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 GPR30 dans le cancer de la prostate.

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Denis
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MessageSujet: Re: GPR30 dans le cancer de la prostate.   Lun 22 Oct 2012 - 14:06

Prix Nobel de Chimie 2012
10 octobre 2012 - Suède
Mercredi 10 octobre 11:45 : Annonce du Prix Nobel de Chimie 2012

Staffan Normark, Secrétaire permanent de l'Académie Royale des Sciences de Suède a annoncé ce matin les noms des lauréats 2012 du Prix Nobel de Chimie : Robert J. Lefkowitz et Brian K. Kobilka "for studies of G-protein-coupled receptors".

Robert J. Lefkowitz fait partie du Howard Hughes Medical Institute et du Duke University Medical Center, Durham, NC, USA. Brian K. Kobilka fait partie de la Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.
L'annonce et l'interview seront prochainement disponibles en vidéo à la demande.



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Denis
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MessageSujet: Re: GPR30 dans le cancer de la prostate.   Lun 22 Oct 2012 - 13:41

(Oct. 22, 2012) — Scientists have determined the three-dimensional structure of a complete, unmodified G-protein-coupled receptor in its native environment: embedded in a membrane in physiological conditions.

Les scientifiques ont déterminé la structure en 3 dimensions d'un récepteur couplé avec une proétine G dans son environnement natal : inclus dans une membrane.

Using NMR spectroscopy, the team mapped the arrangement of atoms in a protein called CXCR1, which detects the inflammatory signal interleukin 8 and, through a G protein located inside the cell, triggers a cascade of events that can mobilize immune cells, for example.

En utilisant la spectroscopie RMN, l'équipe a cartographié l'arrangement des atomes dans une protéine appelée CXCR1, qui détecte le signal inflammatoire interleukine 8 et, grâce à une protéine G situé à l'intérieur de la cellule, déclenche une cascade d'événements qui peuvent mobiliser des cellules immunitaires, par exemple.

Because G protein-coupled receptors are critical for many cellular responses to external signals, they have been a major target for drugs. More precise knowledge of the shapes of these receptors will allow drugmakers to tailor small molecules to better fit specific targets, avoiding collateral hits that can cause detrimental side effects.


Parce que les récepteurs de protéine G sont importants pour beaucoup de réponses cellulaires aux signaux externes, ils peuvent être la cible de beaucoup de médicaments. Une connaissance plus précise de ces récepteurs va permettre aux compagnies qui font les médicaments de faire des petites molécules qui mieux les cibler, évitant les dommages collatéraux et les effets secondaires.

"This finding will have a major impact on structure-based drug development since for the first time the principal class of drug receptors can be studied in their biologically active forms where they interact with other proteins and potential drugs," said Stanley Opella, professor of chemistry and biochemistry at the University of California, San Diego who led the work, which Nature published online October 21st in advance of the print edition.

Cette découverte va avoir un impact majeur sur la structure du développement de médicaments puisque pour la première fois, la principale catégorie de récepteurs de médicaments peuvent être étudiés dans leurs formes biologiquement actives quand ils interagissent avec d'autres protéines ou des médicaments potentiels.

Protein structures are most often determined by reading the diffraction patterns of X-rays beamed at their crystalline form, but crystallizing such large, unwieldy molecules is a challenge often met with strategies such as snipping off floppy ends.

Those changes can alter the shape of critical regions of the protein. "Our approach was to not touch the protein," Opella said. "We are working with molecules in their active form."

«Notre approche est de ne pas toucher la protéine," Opella dit. «Nous travaillons avec des molécules dans leur forme active."

Their strategy has revealed a new view of these receptors. Previous reports have all noted seven helices weaving through the membrane. Opella's group sees an eighth lying on the membrane surface, a trait that at least some other G protein-coupled receptors must share.

And the loops inside and outside of the cell are structured. "For years people thought the loops were mobile. They're not," Opella said. "The signals we get from the loops aren't any weaker than the other parts of the protein as they would be if they were waving about."

CXCR1 has been implicated in the progression of several types of cancer. In one example, preclinical studies have shown that blocking this receptor inhibits the undifferentiated stem cells within breast cancer tumors, leading to the death of all tumor cell types and stopping them from seeding new tumors.

CXCR1 a été impliqué dans la progression de plusieurs types de cancer. Dans un exemple, des études précliniques ont montré que le blocage de ce récepteur inhibe les cellules souches non différenciées au sein des tumeurs du cancer du , ce qui conduit à la mort de tous les types de cellules tumorales et de les empêcher de semer de nouvelles tumeurs.

Opella and colleagues hope this finding along with continuing studies of changes in this receptor's configuration as it binds to interleukin 8 and drug candidate will lead to more effective and less harmful cancer treatments.

Opella et ses collègues espèrent cette découverte, avec la poursuite des études des changements dans la configuration de ce récepteur alors qu'il se lie avec l'interleukine 8 et le candidat médicament, va conduire à des traitements anticancéreux plus efficaces et moins nocifs.

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Denis
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MessageSujet: Re: GPR30 dans le cancer de la prostate.   Mer 20 Juil 2011 - 23:48

(July 20, 2011) — Melanoma is devastating on many fronts: rates are rising dramatically among young people, it is deadly if not caught early, and from a biological standpoint, the disease tends to adapt to even the most modern therapies, known as VEGF inhibitors. University of Rochester researchers, however, made an important discovery about proteins that underlie and stimulate the disease, opening the door for a more targeted treatment in the future.

This month in the journal Cancer Research, Lei Xu, Ph.D., assistant professor of Biomedical Genetics at the University of Rochester Medical Center, proposed that a receptor called GPR56 -- which mostly has been studied in the context of brain formation -- has an important role in cancer progression.

Un récepteur nommé GPR56 qui a été étudié principalement dans le cadre de la formation du cerveau a un important rôle à jouer dans la progression du cancer.

Xu and colleagues believe they are the first to show the biological mechanisms of how GPR56 relates to the growth and spread of melanoma, and might even be responsible for triggering one of the lethal processes of cancer progression, known as angiogenesis.

Xu et ses collèges croient être les premeirs à montrer le mécanisme biologique sur la manière dont GPR56 est relié à la croissance et la métastatisation du mélanome et pourrait être responsable pour l'inititaion d'un processus léthal connu sous le nom d'angiogenèse.

"We are very excited about this work because not only did we find an important new factor in melanoma, but we have also shown the signaling pathways through which these G-protein coupled receptors could impede cancer cell growth," Xu said. "Perturbing these pathways could potentially lead to more effective treatments for malignant melanoma."

"Nous sommes excités à propos de ce travail parce que nous n'avons pas seulement trouvé un nouveau facteur important dans le mélanome mais nous pourrions aussi avoir trouvé le chemin cellulaire à travers lequel les protéine G s'attachent aux récepteurs et pourrait empêcher la croissance de la cellule cancéreuse. Perturber ce chemin pourrait conduire à des traitements plus efficace du mélanome."

Melanoma killed an estimated 8,700 people in the United States in 2010, and in the last 25 years the incidence has been increasing to the point that it is now the most common form of cancer in young adults 25 to 29, and the second most common cancer among people in their teens and early 20s.

If diagnosed at an early stage the survival rate is 99 percent; however, the survival rate falls to 15 percent for people with advanced melanoma. One of the challenges is relapse. Even when melanoma is successfully controlled for a significant period of time, the disease can recur and act more aggressively than at the initial diagnosis.

The reason for this, according to Xu, is that we do not yet have a single drug therapy or a combination of therapies that reach the source of the problem.

Nous n'avons pas encore un médicament ou une combinaison de médicaments ou de thérapies qui atteint la source du problème.

To better understand the source, researchers looked to VEGF, or vascular endothelial growth factor, which plays a key role along the complex chain of interactions that occur as cancer develops and spreads. Most importantly, VEGF provides a potent chemical signal that stimulates new blood vessels. Tumor cells have a distinct need for oxygen and nutrients, and in this environment the nutrients in tumor cells trigger the secretion of the VEGF protein, which then leads to the formation of new blood vessels to fuel the tumor.

The dangerous cycle that feeds cancer cells with nutrients is referred to as angiogenesis. The Food and Drug Administration in recent years has approved several promising cancer drugs, called anti-angiogenesis therapies or VEGF inhibitors, which are designed to block the activity of VEGF protein once it has been secreted and released by the cells. Frequently, though, despite continuous therapy with anti-angiogenesis medications, some of the VEGF escapes, creating an environment for a relapse.

La FDA a approuvé ces années-ci plusieurs médicaments appelés thérapies anti-angiogenèse ou inhibiteurs de VEGF qui sont fait pour bloquer l'activité de la protéine VEGF une fois qu'elle a été sécrétée et relâchée par les cellules . Mais quelques VEGF s'échappent et crée un environnement pour une rechûte.


Xu's team wondered if VEGF could be blocked earlier, before it was produced. Collaborators included post-doctoral fellow Liquan Yang, Ph.D., technical associate Sonali Mohanty, Arshad Rahman, Ph.D., associate professor of Pediatrics, Environmental Medicine, and Pharmacology and Physiology at URMC; and Glynis A. Scott, M.D., professor of Dermatology and Pathology and Laboratory Medicine at URMC.

Knowing that some involvement with cancer cells had been reported in the literature, they began a detailed investigation of G-protein-couple receptors (GPCRs). In the context of other diseases GPCRs constitute 40 percent of drug targets, making it an attractive option to control cancer if a link could be established.

Using a mouse model and four different human melanoma cell lines, researchers explored the mechanics of how GPCRs regulate VEGF and the signaling pathways involved. Xu's team observed an opposing relationship between two key fragments of GPR56 (GPRN and GPRC) that played distinct roles in regulating VEGF in melanoma progression.

En utilisant un modèle de souris et 4 différentes lignes de cellules du mélanome humain, les chercheurs ont exploré le mécanisme et la mani;re dont les GPRCs régulent le VEGF et les chemins cellulaires impliqués. L'équipe de Xu a observé une relation entre 2 fragments de GPR56 (GPRN et GPRC ) qui jouent des rôles distincts dans la régulation de la progression du mélanome.

As a result, Xu believes that if this relationship between GPR56 fragments is exploited properly, VEGF production in melanoma cells could be shut down at its source.

Xu croit que si la relation entre ces deux fragments de GPR56 est exploité correctement, la production de VEGF peut être arrêté à la source dans les cellues du mélanome.

Although the GPR56 molecule is not a drug target at the moment, Xu said, "we hope our paper creates more interest." The next step is to confirm the laboratory findings with melanoma cells freshly isolated from human patients.

Même si ce GPR56 n'est pas une cible pour le moment, nous espérons que notre article créera de l'intéret. Laprochaine étape est de confirmer les découvertes en laboratoire avec des cellules du mélanome fraichement isolé de patients.

Funding was provided by the Ruth L. Kirschstein National Research Service Award, the National Institutes of Health, and by the Howard Hughes Medical Institute to Richard O. Hynes, co-author and Xu's mentor. Hynes is the Daniel K. Ludwig Professor of Cancer Research at the Massachusetts Institute of Technology.

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MessageSujet: Re: GPR30 dans le cancer de la prostate.   Dim 10 Juil 2011 - 11:38

La protéine G couplée avec les récepteurs d'pestrogènes et la résistance au tamoxifène dans le cancer du


Récemment, nous avons montré que le récepteur d'oestrogène couplé avec la protéine G GPR30 joue un rôle important dans le développement de résistance au tamoxifène in vitro. Cette étude a été menée pour évaluer la corrélation entre GPR30 et la résistance au tamoxifène dans le cancer du . L'expression des protéines Gpr30 a été évaluée par analyse immunohistochimique de 323 patients avec un cancer du sein primaire opérable. L'association entre l'expression de GPR30 et de la résistance au tamoxifène a été confirmé dans une deuxième cohorte de 103 patients traités uniquement par le tamoxifène.

De plus, nous avons évalué l'expression de GPR30 dans 33 tumeurs primaires et dans les tumeurs récurrentes des mêmes patients. L'expression de GPR30 a été détectée dans 56,7% des échantillons de cancer du sein d'une enquête et en corrélation avec surexpression de HER-2 (P = 0,021), l'EGFR (p = 0,024) et le statut ganglionnaire (p = 0,047).

Dans une première cohorte, l'analyse de survie a montré que GPR30 était négativement corrélé avec la survie sans rechute (RFS) chez les patients traités avec le tamoxifène (tamoxifène avec ou sans chimiothérapie).

GPR30 a été associée à l'expression plus courte de survie sans rechute (HR = 1,768, IC 95%, de 1,156 à 2,703, P = 0,009). Dans un sous-ensemble de patients traités uniquement avec du tamoxifène.

L'analyse multivariée a révélé que l'expression GPR30 est un facteur indépendant défavorable pour la survie sans rechûte (HR = 4,440, IC 95%, de 1.408 à 13.997, p = 0,011). En revanche, GPR30 ont tendance à être un facteur favorable à l'égard RFS chez les patients qui n'ont pas reçu de tamoxifène. Dans 33 des biopsies jumelé obtenues avant et après un traitement adjuvant, l'expression de GPR30 a significativement augmenté uniquement sous tamoxifène (p = 0,001).
L'expression de GPR30 dans le cancer du sein prédit de façon indépendante une pauvre survie sans rechûte chez les patients traités avec le tamoxifène.


Traduit de l'anglais...j'ai laissé les indications de pourcentage sans être capable personnellement de les évaluer.

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agathe



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MessageSujet: Re: GPR30 dans le cancer de la prostate.   Lun 6 Juin 2011 - 22:58

à suivre !
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MessageSujet: GPR30 dans le cancer de la prostate.   Lun 6 Juin 2011 - 22:34

(June 5, 2011) — A new targeted therapy for prostate cancer halts tumor growth in animals with advanced prostate cancer that is resistant to hormone therapy, a new study finds.

Une nouvelle thérapie ciblée pour le cancer de la arrête la croissance de la tumeur chez les animaux avec le cancer avancé de la prostate qui résiste à l'hormono thérapie selon une nouvelle étude.

The results are being presented at The Endocrine Society's 93rd Annual Meeting in Boston.

"This targeted therapy may provide a treatment breakthrough that will extend the lives of men with advanced, hormone-refractory prostate cancer," said lead investigator Shuk-mei Ho, PhD, chairwoman of the Department of Environmental Health at the University of Cincinnati.

Cette thérapie ciblée pourrait fournir une avancée thérapeuthique qui étendra la durée de vie des hommes avec le cancer de la prostate avancé.

Men with prostate cancer that has recurred or has spread outside the prostate routinely receive androgen deprivation therapy, which blocks the action of the male hormones. This castration occurs through surgical removal of both testes or more often with medications. Although effective, this hormone-blocking treatment eventually stops working in some patients, Ho said.

Les hommes dont le cancer s'est échappé au delà de la prostate recoivent une thérapie pour supprimer les androgènes ce qui bloque l'action des hormoles mâles. Cette castration arrive à travers une chirugie pour enlever les testicules ou le plus souvent par voie de médication. Même efficace ce traitement arrêtte de fonctionner à un moment pour quelques patients.

"These patients are left with very few treatment options and usually succumb quickly to the disease," she said.

Ces patients n'ont plus vraiment de traitements et succombent à la maladie rapidement.

Ho's team previously found they can inhibit the growth of prostate cancer cell lines in culture by targeting and activating a protein called G protein-coupled receptor 30 (GPR30) using the experimental drug G-1, a GPR30 agonist, or stimulator.

L'équipe de chercheurs de Ho a découvert qu'elle pouvait arrêter la croissance des cultures de cellules prostatiques en laboratoire en activant une protéine nommé protéine G couplée avec le récepteur 30 (GPR30) en utlisant le médicament expérimental G-1, un agoniste de GPR30.

In their new study, funded by the Veterans Affairs and the National Institutes of Health, Ho and her co-workers tested G-1 in an animal model of castration-resistant prostate cancer. They implanted human prostate cancer cells beneath the skin of male mice. The established tumor regressed upon castration and after the cancer relapsed, they injected the mice with a low dose of G-1. They also gave G-1 to noncastrated, or "intact," male mice that had prostate tumors. In these intact mice that still had male hormones, G-1 did not stop growth of the prostate tumors or cause substantial death of tumor cells (necrosis), they found.

Ho et ses collègues ont testé le G-1 sur des modèles animaux avec le cancer de la Ils ont implanté le cancer humain d la prostate sous la peau de souris mâles. La tumeur établi regresse après la castration et après la rechute, ils ont injecté une petite dose de G-1. Ils ont donné aussi du G-1 à des souris non castré ou des souris intacts mâles qui avaient eu le cancer de la prostate. Dans ces souris intacts qui avaient encore des hormones , le G-1 n'a pas arrêté le cancer de la prostate ou causer la mort de cellules cancéreuses.

"Surprisingly, G-1 was highly effective in halting the growth of the tumors that re-emerged after castration," Ho said.

D'une façon surprenante, G-1 a été hautement efficace pour arrêtre la croissance des tumeurs qui ré-émergent après la castration.

The castration-resistant tumors showed a 65 percent necrosis. These mice had increased expression of GPR30 after castration, which Ho believes sensitized prostate tumors to the cell growth-inhibiting effects of G-1.

"These results mean G-1 won't work without androgen deprivation therapy," she said.

Ces résultats montrent que G-1 marcheraient sans la privation d'androgènes.

Therefore, Ho reported, the window of time when this targeted therapy might be effective for treating hormone-resistant prostate cancer is after androgen deprivation therapy. She said she believes G-1 can make androgen blockade more effective. G-1 caused no harm to the prostate or other vital organs in mice, she added.

Although GPR30 may have a role in cell growth in female tissues, Ho said it appears to have the opposite effect in men with hormone-resistant prostate cancer. "The beauty of this GPR30 is that it does not have any estrogen, and so it will not cause any side effects of estrogen," she said.

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Dernière édition par Denis le Lun 22 Oct 2012 - 16:16, édité 5 fois
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MessageSujet: Re: GPR30 dans le cancer de la prostate.   Aujourd'hui à 18:21

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