapport à la dacarbazine, l'agent comparable utilisé depuis des années.

"Il s'agit du premier traitement réussi du mélanome ciblant des patients porteurs de mutations génétiques spécifiques dans leur tumeur, et il pourrait devenir l'une des deux seules thérapies prolongeant la survie de patients atteints d'un mélanome avancé", a relevé le Dr Paul Chapman, du centre du cancer Memorial Sloan-Kettering à New York, principal auteur de cette étude.

Les essais cliniques de niveau 1 ont commencé aux Etats-Unis.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15773
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: traitement combiné avec vemurafenib    Jeu 2 Juin 2011 - 22:34

1 juin 2011

Roche a signé avec Bristol-Myers Squibb un accord de coopération portant sur l'étude d'un traitement combiné par le vémurafénib et l'ipilimumab lors de cancer de la peau avancé. "Nous avons fait des progrès significatifs dans le traitement du mélanome métastatique et espérons améliorer davantage encore le résultat thérapeutique en combinant deux agents qui ciblent cette maladie mortelle de manières différentes", a expliqué Hal Barron Chief Medical Officer et responsable de Global Product Development.

Aux termes de l'accord, les deux sociétés mèneront une étude de phase I/II pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du traitement combiné. Le cas échéant, elles pourront être amenées à poursuivre le développement de l'association thérapeutique.

_________________


Dernière édition par Denis le Mar 9 Aoû 2016 - 16:37, édité 8 fois
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Contenu sponsorisé




MessageSujet: Re: traitement combiné avec vemurafenib    Aujourd'hui à 12:35

Revenir en haut Aller en bas
 
traitement combiné avec vemurafenib
Voir le sujet précédent Voir le sujet suivant Revenir en haut 
Page 1 sur 1
 Sujets similaires
-
» M106 avec Pixinsight
» Rivotril (clonazépam) - comment l'arrêter - méthode de sevrage Ashton, avec substitution
» Traitement M13 avec Pixinsight
» Auto-traitement mental avec Reiki 2ème degré
» IC5146 à Chamoise

Permission de ce forum:Vous ne pouvez pas répondre aux sujets dans ce forum
ESPOIRS :: Cancer :: recherche-
Sauter vers: