La protéine TRPV2

In a recent paper published in Nature Communications, a group of Case Western University School of Medicine researchers presented their discovery of the full-length structure of a protein named Transient Receptor Potential Vanilloid subtype 2 (TRPV2). Taken in addition to their study of its molecular mechanism last year, published in the December issue of Molecular and Cellular Biology, Dr. Vera Moiseenkova-Bell's laboratory has revealed TRPV2 as a new target for pharmaceutical research treating chronic pain and cancer.

The two studies are unlike previous results because Moiseenkova-Bell's lab is the first to accurately model the structure of TRPV2 in its entirety. Additionally, the group used neuronal cells to reveal the previously uncharacterized molecular mechanism of TRPV2 function in the process of neurite growth.

"By combining our findings regarding both this protein's structure and molecular mechanism, we can investigate it with a more holistic understanding," says Principal Investigator Vera Moiseenkova-Bell, PhD, an assistant professor in the department of pharmacology at the School of Medicine. "This positions us to develop pharmaceutical compounds that target TRPV2 as treatment for chronic pain."

Unlike acute pain, which alerts to possible injury, chronic pain is a debilitating condition, which may persist for months or longer. It might be related to a number of different medical conditions and is often difficult to diagnose. The Moiseenkova-Bell lab has discovered that TRPV2 is involved in outgrowth of sensory neurons under a neurotrophin-regulated signaling cascade. A neurotrophin release in response to spinal injury leads to inflammatory signaling and aberrant outgrowth in peripheral sensory neurons, resulting in potentially crippling chronic pain. By understanding the molecular mechanism and structure of the proteins which cause this aberrant outgrowth, such as TRPV2, it may be possible to develop new therapeutic treatments for chronic pain.

The potential benefits of this research are not just limited to treating chronic pain, but extend to the possibility of treating malignant cancer cells. Dr. Moiseenkova-Bell concludes, "TRPV2 is expressed everywhere in the body, and has been shown to be involved in malignancy in neuroblastomas, prostate cancer and bladder cancer. If we can study this protein in cancer cell lines, we could discover how it behaves and, in the long term, we may have more options to choose from when designing pharmaceutical compounds to treat these conditions."


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Dans un article récent publié dans Nature Communications, un groupe de Case Western University School of Medicine chercheurs ont présenté leur découverte de la structure de pleine longueur d'une protéine nommée Transient Receptor Potential sous-type Vanilloid 2 (TRPV2). En plus de leur étude de son mécanisme moléculaire de l'année dernière, publiée dans le numéro de Décembre de biologie moléculaire et cellulaire, le laboratoire Dr. Vera Moiseenkova-Bell a révélé TRPV2 comme une nouvelle cible pour la recherche pharmaceutique de traitement de la douleur chronique et du cancer.

Les deux études sont des résultats différents des précédents, car le laboratoire Moiseenkova-Bell est le premier à modéliser avec précision la structure de TRPV2 dans son intégralité. En outre, le groupe a utilisé des cellules neuronales pour révéler le mécanisme moléculaire non caractérisée de la fonction de TRPV2 dans le processus de croissance des neurites.

«En combinant nos résultats concernant à la fois la structure de cette protéine et mécanisme moléculaire, nous pouvons l'étudier avec une compréhension plus holistique», dit le chercheur principal Vera Moiseenkova-Bell, Ph.D., professeur adjoint au département de pharmacologie à l'École de médecine. "Cela nous positionne pour  développer des composés pharmaceutiques qui ciblent TRPV2 comme traitement pour la douleur chronique."

Contrairement à la douleur aiguë, qui avertit le risque de blessure, la douleur chronique est une maladie débilitante qui peut persister pendant des mois ou plus. Elle pourrait être liée à un certain nombre de conditions médicales et il est souvent difficile à diagnostiquer. Le laboratoire Moiseenkova-Bell a découvert que TRPV2 est impliqué dans l'excroissance des neurones sensoriels dans une cascade de signalisation neurotrophine-régulée. Un signal de la neurotrophine en réponse à une lésion médullaire conduit à la signalisation inflammatoire et à une excroissance anormale dans les neurones sensoriels périphériques, entraînant une douleur chronique potentiellement invalidante. Avec la compréhension du mécanisme moléculaire et de la structure des protéines qui provoquent cette excroissance aberrante, comme le TRPV2, il peut être possible d'élaborer de nouveaux traitements thérapeutiques de la douleur chronique.

Les avantages potentiels de cette recherche ne se limitent pas au traitement de la douleur chronique, mais étendent la possibilité de traiter les cellules cancéreuses malignes. Dr. Moiseenkova-Bell conclut: «TRPV2 est exprimé partout dans le corps, et a été montré pour être impliqué dans une tumeur maligne dans les neuroblastomes , le cancer de la et le cancer de la . Si nous pouvons étudier cette protéine dans des lignées cellulaires de cancer, nous pourrions découvrir comment elle se comporte et, à long terme, nous pouvons avoir plus d'options à choisir lors de la conception de composés pharmaceutiques pour traiter ces conditions ".

(Aug. 1, 2012) — By identifying a key protein that tells certain breast cancer cells when and how to move, researchers at Michigan State University hope to better understand the process by which breast cancer spreads, or metastasizes.

En identifiant une protéine clé qui indique à certaines cellules du cancer du quand et comment se déplacer, les chercheurs de la Michigan State University espèrent mieux comprendre le processus par lequel se propage le cancer du sein, les métastases.

When breast cancer metastasizes, cancer cells break away from a primary tumor and move to other organs in the body, including the lungs, liver and brain. In work published recently in the journal Cancer Research, MSU researchers Kathy Gallo and Jian Chen show a protein called MLK3 (mixed lineage kinase 3) is a critical driver of breast cancer cell migration and invasion.

Lorsque le cancer du sein métastase, les cellules cancéreuses se détachent de la tumeur primaire et passent à d'autres organes dans le corps, y compris les poumons, le foie et le cerveau. Dans un travail publié récemment dans la revue Cancer Research, des chercheurs du MSU, Kathy Gallo et Jian Chen, montrent qu'une protéine appelée MLK3 (mixed lineage kinase 3) est un moteur essentiel de la migration cellulaire du cancer du sein et de l'invasion.

More importantly, Chen and Gallo showed that in triple-negative breast tumor cells, which are more aggressive and for which targeted therapies are needed, it is possible to thwart that cell migration and invasion.

Plus important encore, Chen et Gallo ont montré que dans le cancer du triple-négatifs, qui sont plus agressifs et pour lesquels des thérapies ciblées sont nécessaires, il est possible de contrecarrer la migration et l'invasion cellulaire.

"While the classical approach to cancer drugs has been to find drugs that kill tumor cells, there recently also is an interest in finding drugs that interrupt metastasis," said Gallo, a professor in MSU's Department of Physiology. "The hope is that such drugs in combination with conventional therapies may lead to better outcomes in patients."

"Alors que l'approche classique contre le cancer a été de trouver des médicaments qui tuent les cellules tumorales, cela est également devenu un intérêt récemment de trouver des médicaments qui arrêtent les métastases», a déclaré Gallo, professeur au Département de physiologie de MSU. "L'espoir est que ces médicaments en combinaison avec des thérapies conventionnelles puissent conduire à de meilleurs résultats chez les patients."

As part of their study, Gallo and Chen, a biochemistry graduate student, also found that eliminating MLK3 prevented tumors in animals from metastasizing to the lungs, providing the foundation for future research on targeting MLK3 pathways as an approach to preventing the spread of cancer.

Dans le cadre de leur étude, Gallo et Chen, un étudiant diplômé en biochimie, ont aussi constaté que l'élimination des MLK3 empêche les tumeurs chez les animaux de métastaser aux poumons, et fournit la base pour de futures recherches sur le ciblage MLK3 comme approche pour prévenir la propagation du cancer.

The researchers identified how key cellular proteins were instructed by the MLK3 protein -- through the addition of molecular tags called phosphates -- to interact with one another, leading cancer cells to move. Specifically, MLK3 promotes the addition of phosphates to another protein called paxillin, which is known to control how cells move.

Les chercheurs ont identifié comme les protéines-clés des cellules ont reçus des instructions par MLK3 - à travers l'Addition de tags moléculaires appelés phosphates - d'interagir les unes avec les autres, conduisant au départ des cellules cancéreuses. MLK3 promeut l'addition de phosphates vers une autre protéine appelée paxilline qui controle les mouvements de la cellule.

Gallo and Chen then stopped cell movement in breast cancer models by eliminating MLK3 altogether or using a drug called CEP-1347 to block MLK3's ability to add phosphates to other proteins. The experimental results indicate that when certain cancer cells lose MLK3, the ability to add phosphates is impaired, eventually crippling the cell migration machinery and diminishing cell movement.

Gallo et chen ont arrêté le mouvement cellulaire dans les modèles de cancer du en éliminant tout MLK3 ou en utlisant un médicament appelé cep-1347 pour bloquer la capacité de MLK3 d'ajouter un phosphate aux autres protéines. Les résultats expérimentaux indiquent que, lorsque certaines cellules cancéreuses perdent MLK3, la possibilité d'ajouter des phosphates est altérée, paralysant éventuellement le mécanisme de migration de la cellule et en diminue son mouvement.

"Our research suggests that the intracellular pathways involving MLK3 that control cell movement could provide new targets for the treatment of patients with metastatic cancer," Chen said. "Drugs developed for combating the MLK3 activity may be useful in reducing the spread of breast cancer."

"Notre recherche suggère que les voies de signalisation intracellulaires impliquant MLK3 qui contrôle le mouvement de la cellule pourraient fournir de nouvelles cibles pour le traitement des patients atteints d'un cancer métastatique," a dit Chen. "Les médicaments développés pour lutter contre l'activité MLK3 peuvent être utiles pour réduire la propagation du cancer du ."


Gallo added that MLK3 is a protein kinase, and these types of proteins have proven to be good drug targets in cancers and other diseases.

Gallo a ajouté que MLK3 est une protéine kinase, et ces types de protéines se sont avérés être des bonnes cibles de médicaments dans les cancers et autres maladies.

"While drugs such as chemotherapy kill all cells, research has shown drugs that inhibit kinases often can be effective with fewer side effects," she said.

"Bien que les médicaments tels que la chimiothérapie tue toutes les cellules, la recherche a montré que des médicaments qui inhibent les kinases peuvent souvent être efficace avec moins d'effets secondaires», dit-elle.

The next step for the researchers is to test whether an MLK3 inhibitor can prevent cancer from metastasizing in animal models.

La prochaine étape pour les chercheurs est de tester si un inhibiteur MLK3 peut empêcher le cancer de métastases dans des modèles animaux.

"Cancer is a very complex collection of diseases, but we believe that certain types of cancers may be sensitive to MLK inhibitors," Gallo said, "and targeting
MLK3 may provide a very useful weapon in the fight against cancer."

«Le cancer est une collection très complexe de maladies, mais nous croyons que certains types de cancers peuvent être sensibles aux inhibiteurs de MLK,« a dit Gallo, "et en ciblant des MLK3 cela peut fournir une arme très utile dans la lutte contre le cancer."

Les scientifiques ont identifié ce qui pourrait être le quart arrière du cancer de la . C'est une protéine qui est essentiel pour que la maladie puisse exécuter son plan de jeu : Croitre et se répandre au travers du coprs.

Scientists have identified what may be the Peyton Manning of prostate cancer. It's a protein that's essential for the disease to execute its game plan: Grow and spread throughout the body.


Like any good quarterback, this protein has command over the entire field; not only does it control cell growth in tumors that are sensitive to hormone therapy, a common treatment for men with advanced disease, but also in tumors that grow resistant to such treatment -- a dismal development that leaves men and their doctors with no good options to turn to.

Comme tous les quart-arrières, cette protéine a le commandement sur tout le champ. Pas seulement elle contrçole la croissance de la cellule dans les tumeurs qui sont sensibles à l'hormono-thérapie, une traitement comnun pour les hommes avec la maladie avancée mais aussi dans les tumeurs qui deviennent résistantes au traitement, un développement qui laisse les patients et les médecins sans armes.

In a study published in the Journal of Clinical Investigation, a team led by scientists from the University of Rochester Medical Center found that the protein paxillin is a major player in prostate cancer, the second most common form of cancer in men. Though in the very early stages, the discovery is an important first step towards developing a treatment for men whose cancer prevails even after the most aggressive treatment.

Dans une étude publiée dans le journal of clinical investigation, une équipe conduite par des scientifiques de l'université de Rochester a découvert que la protéine paxillin est un joueur majeur dans le cancer de la Même si on est dans les premiers stages, cette découverte est un important premier pas vers le développement d'un traitement pour les hommes qui n'ont plus de traitement.

"The holy grail in prostate cancer is to figure out why cells stop responding to hormone therapy," said senior study author Stephen R. Hammes, M.D., Ph.D., chief of the Division of Endocrinology and Metabolism at the Medical Center. Initially, hormone therapy, which starves tumors of the hormones that fuel their growth, works well and may lead to remission. But, according to the American Cancer Society, nearly all prostate cancers treated with hormone therapy become resistant over a period of months or years and the cancer makes an unwelcome comeback.

"Le saint-Graal dans le cancer de la est de comprendre pourquoi les cellules arrêtent de répondre à l'hormono-thérapie"
dit Stephen R. Hammes. Initiallement l'hormono-thérapie qui privent les tumeurs des hormones qui alimentent la croissance marche bien et peut mener à une rémission mais presque tous les cancers de la prostate traité avec l'hormono-thérapie deviennent résistants après une période de mois ou d'années.

"Somehow, tumors find a way to grow even when their main power source is choked off," noted Hammes, also the Louis S. Wolk Distinguished Professor in Medicine. "Our work is exciting because we've identified a protein pathway that controls growth even in the absence of hormones and provides a completely new treatment target for the disease."

"De quelques manières, les tumeurs trouvent un moyen de croitre à nouveau même si leur principale source de pouvoir est étouffé" note Hammes. "Notre travail est excitant parce que nous avons identifié une protéine qui contrôle même en  absence d'hormones et fournit une approche complètement nouvelle pour cette maladie."

Hammes and first author Aritro Sen, Ph.D., Research Assistant Professor in the Division of Endocrinology and Metabolism, knew from their previous research that paxillin is important in prostate cancer, but they didn't know why or how.

Hammes et Arito savaient par leur recherche antérieur que la paxillin était importante dans le cancer de la prostate mais ils ne savaient pas pourquoi et comment.

They found that under certain conditions the protein, which normally hangs out in the cytoplasm or gel-like substance that fills a cell, actually goes into the nucleus -- the cell's genetic powerhouse. There, it's an extremely commanding force, regulating signals that lead to the creation of cancer cells.

Ils ont découvert que sous certaines conditions la protéine qui normalement s'accroche en dehors du cytoplasme, une substance gélatineuse qui remplit la cellules, vient dans le noyau - le centre d'énergie génétique de la cellule. Là, elle a une force extrême de commandement., gérant les signaux qui conduisent à la création de cellule cancéreuses.

"This is the first time anyone's shown that paxillin goes into the nucleus and controls gene expression," said Sen. "When we eliminated this protein from prostate cancer cells their growth was significantly arrested, but what surprised us most was that this effect was identical in both hormone therapy-dependent as well as resistant prostate cancer cells."

"C'est la première fois que quelqu'un montre que la paxillin va dans le noyau et contrôle l'expression des gènes" dit Sen "Quand nous avons éliminé cette protéine des cellules cancéreuses de la prostate leur croissance était significativement arrêtées , mais ce qui nous a surpris le plus c'est que cet effet était identique dans les cellules encore dépendantes de l'homon0-thérapie et dans les cellules résistantes.

In typical tumors stimulated by male hormones called androgens, paxillin partners with the hormones to turn on genes that lead to the creation of more cancer cells. Such tumors shrink, at least for a time, when subject to hormone therapy.

Dans les tumeurs typique stimulés par les hormones mâles appelées androgènes, la paxillin aide les hormones à mettre en marche les gènes qui conduisent à la création de plus de cellules cancéreuses. De telles tumeurs rétrécissent, au moins pour un temps quand soumises à l'hormono-thérapie.

But for tumors that continue to grow despite hormone therapy -- called castration-resistant prostate cancer -- Hammes' team found that paxillin takes another route and connects with naturally occurring substances called growth factors to activate genes that produce more cancer cells.

Mais pour les tumeurs qui continuent à croitre en dépit de l'hormono-thérapie dans un cancer résistant à la castration. l'équipe de Hammes a découvert que la paxilin prend une autre route et se connecte avec d'autres substances appelé facteurs de croissance pour activer les gènes qui produisent plus de cellules cancéreuses.  

Take paxillin out of the nucleus and growth comes to a halt: Without it, genes directed by androgens don't get turned on, nor do genes directed by growth factors.

Sortir la paxillin du noyau fait que la croissance arrête. Sans la paxillin, les gènes sensibles aux androgènes ne se mettent pas en marche ni les gènes sensibles aux facteurs de croissances.

"Lots of pathways are being examined as scientists look for what makes a prostate cancer cell become castration resistant, but ours is a completely novel approach," says Hammes of the paxillin-mediated pathway.

"Des tas de moyens sont examinés pour comprendre ce qui fait que le cancer devient résistant mais le notre est une approche complètement nouvelle"

Sen adds, "We have now found a common factor that regulates both hormone-dependent and castration-resistant prostate cancer cells."

Sen ajoute " nous avons trouvé un facteur commun qui régule les cellules cancéreuses qui répondent à l'hormono-thérapie et celles qui ne répondent plus."

Edward M. Messing, M.D., chair of the Department of Urology at the Medical Center and an expert in the diagnosis and treatment of prostate cancer, says "This is a potentially important observation since, as of now, most cancers eventually escape available means of inactivating androgens and their receptor. If paxillin proves to be a major new pathway, interfering with it may extend life or even cure men with far advanced prostate cancer, a stage of the disease which until now has always proved lethal."

"C'est potentiellement une observation importante parce que, comme nous savons, la plupart des cancers vont échapper éventuellement. Si la paxillin est un nouveau chemin important, l'inhiber pourra allonger la vie des patients et peut-être les guérir au stage avancé de la maladie.

The team conducted multiple tests to confirm the power of paxillin in prostate cancer. They found that paxillin is ramped up in tissue from human tumors, much more so than in normal cells. And in mice with human prostate cancer cells, getting rid of paxillin caused the tumors to grow more slowly.

L'équipe a conduit de multiple tests pour confirmer le pouvoir de la paxillin dans le cancer de la prostate. Ils ont trouvé de la paxillin dans les tissus des tumeurs humaines beaucoup plus que dans les cellules normales. Et chez les souris avec des cellules cancéreuses de la prostate être débarrasé de la paxillin fait que les tumeurs croissent plus lentement.

Hammes says the next step is to figure out how to stop paxillin from getting into the nucleus, or to inhibit its activity once it's in the nucleus. "Paxillin has important functions in the cytoplasm, like helping cells communicate with each other to form organs and other structures," he noted. "If we can target paxillin in the nucleus where it mediates cancer cell growth, but leave it intact in the cytoplasm so it can continue to do the important work it does there, that would be the goal."

Hammes doit que la prochaine étape est d'imaginer comment arrêter la paxillin de se rendre au noyau, ou d'inhiber son activité une fois dans le noyau "La paxillin a d'importantes fonctions dans le cytoplasme, comme aider les cellules à communiquer entre elles pour former les organes et les autres structures" note-t-il "Si nous pouvons cibler la paxillin dans le noyau ou elle fait la croissance du cancer et la laisser intact dans le cytoplasme ou elle a d'importantes fonctions, ce serait idéal."

Like any targeted cancer therapy, the team wants to hurt the cells that are proliferating, and leave the healthy cells that are standing still alone, says Hammes.

Comme toutes les thérapies ciblées, l'équipe veut cibler les cellules qui prolifèrent et laisser les cellules en santé tranquilles

In addition to Hammes and Sen, Ismary De Castro, M.D. and Randall Rossi at the Medical Center contributed to the research. Donald B.