Irinotecan

Mise à jour, l'article date de Janvier 2016



Merrimack Pharmaceuticals issued results of a phase III study of ONIVYDE (irinotecan liposome injection) in combination with fluorouracil (5-FU) and leucovorin achieved a substantial improvement in 12-month overall survival in patients with post-gemcitabine metastatic pancreatic adenocarcinoma when compared to 5-FU and leucovorin alone. The randomized, open label study in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas who received prior gemcitabine-based therapy was the largest phase III study in this setting to date. A total of 417 patients were randomized across the three arms. Primary survival analysis was based on 313 events and showed that ONIVYDE in combination with 5-FU and leucovorin significantly improved overall survival v. 5-FU and leucovorin alone: 6.1 months v. 4.2 months (p=0.012, unstratified hazard ratio (HR) =0.67, 95% CI: [0.49-0.92]). The monotherapy regimen in this study did not show improvement over the 5-FU and leucovorin arm: 4.9 v. 4.2 months (p=0.94, HR=0.99, 95% CI: [0.77-1.28]). No new safety or tolerability concerns were note in the updated analysis. The primary NAPOLI-1 study results were the basis of the recent FDA and Taiwan FDA approval of ONIVYDE in combination with 5-FU and leucovorin for the treatment of patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas after disease progression following gemcitabine-based therapy. Merrimack and Baxalta have entered into an exclusive licensing agreement for the development and commercialization of ONIVYDE outside of the U.S. and Taiwan. Baxalta’s marketing authorization application for the treatment of patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas who have been previously treated with gemcitabine-based therapy is currently under review with the EMA.


---



Merrimack Pharmaceuticals a publié les résultats d'une étude de ONIVYDE (injection de liposomes irinotécan) de phase III en combinaison avec le fluorouracile (5-FU) et la leucovorine qui a atteint une amélioration substantielle de la survie globale de 12 mois chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique métastatique post-gemcitabine par rapport à 5 -FU et leucovorine seul. L'étude ouverte randomisée chez des patients atteints d'un adénocarcinome métastatique du pancréas ayant reçu un traitement à base de gemcitabine avant était la plus grande étude de phase III dans ce cadre à ce jour. Un total de 417 patients ont été randomisés dans les trois bras.L'analyse de survie primaire a été basée sur 313 événements et a montré que ONIVYDE en association avec le 5-FU et la leucovorine améliore de manière significative la survie globale v 5-FU et la leucovorine seule:.. 6,1 mois v 4,2 mois (p = 0,012, hazard ratio non stratifiées (HR) = 0,67, IC 95%: [0,49 au 0,92]). Le régime de monothérapie dans cette étude n'a pas montré amélioration par rapport au 5-FU et leucovorine bras:. 4.9 v 4,2 mois (p = 0,94, HR = 0,99, IC 95%: [0,77 à 1,28]). Pas de nouveaux problèmes de sécurité ou de tolérabilité étaient notés dans la mise < jour de l'analyse. Les résultats primiares de l'étude NAPOLI-1 ont été la base de la récente approbation de la FDA de ONIVYDE en association avec le 5-FU et la leucovorine pour le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome métastatique du pancréas après progression de la maladie après un traitement à base de gemcitabine. Merrimack et Baxalta ont conclu un accord de licence exclusive pour le développement et la commercialisation de ONIVYDE en dehors des États-Unis et le Taiwan. La demande d'autorisation de mise sur le marché de Baxalta pour le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome métastatique du pancréas qui ont été précédemment traités avec la thérapie à base de gemcitabine est actuellement à l'étude avec l'EMA.

In the five decades since camptothecin was first isolated from the bark of a tree used in traditional Chinese medicine and identified as a powerful anticancer agent, several thousand chemicals with similar structures and functions have been investigated. And while two of these analog compounds, irinotecan and topotecan, have been approved in the U.S. as treatments for cancer, both are associated with significant shortcomings. Researchers from Roswell Park Cancer Institute (RPCI) have reported findings about a new synthetic form of camptothecin, known as FL118, that appears to have greater potency, longer efficacy and fewer adverse side effects than irinotecan and topotecan.

Writing in the American Journal of Translational Research, a team led by Fengzhi Li, PhD, of the Roswell Park Department of Pharmacology and Therapeutics has documented the findings of their latest preclinical study of FL118, which was shown to effectively eliminate human colon and head-and-neck xenograft tumors that were developed to be resistant to both irinotecan and topotecan.

"We knew from our previous research that FL118 can overcome treatment resistance resulting from overexpression of ABCG2, a key transport protein. Now we have demonstrated that FL118 is also able to conquer irinotecan and topotecan resistance -- a well-known challenge in clinical practice -- and have delineated processes that explain FL118's unique mechanisms and characteristics," says Dr. Li, the paper's senior author.

The scientists demonstrate that: • FL118 is not a substrate, or reactive target, for ABCG2 or MDR1 (multiple drug resistance protein 1, also known as P-gp) and may also not be a substrate for other efflux pump proteins; it rapidly clears from the circulation but accumulates in tumors, remaining there for extended periods. • In contrast to irinotecan, it is possible to administer FL118 orally, without the need to add an efflux-pump protein inhibitor. • SN-38, an active metabolic form of irinotecan, and topotecan are anywhere from 10 times to 100 times less effective than FL118 in eliminating the downstream oncogenic targets of FL118 -- survivin, Mcl-1, XIAP and/or cIAP2. • It appears that FL118, unlike irinotecan and topotecan, is effective after multiple cycles of administration, without generating treatment resistance.

Taken together with findings reported by this team in the journal Cancer Research in December 2014 regarding FL118's ability to stimulate the death of cancer cells through accumulation of p53 and depletion of MdmX, the study provides additional support for further development of this novel anticancer agent for clinical applications.

"We believe FL118 may prove to be effective against a number of solid and liquid tumors with defined genetic alterations, such as p53 mutation and overexpression of the ABCG2, MDR1 and/or MdmX proteins, and we look forward to further exploring these processes in the first studies of FL118 in patients in the near future," Dr. Li adds.

---

Au cours des cinq décennies depuis que la camptothécine a été isolé de l'écorce d'un arbre utilisé dans la médecine traditionnelle chinoise et identifié comme un agent anticancéreux puissant, plusieurs milliers de produits chimiques avec des structures et des fonctions similaires ont été étudiés. Et tandis que deux de ces composés analogiques, l'irinotécan et le topotécan, ont été approuvés aux États-Unis en tant que traitements pour le cancer, les deux sont associés à des lacunes importantes. Des chercheurs de Roswell Park Cancer Institute (RPCI) ont rapporté des résultats d'une nouvelle forme synthétique de la camptothécine, connu sous le nom FL118, qui semble avoir une plus grande puissance, plus d'efficacité et moins d'effets secondaires indésirables que l'irinotécan et le topotécan.

Écrivant dans le American Journal of Translational Research, une équipe dirigée par Fengzhi Li, PhD, du Parc Département Roswell de pharmacologie et thérapeutique a documenté les résultats de leur dernière étude préclinique de FL118, qui a démontré pour éliminer efficacement des xénogreffes de tumeurs cancéreuses du cancer du humain et des xénogrffes de tumeurs de ,tumeurs qui ont été développés pour être résistantes à la fois à l'irinotécan et le topotécan.

. "Nous savions depuis notre recherche précédente que FL118 peut surmonter la résistance de traitement résultant de la surexpression de ABCG2, une protéine de transport de clé Maintenant, nous avons démontré que FL118 est également en mesure de surmonter la résistance à irinotécan et à topotécan - un défi bien connu dans la pratique clinique - - et nous avons délimité les processus qui expliquent les mécanismes et les caractéristiques uniques de FL118 ", explique le Dr Li, auteur principal du document.

Les scientifiques montrent que: • FL118 est pas un substrat, ou une cible réactive, par ABCG2 ou MDR1 (multiple protéine de résistance aux médicaments 1, également connu en tant que P-gp) et peut également ne pas être un substrat pour d'autres protéines de la pompe d'efflux; il s'efface rapidement de la circulation, mais s'accumule dans les tumeurs, et y reste pendant des périodes prolongées. • A la différence de l'irinotécan, il est possible d'administrer par voie orale FL118, sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un inhibiteur de protéine-pompe efflux. • SN-38, une forme métabolique active des l'irinotécan et le topotécan sont de 10 fois à 100 fois moins efficace que FL118 pour éliminer les cibles oncogènes en aval de FL118 - survivine, Mcl-1, XIAP et / ou cIAP2. • Il semble que FL118, contrairement à l'irinotécan et le topotécan, est efficace après de multiples cycles de l'administration, sans générer de résistance au traitement.

Avec les résultats rapportés par cette équipe dans la revue Cancer Research en Décembre 2014 concernant la capacité de FL118 pour stimuler la mort des cellules cancéreuses grâce à l'accumulation de p53 et l'épuisement des MDMX, l'étude fournit un soutien supplémentaire pour la poursuite du développement de ce nouvel agent anticancéreux pour clinique applications.

"Nous croyons FL118 peut se révéler efficace contre un certain nombre de tumeurs solides et liquides avec des altérations génétiques définis, tels que la mutation de p53 et la surexpression de l'ABCG2, MDR1 et / ou des protéines MDMX, et nous sommes impatients d'explorer davantage ces processus dans le premières études de FL118 chez les patients dans un avenir proche ", ajoute le Dr Li.

BioAlliance Pharma SA (Euronext Paris: BIO), société dédiée au traitement du cancer et du SIDA et aux soins de support, a présenté les résultats de sa nouvelle formulation orale de nanoparticules dans le traitement du cancer au Congrès annuel de l'AAPS (American Association of Pharmaceutical Scientists) à Los Angeles (8 - 12 Novembre 2009).

La chimiothérapie par voie orale représente un véritable challenge qui devrait révolutionner le traitement du cancer dans les prochaines années.

BioAlliance Pharma développe une technologie innovante de nanoparticules qui offre une nouvelle perspective pour la chimiothérapie orale du cancer. Cette nouvelle formulation orale de nanoparticules à libérationprolongée (Sustained Released Nanoparticles, SRN) permet une concentration optimale du produit et une exposition prolongée aux cellules cancéreuses, améliorant ainsi l'efficacité et diminuant les effets indésirables.

Les résultats présentés au Congrès de l'AAPS portent sur une formulation d'irinotecan encapsulé dans des nanoparticules destinées à la voie orale. Une étude de pharmacocinétique a montré une augmentation significative de la demi-vie plasmatique de l'irinotecan et de son métabolite actif SN-38 par rapport à celle de l'irinotecan administré par voie intraveineuse. La durée d'exposition à l'IRN et au SN-38 est ainsi prolongée.

Cette nouvelle formulation orale d'irinotecan SRN testée in vivo sur des modèles expérimentaux de tumeur du montre une meilleure tolérance et une efficacité comparable sur l'inhibition de la croissance de la tumeur.
« Cette formule innovante de nanoparticules par voie orale offre de nouvelles perspectives d'administration des chimiothérapies dans le traitement des cancers », commente Dominique Costantini, Président du Directoire de BioAlliance Pharma.

Des cellules génétiquement modifiées attaquent des tumeurs neuroblastomes

Selon les les chercheurs de l'hôpital des enfants St. Jude et leurs collègues de Californie ainsi que ceux de l'université Columbia à Vancouver au Canada, les souris atteintes de tumeurs neuroblastomes ont été traitées avec succès avec des cellules génétiquement modifiées qui recherchent les cellules cancéreuses et activent à cet endroit un médicament. Les chercheurs ont montré que les cellules modifiées migrent vers les tumeurs même petites ou disséminées.

Le médicament, appelé CPT-11 (irinotecan), est déjà utilisé pour traiter le cancer. Ce qui permettra, selon les investigateurs, de transférer de manière plus facile cette découverte de laboratoire en application clinique.

La capacité de cibler des tumeurs suggère en outre que cette technique pourrait aider les cliniciens à traiter des tumeurs chez les humains de manière plus efficace tout en ayant moins d'effets secondaires et de dommages aux cellules normales. Le succès avec le neuroblastome suggère aussi que cette technique peut améliorer le traitement d'autres tumeurs solides métastasiées comme celles du ou de la

Selon le Dr Mary Danks, Ph.D, la capacité de retrouver les cellules est très importante dans le cas du neuroblastome parce que même de très petites tumeurs qui survivent après un traitement initial fructueux génèrent souvent d'autres cellules cancéreuses qui se disséminent et deviennent résistantes aux traitements. Selon cet auteur l'étude est particulièrement prometteuse chez les enfants souffrant de neuroblastome parce que 80 % de ces patients ont des récidives avec métastases résistantes à la chimiothérapie.