Mise à jour, l'article du premier janvier 2017. L'article est compliqué et dit en substance que SIP pourrait être une cible pour de nouveaux médicaments. Je mets simplement à jour pour suivre un peu ce qui se passe sous le nom de cette substance qui peut être critique pour le cancer.
S1P is a bioactive lysophospholipid metabolite that can act as an intercellular lipid mediator (Moolenaar and Hla, 2012). Initially, S1P was reported to be a second messenger that mediates increases in intracellular calcium levels as a result of PDGF and IgE signaling (Olivera and Spiegel, 1993; Choi et al., 1996). However, S1P was also unexpectedly found to function as an intercellular first messenger like autacoids. The presence of S1P GPCRs in the plasma membrane was suggested by the pertussis toxin sensitivity in S1P-induced actions (Bunemann et al., 1995; Goodemote et al., 1995; Im et al., 1997; Okajima et al., 1997; van Koppen et al., 1996). The discovery of S1P1 (formerly known as Edg-1) in 1998 along with four other S1P2–5 receptors represents a milestone in sphingolipid biology (An et al., 1997; Lee et al., 1998; Lynch and Im, 1999; Okamoto et al., 1999; Im et al., 2000; Van Brocklyn et al., 2000; Yamazaki et al., 2000), and leads to the identification of a variety of biological functions mediated by interactions between S1P and S1P receptors (Sanchez and Hla, 2004). In particular, S1P regulates the response and function of various cellular and organ systems, such as, cell differentiation, cell migration, cell proliferation, immune response, trafficking of T and B cells, and vascular stability (Gardell et al., 2006; Huwiler and Pfeilschifter, 2008). S1P receptors exhibit overlapping or distinct expression patterns in various cells and tissues, and as a result, the various cellular functions of S1P have been assigned to S1P receptor subtypes. Furthermore, because S1P plays critical roles in autoimmune diseases, cancer, and diseases related to the cardiovascular, immune, nervous, and reproductive systems, S1P receptors become important treatment targets (Kihara et al., 2015). In addition, the discovery of S1P receptors made the screening and development of S1P agonists and antagonists accessible. Furthermore, discoveries of S1P receptor subtype-selective agonists or antagonists could provide novel therapeutic candidates (Im, 2010).
The discovery that fingolimod (also known as FTY720) is an agonist of four S1P receptor subtypes by researchers in immune therapeutics field accelerated the drug discovery in this area. Fingolimod has been approved as a first-in-class drug targeting S1P1 and several selective S1P receptor modulators are being subjected to clinical trials. In this review, we focus on drug discovery involving S1P receptors, especially S1P1.
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S1P est un métabolite de lysophospholipides bioactif qui peut agir comme médiateur lipidique intercellulaire (Moolenaar et Hla, 2012). Initialement, S1P était un deuxième messager qui médiatise l'augmentation des niveaux de calcium intracellulaire à la suite de la signalisation par PDGF et IgE (Olivera et Spiegel, 1993; Choi et al., 1996). Cependant, S1P a également été trouvé de façon inattendue comme un premier messager intercellulaire comme autacoids.
La sensibilité à la toxine de la coqueluche dans les actions induites par S1P a suggéré la présence de GPCR dans la membrane plasmique (Bunemann et al., 1995; Goodemote et al., 1995; Im et al., 1997; Okajima et al., 1997; Van Koppen et al., 1996). La découverte de S1P1 (anciennement connu sous le nom de Edg-1) en 1998 avec quatre autres récepteurs S1P2-5 représente un jalon dans la biologie des sphingolipides (An et al., 1997; Lee et al., 1998; Lynch and Im, 1999; Okamoto Et al., 1999; Im et al., 2000; Van Brocklyn et al., 2000; Yamazaki et al., 2000) et conduit à l'identification d'une variété de fonctions biologiques médiées par les interactions entre les récepteurs S1P et S1P (Sanchez Et Hla, 2004).
En particulier, S1P régule la réponse et la fonction de divers systèmes cellulaires et organiques, tels que la différenciation cellulaire, la migration cellulaire, la prolifération cellulaire, la réponse immunitaire, le trafic de cellules T et B et la stabilité vasculaire (Gardell et al., 2006; Huwiler Et Pfeilschifter, 2008). Les récepteurs S1P présentent des motifs d'expression superposés ou distincts dans diverses cellules et tissus, et par conséquent, les différentes fonctions cellulaires de S1P ont été attribuées aux sous-types de récepteurs S1P.
En outre, parce que S1P joue un rôle critique dans les maladies auto-immunes, le cancer et les maladies liées aux systèmes cardiovasculaire, immunitaire, nerveux et reproductif, les récepteurs S1P deviennent des cibles de traitement importantes (Kihara et al., 2015). En outre, la découverte des récepteurs S1P a rendu le dépistage et le développement des agonistes et des antagonistes S1P accessibles. En outre, les découvertes d'agonistes ou d'antagonistes sélectifs de sous-types de récepteurs S1P pourraient fournir de nouveaux candidats thérapeutiques (Im, 2010).
La découverte que fingolimod (également connu sous le nom de FTY720) est un agoniste de quatre sous-types de récepteurs S1P par des chercheurs dans le domaine de la thérapie immunitaire a accéléré la découverte de médicaments dans cette zone. Fingolimod a été approuvé comme un médicament de première classe ciblant S1P1 et plusieurs modulateurs sélectifs du récepteur S1P sont soumis à des essais cliniques. Dans cette revue, nous nous concentrons sur la découverte de médicaments impliquant des récepteurs S1P, en particulier S1P1.