Résumé de L'asco à Chicago

Malgré l’impression implacable qui nous submerge quand un être cher disparaît, emporté par le sale crabe, c’est un vent d'optimisme et d'espoir qui a soufflé cette année à l'occasion du grand congrès mondial de cancérologie (ASCO 2011) qui s'est tenu à Chicago du 4 au 8 juin. Sans vouloir être exhaustif, voici les annonces les plus encourageantes faites pendant cette rencontre qui réunissait les meilleurs spécialistes et chercheurs en matière de cancer.

S'agissant du cancer colorectal métastatique, l'agent expérimental Zaltrap (aflibercept) ,également connu sous le nom de VEGF Trap, améliore significativement la survie des patients atteints. Dans le traitement du mélanome , pour la première fois, deux médicaments ont permis, chacun de leur côté, d'augmenter la survie des malades souffrant de formes métastatiques. Ces deux nouvelles molécules porteuses d'espoirs agissent de façon complètement différentes. La première, le vemurafenib, développé par les laboratoires Roche, cible une mutation d'un gène appelé Braf. En présence de cette anomalie génétique, présente dans 50 % des mélanomes, les cellules tumorales ont une croissance plus rapide. Le vemurafenib avait obtenu des résultats préliminaires prometteurs chez des malades porteurs de la mutation Braf. Ces promesses se confirment dans une étude de phase 3 (dernière étape avant la commercialisation) portant sur 675 patients qui ont reçu soit le traitement ciblé, soit de la dacarbazine. Avec un recul de quelques mois, le vemurafenib a diminué de 63 % la mortalité par rapport à la chimiothérapie, et il a permis un allongement notable de la survie sans progression de la tumeur. La seconde, l'ipilimumab (laboratoires Bristol-Myers Squibb) est un anticorps monoclonal qui stimule certaines cellules immunitaires pour aider l'organisme à éliminer les cellules cancéreuses.

Autre avancée : une étude de phase II a montré que la polythérapie Abraxane , gemcitabine et bévacizumab en traitement de première ligne des patients atteints de cancer du métastatique augmentait le taux de survie sans progression de 81 % à 6 mois. Toujours dans le domaine du cancer du , c'est une véritable révolution qui se dessine en matière de prévention : une étude publiée par le New England Journal of Medicine vient de révéler que l'Aromasine, un anti-oestrogène, réduit de 65 % le risque de cancer de sein ou de récurrence chez les femmes ménopausées. D'après les analyses menées par le docteur Paul Goss, professeur à la faculté de médecine de Harvard et principal auteur de cette étude, l'Aromasine, qui permet de mettre fin à la production d’œstrogènes, entraînerait une réduction de 65 % du risque de cancer de sein chez les femmes ménopausées. Des résultats qui pourraient avoir de profondes retombées lorsqu'on sait que "1,3 million de femmes dans le monde sont diagnostiquées annuellement comme souffrant d'un cancer du sein et que près de 500.000 en meurent", a souligné le professeur. Selon les résultats de l'essai clinique, "l'Aromasine (exémestane) est une nouvelle approche prometteuse pour empêcher le cancer du sein de survenir chez les femmes ménopausées présentant le plus gros risque d'être affectées par cette maladie", a ajouté le docteur Paul Goss.

Dans le domaine du cancer de la , Celgene International Sàrl a annoncé les résultats d'une étude expérimentale de phase II de REVLIMID (lénalidomide) administré en association à Avastin (bévacizumab), au docétaxel et à la prednisone, chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Au moment de la présentation, 46 des 51 patients prévus étaient inscrits à l'étude. Le taux de réponse global de l'ASP était de 86,4 % (38 patients sur 44). Plus de 70 % des patients (31 sur 44) ayant participé à l'étude ont constaté une réduction de l'ASP d'au moins 75 %. Sur 24 patients présentant des symptômes mesurables de la maladie, le taux de réponse global évalué par les critères RECIST était de 87,5 %, dont une réponse complète, 20 réponses partielles et 3 patients ayant atteint un stade stable.

Au cours de ce congrès, ont également été présentées plusieurs nouvelles familles très prometteuses de molécules anti-cancéreuses. La société Niiki Pharma a notamment présenté les données provisoires de l'étude clinique de phase I présentement en cours pour son produit principal, le NKP-1339. Le NKP-1339 est un composé anticancéreux novateur à base de ruthénium et ciblant la transferrine. Les cibles intracellulaires du NKP-1339 incluent le GRP78, un régulateur important dans la transformation de protéines mal repliées. Lors d'études précliniques, in vivo et in vitro, une activité a été démontrée contre plusieurs types de tumeur, y compris ceux qui sont résistants à d'autres agents anticancéreux.

Une autre molécule mise au point par une équipe de l'Inserm au Centre de recherche en biochimie macromoléculaire (CNRS/Université de Montpellier 1 et 2) permettrait de pallier les phénomènes de résistance développés lors de certaines chimiothérapies. La molécule UA62784 serait capable d'empêcher in vitro la prolifération des cellules cancéreuses et de provoquer ainsi leur mort cellulaire. Son effet amplifierait celui d'autres molécules anti-cancéreuses actuellement utilisées cliniquement. Cette molécule bloque la division des cellules cancéreuses, et les oriente majoritairement vers la mort cellulaire. Des expériences complémentaires ont montré qu'associée à d'autres molécules déjà utilisées cliniquement en chimiothérapie, UA62784 peut amplifier leur action. Enfin, les doses efficaces d'UA62784 sont beaucoup plus faibles que celles administrées avec les médicaments actuels. Traiter avec cette molécule permettrait donc de diminuer l'apparition de résistance aux chimiothérapies.

Mais au-delà de ce congrès, les prochaines avancées majeures attendues à moyen terme en matière de cancérologie viendront sans doute des nanotechnologies et le CNRS est en pointe dans ce domaine de recherche visant à utiliser des "nanovecteurs" pour combattre le cancer. La première équipe, du Centre de recherche en automatique de Nancy (Cran) et du Centre de lutte contre le cancer Alexis-Vautrin, expérimente des nanoparticules capables de détruire les tumeurs cérébrales grâce à la thérapie photodynamique : « Cette stratégie thérapeutique consiste à injecter au patient une molécule photo-activable qui, en présence de lumière, réagit avec l’oxygène moléculaire présent dans les tissus. Il se forme alors des espèces réactives de l’oxygène, qui détruisent les tissus cancéreux ciblés », explique Muriel Barberi- Heyob, chercheuse au Cran. Les nanoparticules utilisées ont une taille inférieure à 10 nanomètres et sont composées de trois éléments. Elles possèdent tout d’abord, greffés à leur surface, des peptides ciblant un récepteur surexprimé par les vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs agressives, où les nanoparticules vont ainsi s’accumuler. Elles possèdent également un agent de contraste, molécule permettant de les repérer à l’aide d’une IRM et d’obtenir ainsi une image en Fichiers communs de la tumeur afin de guider une fibre optique jusque dans la zone malade.

Avec ces deux constituants, tout est prêt pour commencer la thérapie photodynamique : la fibre optique apporte la lumière à la molécule photo-activable qui, par l’intermédiaire des espèces réactives de l’oxygène produites, détruit les vaisseaux sanguins cancéreux. La tumeur, privée de nutriments et d’oxygène, est alors en théorie sérieusement mise à mal. Pour le moment, ces recherches en sont encore au stade de l’expérimentation animale.

La seconde équipe, du Laboratoire de chimie des polymères organiques (LCPO), à Bordeaux, travaille à la conception de vecteurs intelligents, véhicules capables de transporter une drogue anticancéreuse et de la libérer dans la tumeur. « En ciblant très précisément la tumeur, on peut considérablement réduire les effets secondaires des chimiothérapies », explique Sébastien Lecommandoux, chercheur au LCPO. Les vecteurs confectionnés par les chercheurs sont des nanoparticules d'une centaine de nanomètres composées de polymères capables de transporter toutes sortes de molécules actives. Ils contiennent aussi des nanoparticules magnétiques d’oxyde de fer, dont le rôle est de guider à l’aide d’un aimant jusque dans la tumeur.

On voit donc qu'à coté des grands outils thérapeutiques "classiques" utilisés contre le cancer, chirurgie, chimiothérapie, immunothérapie et radiothérapie qui ne cessent de faire des progrès et d'être associés et combinés de manière toujours plus efficace, les nanotechnologies, associant physique, chimie et biologie, vont permettre de disposer de nouveaux et puissants moyens de lutte contre les cancers. Dans ce contexte scientifique, il est capital que notre pays, qui a la chance de posséder des équipes de recherche remarquables dans ces domaines d'avenir, intensifie son effort global de recherche fondamentale pour développer ces outils et technologies de rupture qui permettront demain de remporter des victoires décisives contre ce fléau.

En bref - L’essentiel de l’info

Quelque 30.000 spécialistes sont réunis jusqu'à mardi à Chicago pour la 47ème conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology, l'ASCO 2011, le plus important colloque mondial de cancérologie. Plusieurs études porteuses d'espoirs lors de ces congrès, notemment pour les mélanomes métastasés, les plus graves des cancers de la , jusqu'ici des cancers quasi orphelins en matière de traitement.

DE NOTRE ENVOYÉ SPÉCIAL À CHICAGO.

Le combat conte le cancer peut être comparé à la lutte contre le sida. Il faut cerner la tumeur de toutes parts en faisant appel à des molécules différentes possédant des modes d'action de plus en plus sélectifs. » Le professeur Olivier Rixe aime bien les analogies militaires pour décrire sa vie quotidienne. Selon cet expert de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, la guerre contre le cancer est en train de prendre une nouvelle dimension avec l'arrivée d'armes biochimiques d'une puissance inégalée. Le congrès annuel des cancérologues qui s'est terminé hier à Chicago (Asco) a confirmé la tendance apparue au début du siècle. Tous les ans, une batterie de nouvelles molécules s'ajoute à l'arsenal disponible pour bloquer le processus de cancérisation.

Mais la cellule est un organisme vivant très adaptable. Avec l'évolution, elle a développé des mécanismes de défense et sait faire face au « stress génotoxique », c'est-à-dire à toutes les agressions qui mettent sa vie en péril. Souvent, elle réussit même à trouver un moyen pour échapper aux ennemis qui veulent la détruire. Résultat : au bout de quelque temps, les chimiothérapies finissent par être contournées. Cet « échappement thérapeutique » marque la limite des traitements actuels. Malgré des progrès constants et parfois spectaculaires, le fléau continue de progresser et l'annonce de la maladie est toujours vécue comme un drame. Au cours des cinquante dernières années, le taux de survie mesuré cinq ans après le diagnostic de la maladie a pratiquement doublé pour le cancer de la prostate et le mélanome. Il a progressé de 20 % à 30 % pour les cancers du sein et du rein. Les améliorations sont moins sensibles pour le cerveau et le côlon, et le pronostic reste très défavorable pour l'estomac, le foie et le pancréas (voir illustration).

Hygiène de vie

Selon tous les experts réunis à Chicago, plus de 30 % des cancers pourraient être évités par des mesures relevant de l'hygiène de vie (alimentation, tabac, exposition prolongée aux substances cancérogènes). De plus, environ un tiers des tumeurs peuvent être guéries par les techniques existantes (chirurgie, radiothérapies, chimiothérapies), à condition d'être détectées dans les phases initiales. Aux Etats-Unis, la maladie a reculé pour la première fois l'an passé, grâce à la combinaison de trois facteurs : des systèmes de détection plus systématiques, une prise de conscience de la population (surtout vis-à-vis du tabac) et la généralisation des thérapies ciblées disponibles depuis cinq ans. C'est insuffisant pour chanter victoire, mais tous les médecins se réjouissent de ce retournement de tendance. Pourtant les progrès annoncés sont souvent vécus comme des « petits pas » par les malades.

Parmi les avancées les plus spectaculaires annoncées à l'Asco figure le traitement contre le cancer du rein métastatique relativement peu fréquent (1,9 % du total des cancers). Il est désormais traité en première ligne par une association originale combinant une vieille connaissance (l'interféron) et une molécule de nouvelle génération à effet antiangiogénique (1) (bevacizumab). Ces tumeurs représentent plus de 8.000 nouveaux cas et 3.600 décès par an en France. Selon le Dr Bernard Escudier de l'Institut Gustave-Roussy de Villejuif qui a participé à l'essai clinique mené en Europe : « Avec le nouveau traitement, le taux de survie sans progression de la maladie passe de 5,4 mois à 10,2 mois (2) ».

Ces tumeurs se prêtent bien à ces traitements ciblés pour une raison majeure : les cellules du rein malades produisent un grand nombre de protéines spécifiques incrustées dans leurs membranes (3). Cette surproduction (ou surexpression) est en fait un signal caractéristique émis par la cellule à l'intention de son environnement. Il est reconnu et inhibé par la molécule médicament. Le bevacizumab (Avastin) s'ajoute à deux autres substances qui empruntent un autre chemin : le sunitinib (Sutent) et le sorafenib (Nexavar). « Pendant des années, nous avions peu de solutions thérapeutiques à proposer à nos patients. Nous n'allons pas nous plaindre de l'arrivée de ces nouvelles molécules », constate Olivier Rixe.

Cascade signalétique
Mais malgré leur incontestable efficacité, ces traitements ne garantissent pas la guérison. Les échecs reflètent la complexité du langage cellulaire. Quand une cellule est menacée d'étouffement par ses voisines (hypoxie), elle le fait savoir en émettant un signal de détresse. Cette information issue du génome est transportée par des centaines de biomessagers qui ne sont pas tous identifiés. Certains sont cantonnés à l'intérieur de la cellule (kinases), d'autres ont un pied dedans et un pied dehors (récepteurs transmembranaires).

Tout l'art des chercheurs consiste à insérer dans cette cascade signalétique un leurre qui va couper la transmission. Le bevacizumab est une molécule trop grosse pour passer la barrière de la membrane (c'est une protéine). Elle se colle sur les sites extérieurs et interdit à la cellule de communiquer avec ses voisines. Les deux autres traitements sont plus furtifs. Ils pénètrent dans la cellule et bloquent la propagation du signal dans le cytoplasme. Ce transit est l'objet d'intenses développements chez les industriels de la pharmacie. Un signal intéresse particulièrement les chercheurs : l'appel lancé par une cellule tumorale affamée. Si cette information sort de la cellule, elle va déclencher la construction de capillaires sanguins fournisseurs d'énergie et enclencher le processus de prolifération. « Une centaine de médicaments de cette famille d'inhibiteurs est en cours de développement », se réjouit Olivier Rixe.

Pour de nombreux experts, toutes les tumeurs solides finiront par être traitées par des combinaisons comprenant des antiangiogéniques associés ou non à des chimiothérapies traditionnelles (cytotoxiques). Selon Jean-Yves Blay, cancérologue au centre Léon-Bérard de Lyon : « Les thérapies ciblées vont devenir le protocole de soin standard dans les cinq ans qui viennent ». La plupart des industriels travaillent sur les deux approches : les grosses molécules qui interceptent l'information à l'extérieur de la cellule et les petits composés qui font la même opération à l'intérieur. Les seconds possèdent un énorme avantage : ils sont administrés par voie orale. Les premiers (des protéines) sont rapidement dégradés par le système digestif et doivent donc être injectés dans le sang.

ALAIN PEREZ