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 SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2

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Denis
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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Lun 31 Oct 2016 - 16:58

Understanding how cells within tumors respond to drugs is a critical issue in anticancer drug development. In an article published in Cell Chemical Biology researchers from Uppsala University report a new approach to study cancer cells' reactions to treatments and present how it can be used to find new promising drug combinations.

Much of what we currently know about cancer, both in terms of treatment and underlying molecular mechanisms, has been learned through growing cancer cells in the laboratory. One major limitation of conventional cell culture is that cancer cells are grown in a single 'two-dimensional' layer. In such cultures all cells have unlimited access to nutrients and oxygen and they can grow very quickly. In real tumors, where blood vessels grow chaotically, not all of the cells have a steady inflow of nutrients and oxygen. As a consequence, within tumors there are regions where cancer cells are starved and divide slowly or do not divide at all, while managing to stay viable. They also become insensitive to standard chemotherapy, which mainly targets actively dividing cells. After the treatment has ceased, these surviving dormant cells can often resume growth. They are also believed to be one of the major causes of cancer relapse. Thus, there has recently been an increased interest in laboratory cell models that would incorporate not only dividing, but also quiescent cells and that would mimic tumors in patients more accurately. One way of achieving this is growing cancer cells in three dimensions (3D). 3D cultures are essentially small tumors, in which cells have limited supply of oxygen and nutrients. These models could be a useful tool in the hunt for new drugs that are toxic to dormant cancer cells. In the current study, the researchers present a new method that enables them to monitor a gene-expression response to drugs of thousands of 3D cultures in parallel.

'This kind of in-depth insight into genomic activity after drug treatment enables us to identify processes that dormant cancer cells use in self-defense. Such insights have not yet been obtained from 3D cell cultures at a large scale, so I believe that this new approach will be valuable for the drug discovery field' says doctoral candidate Wojciech Senkowski.

As an example of discoveries that can be made, the researchers demonstrate that a combination of common antiparasitic drug with a cholesterol-lowering agent is highly toxic to dormant cancer cells.

'This is an interesting example that shows the potential of the method, but it is important to emphasize that we don't yet know how the body's normal cells would react to this drug combination, and therefore extensive studies remain to investigate whether these drugs ever can be combined safely,' says Associate Professor Mårten Fryknäs.

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Comprendre comment les cellules au sein des tumeurs réagissent aux médicaments est une question cruciale dans le développement de médicaments anticancéreux. Dans un article publié dans Cell Chemical Biology, les chercheurs de l'Université d'Uppsala rapportent une nouvelle approche pour étudier les réactions des cellules cancéreuses aux traitements et de présenter comment cela peut être utilisé pour trouver de nouvelles combinaisons de médicaments prometteurs.

Une grande partie de ce que nous savons actuellement sur le cancer, tant en termes de traitement que de mécanismes moléculaires sous-jacents, a été appris grâce à la croissance des cellules cancéreuses en laboratoire. Une limitation importante de la culture cellulaire classique est que les cellules cancéreuses sont cultivées dans une seule couche "bidimensionnelle". Dans de telles cultures, toutes les cellules ont un accès illimité aux nutriments et à l'oxygène et peuvent grandir très rapidement. Dans les tumeurs réelles, où les vaisseaux sanguins se développent de façon chaotique, toutes les cellules n'ont pas un afflux régulier de nutriments et d'oxygène. En conséquence, dans les tumeurs il ya des régions où les cellules cancéreuses sont affamées et se divisent lentement ou ne se divisent pas du tout, tout en réussissant à rester viable. Ils deviennent également insensibles à la chimiothérapie standard, qui cible principalement les cellules se divisant activement. Une fois que le traitement a cessé, ces cellules dormantes survivantes peuvent souvent reprendre leur croissance. Ils sont également considérés comme l'une des principales causes de rechute du cancer. Ainsi, il y a eu récemment un intérêt accru pour les modèles de cellules de laboratoire qui incorporeraient non seulement des cellules divisantes, mais également quiescentes et qui imiteraient plus précisément les tumeurs chez les patients. Une façon d'y arriver est de développer des cellules cancéreuses en trois dimensions (3D). Les cultures 3D sont essentiellement de petites tumeurs, dans lesquelles les cellules ont une alimentation limitée en oxygène et en nutriments. Ces modèles pourraient être un outil utile dans la recherche de nouveaux médicaments qui sont toxiques pour les cellules cancéreuses dormantes. Dans la présente étude, les chercheurs présentent une nouvelle méthode qui leur permet de suivre en parallèle une réponse d'expression de gène à des médicaments de milliers de cultures 3D.

«Ce type d'aperçu en profondeur de l'activité génomique après le traitement médicamenteux nous permet d'identifier les processus que les cellules cancéreuses dormantes utilisent en légitime défense. Ces connaissances n'ont pas encore été obtenues à partir de cultures de cellules 3D à grande échelle, donc je crois que cette nouvelle approche sera précieuse pour le domaine de la découverte de médicaments ', affirme le candidat doctoral Wojciech Senkowski.

Comme exemple de découvertes qui peuvent être faites, les chercheurs démontrent qu'une combinaison de médicaments antiparasitaires communs avec un agent abaissant le cholestérol est très toxique pour les cellules cancéreuses dormantes.

«Il s'agit d'un exemple intéressant qui montre le potentiel de la méthode, mais il est important de souligner que nous ne savons pas encore comment les cellules normales du corps réagiraient à cette combinaison de médicaments, et donc des études approfondies restent à étudier si ces médicaments peuvent être combinés en toute sécurité », explique Mårten Fryknäs, professeur agrégé.

Je voulais savoir si on avait fait la démonstration qu'on avait pas besoin de Dieu pour la vie.

non, je ne crois pas que le développement de la vie et l'émergence de la pensée n'ait besoind'Autres choses que des lois qui régissent notre univers. Vous ne pouvez pas tout expiqué. On admets qu'il y a quelque chose qui dirige la chose et a rendu ça possible. Et c'est une chemin beaucoup moins confortable, on a pas de réponse.

Pourquoi c'est pas simplement ça. Les nouvelles propriétés comme notre perception pouvaient avoir émergés exemple h2o une molécule ne peut geler bouillir. une même petite chose triviale, si vous étiez une molécule d'eau, vous ne pourriez pas imaginer ces propriétés.

On ne peut pas réduire notre complexité à un jeu d'atomes.

Jean-Marie Lehn, Chimiste, Institut de Science et d'Ingénierie Supramoléculaires, Université de Strasbourg, Prix Nobel de chimie 1987.

https://www.youtube.com/watch?v=BbNT2NgO9Xw

Le principe de raison suffisante est un principe philosophique (ou axiome). Dans sa formulation originelle, par Leibniz, il affirme que « jamais rien n'arrive sans qu'il y ait une cause ou du moins une raison déterminante, c'est-à-dire qui puisse servir à rendre raison a priori pourquoi cela est existant plutôt que non existant et pourquoi cela est ainsi plutôt que de toute autre façon » (Théodicée, I, 44).

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Si on exclut un bref intermède de neuf mois pendant lequel le Canada est dirigé par un gouvernement minoritaire progressiste-conservateur mené par Joe Clark, le régime Trudeau dure 16 ans, d'avril 1968 à juin 1984.

à sa décharge, il faut dire deux choses. En 1981-1982, le gouvernement Trudeau, comme toutes les autres administrations publiques, est confronté à la pire récession depuis la grande crise des années 30.

Les libéraux le répètent depuis des mois. Le gouvernement fédéral doit donner un coup de fouet à l’économie, quitte à emprunter, les taux d’intérêt étant bas. Le ministre des Finances, Bill Morneau, a été fidèle à ce message mardi, mais fallait-il pour autant s’endetter à ce point ?

Le chiffre du déficit est ronflant : 29,4 milliards de dollars pour 2016-2017 et 29 milliards l’année suivante. On est loin des 10 milliards annoncés en campagne électorale par les libéraux. À leur décharge, la situation économique s’est détériorée depuis leur élection, et ce manque à gagner ne représente encore que 1,5 % du PIB. Quant à la dette, elle restera à peu près stable en comparaison de la taille de notre économie.


Et, disons-le, il y a des moments où il est justifié de s’endetter. Pour se sortir d’une récession, par exemple, ou encore pour résoudre une crise qui mine l’intérêt public.


Le Canada n’est toutefois pas en récession. L’économie croît, bien que timidement et de façon inégale d’une région à l’autre. Que le gouvernement veuille lui donner un coup de pouce en bonifiant, entre autres, le programme de l’assurance-emploi et en procédant aux investissements les plus pressants dans les infrastructures urbaines, vertes et sociales, dont le logement social, se défend aisément.


Les libéraux ont aussi hérité de situations qui exigeaient une action rapide. La plus criante est sûrement celle des autochtones. Le taux de croissance de leurs budgets était plafonné depuis 20 ans, privant les communautés de ressources suffisantes pour répondre aux besoins en matière d’éducation, de services à l’enfance, de santé, de logement, d’accès à l’eau potable, de traitement des eaux usées, de gestion des déchets. Le budget offre une aide substantielle sur tous ces fronts et il était temps.


Le gros des dépenses des deux prochaines années est destiné à des transferts aux particuliers, conformément aux promesses faites par les libéraux aux familles de la « classe moyenne », aux personnes âgées, aux anciens combattants et aux chômeurs. Ce choix se défend, car ces mesures contribuent à corriger des inégalités.


L’engagement pris auprès des familles était par ailleurs incontournable puisqu’il était, avec les investissements dans les infrastructures, un des pivots du programme libéral. La facture est salée cependant. La baisse d’impôt pour la « classe moyenne » et la nouvelle allocation pour enfants coûteront à elles seules 3,7 milliards cette année et 4,3 milliards l’an prochain.


On ne peut blâmer un gouvernement de vouloir respecter ses promesses, mais il faut aussi savoir doser. Les libéraux ont réalisé qu’ils ne pouvaient dépenser aussi rapidement qu’ils le souhaitaient pour les infrastructures et se sont ajustés. Ils auraient pu faire de même ailleurs, renoncer à un certain saupoudrage pour éviter de trop s’enfoncer dans l’encre rouge. Car il faudra en sortir un jour.


M. Morneau n’a pourtant présenté aucun plan pour le retour promis à l’équilibre budgétaire. Il s’est contenté d’évoquer l’effet de stimulation des mesures annoncées. Il n’a pas prévu non plus de nouvelles sources de revenus. La seule marge de manoeuvre qui lui reste est un coussin pour imprévus de 6 milliards de dollars, de quoi préoccuper les provinces à la veille des négociations sur le financement de la santé.

Les troupes conservatrices entendent parler d’économie pendant la campagne électorale cet automne. Et mercredi, le ministre des Finances, Joe Oliver, a révélé comment elles allaient en parler : en discréditant le bilan financier du Parti libéral, celui d’un certain Pierre Elliott Trudeau en particulier, et en promettant de menotter tout futur gouvernement avec une loi antidéficit.


Depuis que les conservateurs de Stephen Harper sont au pouvoir à Ottawa, sept budgets consécutifs ont été écrits à l’encre rouge (sur un total de neuf, bientôt dix) et il s’est ajouté 131 milliards de dollars à la dette, une hausse de 27 %. Les libéraux ont beau jeu de rappeler que ce sont eux qui, en 1997, ont rééquilibré les finances publiques. Le Parti conservateur prépare donc sa parade.


Joe Oliver a entamé son discours devant l’Economic Club de Toronto en évoquant le lien de parenté entre l’actuel chef libéral, Justin Trudeau, et le responsable originel des déficits fédéraux. Certains se rappelleront, a dit M. Oliver, « la décennie Pierre Trudeau. Entre 1969 et 1979, les dépenses fédérales ont triplé, soutenues par des hausses temporaires du prix des produits de base. Lorsque ces prix ont inévitablement chuté, le Canada a connu ses pires déficits budgétaires en période de paix. […] La situation ne constituait pas une réponse à une crise économique. Elle était le résultat de l’idéologie de l’homme qui était aux commandes. »


De fait, le déficit du Canada est passé, entre 1968 et 1979, de 19 à 157 milliards. Pendant le règne des progressistes-conservateurs de Brian Mulroney qui a suivi, le déficit a encore triplé, pour atteindre 487 milliards. M. Oliver a plutôt tourné ce fait à l’avantage de la marque de commerce conservatrice en soutenant que M. Mulroney avait « équilibré le budget des opérations ». Le budget des opérations ne tient pas compte des frais d’intérêt payés, qui grugeaient à cette époque le tiers des revenus d’Ottawa. L’équipe Mulroney n’a présenté que des déficits, variant de 28 à 39 milliards par année. Selon M. Oliver, le gouvernement libéral suivant a « arrêté une calamité en en créant une autre. Jean Chrétien a équilibré le budget en augmentant les impôts, en coupant les programmes vitaux et en réduisant les paiements de transferts de milliards de dollars. »


Cette relecture de l’histoire fait bondir le critique libéral en matière de finances, Scott Brison. « L’équipe Chrétien-Martin a affiché neuf surplus et remboursé 80 milliards sur la dette », rappelle-t-il. « M. Harper a présenté sept déficits et a augmenté la dette de 150 milliards [la dette avait diminué de 23 milliards avant de rebondir de 154 milliards, pour un solde net de 131 milliards]. C’est bizarre qu’un gouvernement avec un si mauvais bilan se permette d’en attaquer un autre qui a un bilan plus reluisant. »


À la blague, M. Brison lance que les conservateurs « souffrent de l’envie du ministre des Finances », référence à la théorie freudienne de « l’envie du pénis » des femmes. « M. Harper aurait adoré avoir un ministre des Finances avec un bilan tel que celui de Paul Martin. »



Loi antidéficit utile?


Le ministre Joe Oliver a profité de son discours pour annoncer qu’une loi antidéficit sera déposée sous peu. Elle avait été promise dans le discours du Trône de 2013, mais à l’époque, les conservateurs généraient encore des déficits. Comme elle ne pourra pas être adoptée d’ici la fin des travaux parlementaires, cette loi consistera plutôt en une arme électorale.


Cette loi fera en sorte qu’un gouvernement ne serait autorisé à présenter un déficit qu’en cas de récession ou de « circonstances extraordinaires » (guerre, catastrophe naturelle) engendrant des dépenses de plus de 3 milliards. Dans les 30 jours suivant le déficit, le ministre des Finances devrait comparaître en comité parlementaire pour indiquer comment il entend le résorber. Un gel des dépenses de fonctionnement entrerait automatiquement en vigueur, tandis que le salaire des ministres et des sous-ministres serait réduit de 5 %.


L’automne dernier, le directeur parlementaire du budget adjoint, Mostafa Askari a publié un rapport sur les lois antidéficit concluant que celles-ci ne servent au mieux qu’à dorer la réputation internationale du pays. « Mais au Canada, il est difficile de voir pourquoi nous aurions besoin d’une telle loi quand rien n’indique que nous nous dirigeons vers des problèmes. »


Huit provinces se sont dotées de telles lois dans les années 1990, et sept d’entre elles les ont suspendues ou contournées. Première à tenter l’expérience en 1991, la Colombie-Britannique s’est dotée de deux lois antidéficit, chaque fois en fin de mandat d’une administration, et chaque fois abrogée par la suivante, qu’elle ait été néodémocrate ou libérale. Les chercheurs Jared Wesley et Wayne Simpson ont conclu, dans une étude de 2011, que les lois antidéficit au pays n’avaient pas entraîné de réductions massives de dépenses, pas plus qu’elles n’avaient empêché le retour à l’encre rouge.

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Many human tumor-associated antigens (TAAs) have recently been identified and molecularly characterized. When bound to major histocompatibility complex molecules, TAA peptides are recognized by T cells. Clinical studies have therefore been initiated to assess the therapeutic potential of active immunization or vaccination with TAA peptides in patients with metastatic cancer. So far, only a limited number of TAA peptides, mostly those recognized by CD8+ T cells in melanoma patients, have been clinically tested. In some clinical trials, partial or complete tumor regression was observed in approximately 10%–30% of patients. No serious side effects have been reported. The clinical responses, however, were often not associated with a detectable T-cell-specific antitumor immune response when patients' T cells were evaluated in ex vivo assays. In this review, we analyze the available human TAA peptides, the potential immunogenicity (i.e., the ability to trigger a tumor-specific T-cell response) of TAA peptides in vitro and ex vivo, and the potential to construct slightly modified forms of TAA peptides that have increased T-cell stimulatory activity. We discuss the available data from clinical trials of TAA peptide-based vaccination (including those that used dendritic cells to present TAA peptides), identify possible reasons for the limited clinical efficacy of these vaccines, and suggest ways to improve the clinical outcome of TAA peptide-based vaccination for cancer patients.

Tumor cells express antigens that can be recognized by the host's immune system. These tumor-associated antigens (TAAs) can be injected into cancer patients in an attempt to induce a systemic immune response that may result in the destruction of the cancer growing in different body tissues. This procedure is defined as active immunotherapy or vaccination inasmuch as the host's immune system is either activated de novo or restimulated to mount an effective, tumor-specific immune reaction that may ultimately lead to tumor regression. However, until now, the vaccination approach for cancer has been carried out in the presence of the disease (i.e., in immunocompromised subjects) and not, as it occurs in prophylactic vaccination against infectious diseases, in healthy individuals. Moreover, although in infectious disease vaccination, the antibody response is of major importance, in anticancer vaccination, the focus is on the induction of T-lymphocyte responses. In fact, a considerable body of data from animal models and with human cells in vitro indicates that T cells are the major factor for the immunologic control of tumor growth when neoplastic cells express TAA. Although vaccination against cancer has a long history, clinical results of studies of cellular vaccines from the last few decades have been inconclusive because of the lack of knowledge of the molecular nature and tissue distribution of TAAs used to immunize individuals and the limited availability of sensitive ex vivo assays for evaluating the T-cell immune response to the vaccine.

It has been known for some time that T cells recognize antigens in the form of short peptides bound to major histocompatibility complex (MHC) molecules (1). However, it was not until 1991 that the first report describing the cloning of a gene encoding a human TAA, the melanoma antigen-1 (MAGE-1) was published (2). The identification of its nonamer peptide, which is recognized by human leukocyte antigen (HLA)-A1-restricted cytotoxic T lymphocytes (CTLs), was published the following year (3).

Identification of TAA peptides expressed by different human tumors [see (4)] provided the basis for antigen-specific active immunotherapy or vaccination and facilitated the design of new vaccination clinical trials. However, it soon became clear that TAA peptides differ in their in vivo immunogenicity, and that antigenicity depends on many factors. Over the last several years, the results of clinical trials aimed at testing toxicity and clinical and immunologic responses of cancer patients given peptide-based vaccines to elicit a T-cell response have been difficult to interpret for several reasons, including heterogeneity of the peptides used and of the HLA-A alleles that recognize them, different vaccine formulations, different clinical conditions of immunized patients, and problems with in vivo and/or ex vivo evaluation of the vaccine-specific T-cell response.

In this review, we evaluate some of the features of TAA peptide-based vaccination, identify the current obstacles, and delineate potential solutions to increase the clinical efficacy of peptide-based vaccination for cancer patients.

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De nombreux antigènes humains associés aux tumeurs (TAA) ont été récemment identifiés et caractérisés moléculairement. Lorsqu'ils sont liés à des molécules complexes d'histocompatibilité majeure, les peptides TAA sont reconnus par les lymphocytes T. Des études cliniques ont donc été lancées pour évaluer le potentiel thérapeutique de l'immunisation active ou de la vaccination avec des peptides TAA chez des patients atteints de cancer métastatique. Jusqu'à présent, seul un nombre limité de peptides TAA, principalement ceux reconnus par les lymphocytes T CD8 + chez des patients atteints de mélanome, ont été testés cliniquement. Dans certains essais cliniques, une régression tumorale partielle ou complète a été observée chez environ 10 à 30% des patients. Aucun effet secondaire grave n'a été rapporté. Les réponses cliniques, cependant, n'étaient souvent pas associées à une réponse immunitaire antitumorale spécifique des cellules T détectable lorsque les cellules T des patients ont été évaluées dans des dosages ex vivo. Dans cette revue, nous analysons les peptides TAA humains disponibles, l'immunogénicité potentielle (c'est-à-dire la capacité à déclencher une réponse de cellules T spécifique de tumeur) de peptides TAA in vitro et ex vivo et le potentiel de construction de formes légèrement modifiées de TAA Peptides qui ont augmenté l'activité de stimulation des lymphocytes T. Nous discutons des données disponibles des essais cliniques de vaccination à base de peptide TAA (y compris ceux qui utilisaient des cellules dendritiques pour présenter des peptides TAA), d'identifier les raisons possibles de l'efficacité clinique limitée de ces vaccins et de suggérer des moyens d'améliorer le résultat clinique du peptide TAA Basée sur la vaccination pour les patients atteints de cancer.

Les cellules tumorales expriment des antigènes qui peuvent être reconnus par le système immunitaire de l'hôte. Ces antigènes associés à des tumeurs (TAA) peuvent être injectés dans des patients cancéreux dans une tentative d'induire une réponse immunitaire systémique qui peut conduire à la destruction du cancer qui croît dans différents tissus corporels. Cette procédure est définie comme une immunothérapie active ou une vaccination dans la mesure où le système immunitaire de l'hôte est soit activé de novo, soit restimulé pour monter une réaction immune spécifique spécifique de la tumeur qui peut conduire à la régression de la tumeur. Cependant, jusqu'à présent, l'approche de vaccination contre le cancer a été mise en oeuvre en présence de la maladie (c'est-à-dire chez des sujets immunodéprimés) et non, comme cela se produit dans la vaccination prophylactique contre des maladies infectieuses, chez des individus sains. En outre, bien que dans la vaccination contre les maladies infectieuses, la réponse anticorps est d'une importance majeure, dans la vaccination anticancéreuse, l'accent est mis sur l'induction des réponses des lymphocytes T. En fait, un nombre considérable de données provenant de modèles animaux et avec des cellules humaines in vitro indique que les cellules T sont le facteur principal pour le contrôle immunologique de la croissance tumorale lorsque les cellules néoplasiques expriment TAA. Bien que la vaccination contre le cancer ait une longue histoire, les résultats cliniques des études sur les vaccins cellulaires des dernières décennies n'ont pas été concluants en raison du manque de connaissance de la nature moléculaire et de la distribution tissulaire des TAA utilisés pour vacciner les individus et de la disponibilité limitée des ex Vivo pour évaluer la réponse immunitaire des cellules T au vaccin.

On sait depuis un certain temps que les lymphocytes T reconnaissent des antigènes sous forme de peptides courts liés à des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) (1). Cependant, ce n'est qu'en 1991 que le premier rapport décrivant le clonage d'un gène codant pour un TAA humain, l'antigène de mélanome-1 (MAGE-1) a été publié (2). L'identification de son peptide nonamère, qui est reconnu par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) limités par l'antigène leucocytaire humain (HLA) -A1, a été publiée l'année suivante (3).

L'identification des peptides TAA exprimés par différentes tumeurs humaines a servi de base à l'immunothérapie active spécifique à l'antigène ou à la vaccination et a facilité la conception de nouveaux essais cliniques de vaccination. Cependant, il est vite devenu clair que les peptides TAA diffèrent dans leur immunogénicité in vivo, et que l'antigénicité dépend de nombreux facteurs. Au cours des dernières années, les résultats des essais cliniques visant à tester la toxicité et les réponses cliniques et immunologiques des patients cancéreux recevant des vaccins à base de peptide pour provoquer une réponse de lymphocytes T ont été difficiles à interpréter pour plusieurs raisons, y compris l'hétérogénéité des peptides utilisés Et des allèles HLA-A qui les reconnaissent, des formulations de vaccin différentes, des conditions cliniques différentes des patients immunisés et des problèmes d'évaluation in vivo et / ou ex vivo de la réponse des lymphocytes T spécifiques du vaccin.

Dans cette revue, nous évaluons certaines des caractéristiques de la vaccination à base de peptide TAA, identifions les obstacles actuels et définissons des solutions potentielles pour augmenter l'efficacité clinique de la vaccination à base de peptide chez les patients atteints de cancer.

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Silencing SIRT2, a member of the sirtuin family of enzymes, reduces the invasiveness of basal-like breast cancer cells in culture and inhibits tumor growth in mice, according to new research led by scientists from Tufts University School of Medicine and the Sackler School of Graduate Biomedical Sciences at Tufts in Boston. The absence of SIRT2 appears to accelerate the degradation of Slug, a transcription factor that has previously been implicated in tumor progression and metastasis.

The findings, published online in Cell Reports on Oct. 25, reveal underlying molecular mechanisms and potential new approaches to treat one of the deadliest breast cancer subtypes.

"Breast cancer is not one disease, and of the several distinct subtypes, basal-like breast cancer represents the most aggressive form. By targeting a master transcription factor regulator in basal-like cells, we were able to reduce malignant behaviors," said senior study author Charlotte Kuperwasser, Ph.D., professor of developmental, molecular and chemical biology at Tufts University School of Medicine and director of the Raymond and Beverly Sackler Laboratory for the Convergence of Biomedical, Physical, and Engineering Sciences at Tufts. "Our findings now provide a molecular rationale for new approaches to help improve the poor clinical outcomes currently associated with these cancers."

Estimated to account for up to 20 percent of all breast cancers, basal-like breast cancers are typically triple-negative (lacking HER2 and hormone receptors) and are often resistant to conventional chemo- or radiotherapy. As a result, few effective treatment options currently exist. A number of prior studies, including by Kuperwasser and colleagues, have indicated that the transcription factor Slug plays a central role -- basal-like tumor cells commonly have an abnormal overabundance of Slug protein, and depleting Slug in laboratory experiments reduces tumor growth and aggressiveness. However, transcription factors are extremely difficult to target with drugs due to complex interactions with other genes and proteins.

An Achilles' Heel?

In the current study, Kuperwasser and her team worked to identify new targets better suited for therapeutic development by examining the molecular mechanisms that regulate Slug abundance. The researchers found that the sirtuin enzyme SIRT2 had the strongest stabilizing effect. In cultured basal-like tumor cells, silencing SIRT2 through the use of RNA interference molecules led to the rapid degradation of Slug, and caused Slug turnover rates to resemble those seen in normal, non-tumorous cells.

This in turn significantly weakened key characteristics of malignant behavior. Without SIRT2, tumor cells had a more than 60 percent reduction in invasive capacity compared to normal basal-like tumor cells. SIRT2-depleted cells also had significantly decreased capacity for growth and self-renewal. This diminished malignancy could be reversed by artificially introducing Slug protein back into cells, demonstrating the direct and necessary relationship between SIRT2, Slug stability and malignant behavior. When the team transplanted SIRT2-depleted basal-like cancer cells into a mouse model of breast cancer, they found that tumor sizes were on average 80 percent smaller than those formed by normal basal-like cells.

"The molecular interplay that drives aggressive basal-like breast cancer is quite complex and encompasses processes beyond the genetic level. It was unexpected that SIRT2, a sirtuin family member historically known for playing a role in metabolism and aging, also acts to regulate Slug protein and malignant tumor traits," said study author Wenhui Zhou, a M.D./Ph.D. student at Tufts University School of Medicine and the Cell, Molecular & Developmental Biology program at the Sackler School of Graduate Biomedical Sciences at Tufts.

Sirtuin enzymes have previously been implicated in a wide range of cellular processes, such as aging, inflammation and energy expenditure. Their role in cancer is still unclear, but the team found that SIRT2 is highly expressed in basal-like breast cancers compared to other subtypes, based on data from almost 1,000 breast cancer cases from National Cancer Institute's The Cancer Genome Atlas.

Due to the widespread presence of sirtuin enzymes, inhibiting SIRT2 directly in humans is likely to affect many other cellular processes, and targeting it requires highly specific inhibitors. Kuperwasser and her team are now exploring candidate inhibitors for efficacy and toxicity in animal tumor models. However, the team's work also revealed the mechanism by which SIRT2 stabilizes Slug -- a process known as deacetylation, in which chemical modifications are made to Slug protein after it is created in the cell. Compounds that block specific sites involved in deacetylation on the Slug and SIRT2 proteins could interfere with their interaction, and may represent another effective strategy to target malignancy, according to the authors.

"Cancer cells find sophisticated ways to regulate essential proteins they need for their survival and growth. The transcriptional factor Slug is one such protein and is often tightly regulated in both normal and cancer cells. While we have found that SIRT2 plays an important role in prolonging Slug expression, it is too soon to know whether targeting Sirt2 will be sufficient to abolish Slug entirely in cancer cells and therefore lead to tumor regression," said Kuperwasser, who is also a member of the genetics and cell, molecular & developmental biology program faculties at the Sackler School. "A significant amount of work remains to be done before we can verify if targeting SIRT2 can be an Achilles' heel for treating basal-like breast cancers."

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Silence SIRT2, un membre de la famille des enzymes sirtuin, réduit l'invasivité des cellules cancéreuses de type basal en culture et inhibe la croissance tumorale chez la souris, selon une nouvelle recherche menée par des scientifiques de l'Ecole de Médecine de l'Université Tufts et de la Sackler School of Graduate Sciences biomédicales à Tufts à Boston. L'absence de SIRT2 semble accélérer la dégradation de Slug, un facteur de transcription qui a été précédemment impliqué dans la progression tumorale et la métastase.

Les résultats, publiés en ligne dans Cell Reports le 25 octobre, révèlent des mécanismes moléculaires sous-jacents et de nouvelles approches potentielles pour traiter l'un des sous-types les plus mortels de cancer du sein.

«Le cancer du sein n'est pas une seulement une maladie unique, et parmi les différents sous-types distincts, le cancer du sein de type basal représente la forme la plus agressive. En ciblant un régulateur maître du facteur de transcription dans les cellules basales, nous avons pu réduire les comportements malins», Auteur de l'étude Charlotte Kuperwasser, Ph.D., professeur de biologie moléculaire et moléculaire : "Nos résultats fournissent maintenant une justification moléculaire pour de nouvelles approches pour aider à améliorer les résultats cliniques pauvres actuellement associés à ces cancers."

Estimée pour représenter jusqu'à 20 pour cent de tous les cancers du sein, les cancers du sein de type basal sont typiquement les triples négatifs (sans récepteurs HER2 et hormonaux) et sont souvent résistants à la chimiothérapie ou à la radiothérapie conventionnelle. En conséquence, peu d'options de traitement efficaces existent actuellement. Un certain nombre d'études antérieures, y compris par Kuperwasser et ses collègues, ont indiqué que le facteur de transcription Slug joue un rôle central - les cellules tumorales de type basal ont généralement une surabondance anormale de la protéine Slug et l'appauvrissement de Slug en laboratoire réduit la croissance tumorale et l'agressivité . Cependant, les facteurs de transcription sont extrêmement difficiles à cibler avec les médicaments en raison d'interactions complexes avec d'autres gènes et protéines.

Un talon d'Achille?

Dans l'étude actuelle, Kuperwasser et son équipe ont travaillé à identifier de nouvelles cibles mieux adaptées au développement thérapeutique en examinant les mécanismes moléculaires qui régulent l'abondance de Slug. Les chercheurs ont découvert que l'enzyme SIRT2 de sirtuine avait le plus fort effet stabilisant. Dans les cellules tumorales cultivées de type basal, l'inhibition de SIRT2 par l'utilisation de molécules d'interférence d'ARN a conduit à la dégradation rapide de Slug et a provoqué des taux de renouvellement de Slug semblables à ceux observés dans des cellules normales non tumorales.

Ceci affaiblit significativement les caractéristiques clés du comportement malin. Sans SIRT2, les cellules tumorales présentaient une réduction de plus de 60% de la capacité invasive par rapport aux cellules tumorales basales normales. Les cellules appauvries en SIRT2 ont également diminué de manière significative la capacité de croissance et d'auto-renouvellement. Cette malignité diminuée pourrait être inversée en introduisant artificiellement la protéine Slug dans les cellules, démontrant la relation directe et nécessaire entre SIRT2, la stabilité Slug et le comportement malin. Lorsque l'équipe a transplanté des cellules cancéreuses de type basal appauvri en SIRT2 dans un modèle de souris de cancer du sein, ils ont constaté que les tailles de la tumeur étaient en moyenne 80 pour cent plus petites que celles formées par des cellules basales normales.

"L'interaction moléculaire qui entraîne le cancer du sein de type basal agressif est assez complexe et englobe des processus au-delà du niveau génétique.Il était inattendu que SIRT2, un membre de la famille sirtuin historiquement connu pour jouer un rôle dans le métabolisme et le vieillissement et les traits de la tumeur maligne », a déclaré l'auteur de l'étude Wenhui Zhou, un MD / Ph.D. Étudiant à l'École de Médecine de l'Université Tufts.

Les enzymes de Sirtuin ont été précédemment impliquées dans une large gamme de processus cellulaires, tels que le vieillissement, l'inflammation et la dépense énergétique. Leur rôle dans le cancer est encore incertain, mais l'équipe a constaté que SIRT2 est fortement exprimé dans les cancers du de type basal par rapport à d'autres sous-types, sur la base des données de près de 1000 cas de cancer du sein de The Cancer Genome Atlas.

En raison de la présence répandue d'enzymes de sirtuine, l'inhibition directe de SIRT2 chez l'homme est susceptible d'affecter de nombreux autres processus cellulaires, et le ciblage nécessite des inhibiteurs très spécifiques. Kuperwasser et son équipe explorent maintenant des inhibiteurs candidats pour l'efficacité et la toxicité dans les modèles de tumeurs animales. Cependant, le travail de l'équipe a également révélé le mécanisme par lequel SIRT2 stabilise Slug - un processus connu sous le nom de désacétylation, dans lequel des modifications chimiques sont apportées à la protéine Slug après sa création dans la cellule. Les composés qui bloquent des sites spécifiques impliqués dans la désacétylation sur les protéines Slug et SIRT2 pourraient interférer avec leur interaction et pourraient représenter une autre stratégie efficace pour cibler la malignité, selon les auteurs.

"Les cellules cancéreuses ont trouver des moyens sophistiqués pour réguler les protéines essentielles dont ils ont besoin pour leur survie et leur croissance.Le facteur de transcription Slug est une de ces protéine, (qui sert de moyen) et est souvent strictement réglementé à la fois dans les cellules normales et les cellules cancéreuses. Même si nous avons constaté que SIRT2 joue un rôle important dans la prolongation de l'expresson de Slug, il est trop tôt pour savoir si le ciblage Sirt2 sera suffisant pour abolir Slug entièrement dans les cellules cancéreuses et donc conduire à une régression tumorale », a déclaré Kuperwasser, qui est également membre à l'école Sackler. "Une quantité importante de travail reste à faire avant que nous puissions vérifier si le ciblage SIRT2 peut être un talon d'Achille pour traiter les cancers du sein de type basal."


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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Dim 24 Juil 2016 - 13:34

A new scientific study has identified why colorectal cancer cells depend on a specific nutrient, and a way to starve them of it. Over one million men and women are living with colorectal cancer in the United States. The National Cancer Institute estimates 4.5% of all men and women will be diagnosed with the cancer during their lifetime, making it the third most common non-skin cancer.

In the study published online in Nature Communications, researchers showed how certain colorectal cancer cells reprogram their metabolism using glutamine, a non-essential amino acid. Many cancer cells rely on glutamine to survive. How they become so dependent on the molecule is hotly debated in the field.

Researchers studied a subset of colorectal cancer cells containing a genetic mutation called PIK3CA. This mutation is located in a gene critical for cell division and movement, and is found in approximately one third of all colorectal cancers. The mutation is also the most commonly identified genetic mutation across all cancers, making the results of the study universally appealing.

Researchers were interested in determining whether or not the common PIK3CA mutation contributes to changes in cancer cell metabolism, such as how nutrients like glutamine are processed. Normally, glutamine is broken down by cancer cells into several other molecules with the help of specific enzymes. This complicated system helps produce adenosine triphosphate, the energy currency of all cells, and other molecules critical for colorectal cancer cell growth.

The researchers found that colorectal cells with the PIK3CA mutation broke down significantly more glutamine than cells without the mutation. The researchers identified several enzymes involved in the process that are more active in the mutant cancer cells than in other cell types, explaining the increased need for glutamine. These enzymes become overactive in the mutant cancer cells due to a cascade of signals led by the protein encoded by mutant PIK3CA gene. This finding represents a novel and important link between the common PIK3CA mutation and altered glutamine metabolism in cancer cells.

Zhenghe John Wang, PhD, professor of genetics and genome sciences and co-leader of the Cancer Genetics Program at Case Western Reserve University School of Medicine helped lead the study. "In layman's terms, we discovered that colon cancers with PIK3CA oncogenic mutations are addicted to glutamine, a particular nutrient for cancer cells. We also demonstrated that these cancers can be starved to death by depriving glutamine with drugs."

When the researchers lowered the amount of glutamine available to mutant cancer cells growing in laboratory dishes, the cancer cells died. This discovery led the team to investigate the effects of blocking glutamine availability in mice with colorectal cancer tumors containing the common PIK3CA mutation. Wang and colleagues found that exposing these mice to a compound that blocks glutamine metabolism consistently suppressed tumor growth. They did not observe the same effect on tumors without the mutation. Together, these results provide a promising new therapeutic avenue to suppress growth of colorectal tumors with the PIK3CA mutation. The researchers have filed a patent application based on the unique mechanism of tumor suppression they have identified and the work is available for licensing.

"This study provides the basis for a colon cancer treatment clinical trial that will be started in the summer at the University Hospitals Seidman Cancer Center," according to Neal Meropol, MD, Dr. Lester E. Coleman, Jr. Professor of Cancer Research and Therapeutics, chief of the division of hematology and oncology, and principal investigator for the trial. The phase I/II study will test the effects of a glutamine metabolism inhibitor in patients with advanced colorectal tumors.


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Une nouvelle étude scientifique a identifié pourquoi les cellules du cancer colorectal dépendent d'un nutriment spécifique, et une façon de les priver de celui-ci. Plus d'un million d'hommes et de femmes vivent avec le cancer colorectal aux États-Unis. Le National Cancer Institute estime à 4,5% de tous les hommes et les femmes recevront un diagnostic de cancer au cours de leur vie, ce qui en fait le troisième cancer le plus fréquent à part celui de la peau.

Dans l'étude publiée en ligne dans Nature Communications, les chercheurs ont montré comment certaines cellules du cancer colorectal reprogrammaient leur métabolisme à l'aide de la glutamine, un acide aminé non essentiel. De nombreuses cellules cancéreuses dépendent de la glutamine pour survivre. Comment elles deviennent tellement dépendantes de la molécule est vivement débattue dans le domaine.

Les chercheurs ont étudié un sous-ensemble de cellules de cancer colorectal contenant une mutation génétique appelée PIK3CA. Cette mutation se situe dans un gène essentiel pour la division cellulaire et son mouvement, et se trouve dans environ un tiers de tous les cancers colorectaux. La mutation est aussi la mutation génétique la plus souvent identifiée dans tous les cancers, ce qui rend les résultats de l'étude universellement attrayante.

Les chercheurs se sont intéressés à déterminer si oui ou non la mutation PIK3CA commune contribue à des changements dans le métabolisme des cellules cancéreuses, telles que la façon dont des éléments nutritifs comme la glutamine sont traitées. Normalement, la glutamine est décomposé par les cellules cancéreuses dans plusieurs autres molécules à l'aide d'enzymes spécifiques. Ce système compliqué permet de produire de l'adénosine triphosphate, la monnaie d'énergie de toutes les cellules, et d'autres molécules essentielles pour la croissance des cellules du cancer colorectal.

Les chercheurs ont découvert que les cellules colorectales avec la mutation PIK3CA ont rompues significativement plus de glutamine que les cellules sans la mutation. Les chercheurs ont identifié plusieurs enzymes impliquées dans le processus qui sont plus actifs dans les cellules cancéreuses mutantes que dans d'autres types de cellules, expliquant la nécessité accrue pour la glutamine. Ces enzymes deviennent trop actives dans les cellules cancéreuses mutantes en raison d'une cascade de signaux conduits par la protéine codée par le gène PIK3CA mutant. Cette constatation représente une liaison nouvelle et importante entre la mutation PIK3CA commune et le métabolisme de la glutamine modifiée dans les cellules cancéreuses.

Zhenghe John Wang, Ph.D., professeur de génétique et sciences du génome et co-chef de file du Programme de génétique du cancer à la faculté de médecine de l'Université Case Western Reserve a aidé à mener l'étude. "En termes simples, nous avons découvert que les cancers du côlon avec les mutations PIK3CA  oncogéniques sont accros à la glutamine, un nutriment particulier pour les cellules cancéreuses. Nous avons également démontré que ces cancers peuvent mourir de faim si on les prive de glutamine avec des médicaments."

Lorsque les chercheurs ont abaissé la quantité de glutamine à la disposition des cellules cancéreuses mutantes dans des boîtes de culture de laboratoire, les cellules cancéreuses sont mortes. Cette découverte a mené l'équipe à étudier les effets de blocage de la disponibilité de glutamine chez des souris présentant des tumeurs de cancer du contenant la mutation PIK3CA commune. Wang et ses collaborateurs ont constaté que l'exposition de ces souris à un composé qui bloque le métabolisme de la glutamine a systématiquement supprimé la croissance tumorale. Cela ne fait pas le même effet sur les tumeurs sans mutation. Ensemble, ces résultats fournissent une nouvelle voie thérapeutique prometteuse pour supprimer la croissance des tumeurs colorectales avec la mutation PIK3CA. Les chercheurs ont déposé une demande de brevet sur la base du mécanisme unique de suppression tumorale, ils l'ont identifié et le travail est disponible pour les licences.

"Cette étude fournit la base d'un essai clinique de traitement du cancer du côlon qui sera lancé à l'été à la University Hospitals Seidman Cancer Center», selon Neal Meropol, MD, le Dr Lester E. Coleman, professeur Jr. de recherche sur le cancer et Therapeutics, chef de la division de l'hématologie et de l'oncologie, et investigateur principal de l'essai. La phase I / II de l'étude permettra de tester les effets d'un inhibiteur de métabolisme de la glutamine chez les patients atteints de tumeurs colorectal avancé.


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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Jeu 5 Mai 2016 - 14:21

Researchers have identified a vital supply route that cancer cells use to obtain their nutrients, in a discovery that could lead to new treatments to stop the growth of tumours.

The research team blocked gateways through which the cancer cell was obtaining the amino acid glutamine and found the cells almost completely stopped growing.

"This is likely to work in a wide range of cancers, because it is a very common mechanism in cancer cells," said lead researcher Professor Stefan Bröer from The Australian National University (ANU).

"Better still, this should lead to chemotherapy with much less serious side-effects, as normal cells do not use glutamine as a building material.

"Crucial white blood cells, which current treatments damage, could be spared, and it could cut out the hair loss that chemotherapy causes."

There are 917 different types of cancer currently identified, and many cures work only for a single type of the disease or become ineffective as cancers develop resistance to chemotherapy.

However Professor Broer, a biochemist in the ANU Research School of Biology, said the new approach would be less prone to resistance because blocking the glutamine transport mechanism is an external process that would be hard for cancer cells to get around.

The team first attempted a glutamine blockade by genetically altering cancer cells to disable their main glutamine transporter. However, it was not very effective, Professor Bröer said.

"It was not quite as simple as we thought. The cells set off a biochemical alarm which opened a back door in the cell so they could still get the glutamine they needed," he said.

Once the team had disabled the second gateway by turning off the biochemical alarm with a technique known as RNA silencing, the cells' growth reduced by 96 per cent.

The results are published in the Journal of Biological Chemistry.

Lead author Angelika Bröer spearheaded the effort to identify and genetically knock out glutamine transporters.

"It is an exciting time to do cancer research. We now have precision tools in our hands to manipulate the genome of cancer cells, allowing us to address problems that were difficult to solve previously," she said.

Now the importance of glutamine gateways have been identified in cancer, the hunt is on to find drug treatments that will lock them down and kill the disease.

"We have developed a set of tests which make it very easy to determine if a drug is targeting glutamine transporters," Ms Broer said.

"This means we can set robots to work that will test tens of thousands of drugs for us over the next year or two."


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Les chercheurs ont identifié une voie d'approvisionnement vitale que les cellules cancéreuses utilisent pour obtenir leurs nutriments, dans une découverte qui pourrait conduire à de nouveaux traitements pour arrêter la croissance des tumeurs.

L'équipe de recherche a bloqué les passerelles à travers laquelle la cellule cancéreuse a obtenu de la glutamine, un acide aminé et a trouvé les cellules ont presque complètement cessé de croître.

"Cela est susceptible de marcher dans un large éventail de cancers, car c'est un mécanisme très fréquent dans les cellules cancéreuses», a déclaré le chercheur principal Professeur Stefan Bröer de The Australian National University (ANU).

"Mieux encore, cela devrait conduire à la chimiothérapie avec des effets secondaires beaucoup moins graves, parce que les cellules normales n'utilisent pas la glutamine en tant que matériau de construction.

"Les globules blancs cruciales, qu'endommagent les traitements actuels, pourraient être épargnés, et cela pourrait réduire la perte de cheveux que les causes la chimiothérapie."

Il existe 917 types différents de cancer actuellement identifiés, et de nombreux remèdes ne fonctionnent que pour un seul type de la maladie ou deviennent inefficaces quand les cancers développent une résistance à la chimiothérapie.

Cependant le professeur Broer, un biochimiste à l'École de recherche ANU de biologie, a déclaré que la nouvelle approche serait moins enclin à la résistance parce que le blocage du mécanisme de transport de glutamine est un processus externe qui serait difficile pour les cellules cancéreuses de remplacer.

L'équipe a d'abord tenté un blocus de glutamine en modifiant génétiquement les cellules cancéreuses pour désactiver leur principale transporteur de glutamine. Cependant, cela n'a pas été très efficace, dit le professeur Bröer.

«Ce ne fut pas aussi simple que nous le pensions. Les cellules ont déclenché une alarme biochimique qui a ouvert une porte arrière dans la cellule afin qu'ils puissent toujours obtenir la glutamine dont elles avaient besoin», dit-il.

Une fois que l'équipe avait désactivé la seconde passerelle en désactivant l'alarme biochimique avec une technique connue sous le nom RNA silencing, la croissance des cellules était réduite de 96 pour cent.

Les résultats sont publiés dans le Journal of Biological Chemistry.

C'est l'auteur principal Angelika Bröer qui a dirigé l'effort pour identifier et génétiquement assommer les transporteurs de glutamine.

"C'est un moment passionnant pour faire des recherches sur le cancer. Nous avons maintenant des outils de précision dans nos mains pour manipuler le génome des cellules cancéreuses, ce qui nous permet d'aborder les problèmes qui étaient difficiles à résoudre précédemment," dit-elle.

Maintenant, l'importance des passerelles de glutamine ont été identifiés dans le cancer, on se mets en chasse pour trouver des traitements médicamenteux qui vont les verrouiller vers le bas et tuer la maladie.

"Nous avons mis au point un ensemble de tests qui rendent facile de déterminer si un médicament vise les transporteurs de glutamine ou non", a déclaré Mme Broer.

"Cela signifie que nous pouvons mettre en robots au travail qui permettront de tester des dizaines de milliers de médicaments pour nous au cours de la prochaine année ou deux."

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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Jeu 29 Jan 2015 - 15:13

Researchers at the Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), led by Oscar Martínez Tirado participated in an international study which suggests inhibition of Sirtuin1 (SIRT1) protein as a future treatment option for metastatic Ewing sarcoma. The results of the study were published in the journal Cancer Research.

Ewing's sarcoma is the second most common bone cancer and affects children and adolescents. Currently, if diagnosed in time and there is no metastasis, it can be cured in 80% of cases but between 25% and 30% of cases are diagnosed when there is already metastasized, at which low survival to 30 %.

The study published in Cancer Research demonstrates that overexpression of the protein sirtuin 1 very significantly correlated with metastasis in patient samples Ewing Sarcoma. The head of the research group in sarcomas IDIBELL and co-author of the study, Óscar Martínez Tirado, explained that "this is a new marker of metastasis which also can be inhibited with specific drugs. This opens the door to treatment these tumors so aggressive. "

The mechanism

Previous studies show that the NOTCH pathway acts as a tumor suppressor in Ewing sarcoma and that the SIRT1 protein is one of those responsible for keeping it inhibited so that the cancer can continue developing up to the stage of metastasis.

Researchers have tested SIRT1 inhibitors in zebrafish models and seen that in animals treated, tumor cells lose their ability to proliferation and migration, whereas in untreated animals, the tumor cells spread throughout the body generating metastasis.

The next step in this international collaboration is to make toxicity tests to SIRT1 inhibitors in order to raise a European clinical trial aimed at improving the treatment of patients with metastatic Ewing's Sarcoma.

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Des chercheurs de l'Institut de recherche biomédicale de Bellvitge (IDIBELL), dirigés par Oscar Martinez Tirado ont participé à une étude internationale qui suggère l'inhibition de la protéine Sirtuin1 (SIRT1) comme une future option de traitement pour le sarcome d'Ewing métastatique. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Cancer Research.

Le Sarcome d'Ewing est la deuxième plus courant des cancers des os et affecte les enfants et les adolescents. Actuellement, si diagnostiquée à temps et s'il n'y a pas de métastases, il peut être guéri dans 80% des cas, mais entre 25% et 30% des cas sont diagnostiqués quand il est déjà métastasé, et à ce moment, il a un faible taux de survie à 30%.

L'étude publiée dans Cancer Research démontre que la surexpression de la protéine sirtuines est très significativement corrélée avec les métastases dans les échantillons de patients sarcome d'Ewing. Le chef du groupe de recherche dans les sarcomes IDIBELL et co-auteur de l'étude, Óscar Martínez Tirado, a expliqué que "c'est un nouveau marqueur de métastases qui peut également être inhibée par des médicaments spécifiques. Cela ouvre la porte à un traitement de ces tumeurs si agressives ».

mécanisme

Des études antérieures montrent que la voie Notch agit comme un suppresseur de tumeur dans le sarcome d'Ewing et que la protéine SIRT1 est l'un des responsables pour le garder inhibé de sorte que le cancer peut poursuivre le développement jusqu'au stade de métastases.

Les chercheurs ont testé des inhibiteurs de SIRT1 dans des modèles de poisson zèbre et ont vu que chez les animaux traités, les cellules tumorales perdent leur capacité de prolifération et de la migration, alors que chez les animaux non traités, les cellules tumorales se propagent dans tout le corps avec des métastases.

La prochaine étape dans cette collaboration internationale est de faire des tests de toxicité à des inhibiteurs de SIRT1 pour arriver à un essai clinique européen visant à améliorer le traitement des patients atteints de sarcome de Ewing métastatique.







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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Jeu 18 Déc 2014 - 10:09

Prostate cancer affects more than 23,000 men this year in the USA however the individual genes that initiate prostate cancer formation are poorly understood. Finding an enzyme that regulates this process could provide excellent new prevention approaches for this common malignancy. Sirtuin enzymes have been implicated in neurodegeneration, obesity, heart disease, and cancer. Research published online Thursday (Dec 18th) in The American Journal of Pathology show the loss of one of sirtuin (SIRT1) drives the formation of early cancer (prostatic intraepithelial neoplasia) in mouse models of the disease.


"Using genetic deletion we found that SIRT1 normally restrains prostatic intraepithelial neoplasia in animals. Therefore too little SIRT1 may be involved in the cellular processes that starts human prostate cancer," said Dr. Richard Pestell, M.D., Ph.D., MBA, executive Vice President of Thomas Jefferson University and Director of the Sidney Kimmel Cancer Center. "As we had shown that gene therapy based re expression of SIRT1 can block human prostate cancer tumor growth, and SIRT1 is an enzyme which can be targeted, this may be an important new target for prostate cancer prevention."

The researchers led by Dr. Pestell, created a mouse model that lacked SIRT1 and noticed that these mice were more likely to develop an early form of prostate cancer called prostatic intraepithelial neoplasia (PIN).

Other researchers had shown that SIRT1 can defend the cell against damage from free radicals. Pestell's group took the work further by showing that in this prostate cancer model, free radicals built up in cells lacking SIRT1. They showed that normally, SIRT1 proteins help activate a mitochondrial protein called SOD2, in turn activating those proteins to keep free-radical levels in check. When SIRT1 level are diminished, SOD2 is no longer effective at removing free radicals, allowing a dangerous build up in the cells, and leading to PIN.

"The next step," says first author Gabriele DiSante, Ph.D., a postdoctoral fellow in the department of Cell Biology at Jefferson, "is to determine if this is also important in the development of human prostate cancer."

This work was supported in part by awards from the National Institutes of Health R01CA70896, R01CA75503 and R01CA86072. Work conducted at the Sidney Kimmel Cancer Center was supported by the NIH Cancer Center Core grant P30CA56036. This project was partially supported by the China Scholarship Council. This project is funded in part by the Pennsylvania Department of Health grant. The Department specifically disclaims responsibility for any analyses, interpretations or conclusions.

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Le cancer de la prostate touche plus de 23 000 hommes cette année aux Etats-Unis mais les gènes individuels qui déclenchent la formation de cancer de la prostate sont mal compris. Trouver une enzyme qui régule ce processus pourrait fournir d'excellentes nouvelles approches de prévention pour ce type de cancer commun. Les enzymes Sirtuines ont été impliqués dans la neurodégénérescence, de l'obésité, les maladies cardiaques et le cancer. Une recherche publiée en ligne jeudi (18 décembre) dans The American Journal of Pathology montrer que la perte de l'une des sirtuines (SIRT1) entraîne la formation du cancer de la prostate précoce (néoplasie intraépithéliale prostatique) dans des modèles murins de la maladie.


«En utilisant la délétion génétique nous avons constaté que SIRT1 retient normalement la néoplasie intra-épithéliale prostatique chez les animaux. Par conséquent trop peu SIRT1 peuvent être impliqué dans les processus cellulaires qui commence le cancer de la prostate humaine", a déclaré le Dr Richard Pestell "Comme nous avions montré que la thérapie génique basée sur  l'expression de SIRT1 peut bloquer la croissance tumorale humaine du cancer de la prostate, et que SIRT1 est une enzyme qui peut être ciblé, cela peut être une nouvelle cible importante pour la prévention du cancer de la prostate."

Les chercheurs dirigés par le Dr Pestell, ont créé un modèle de souris qui manquait de SIRT1 et ont remarqué que ces souris étaient plus susceptibles de développer une forme précoce de cancer de la prostate appelées néoplasie intra-épithéliale prostatique (PIN).

D'autres chercheurs ont montré que SIRT1 peut défendre la cellule contre les dommages des radicaux libres. Le groupe de Pestell pris le travail plus loin en montrant que dans ce modèle de cancer de la prostate, les radicaux libres construits dans des cellules dépourvues de SIRT1. Ils ont montré que normalement, les protéines SIRT1 aider à activer une protéine mitochondriale appelé SOD2, qui à son tour active ces protéines pour maintenir les niveaux de radicaux libres en échec. Lorsque le niveau de SIRT1 sont diminués, SOD2 n'est plus efficace pour éliminer les radicaux libres, permettant une augmentation dangereuse dans les cellules, et conduisant à PIN.

«La prochaine étape», explique le premier auteur Gabriele DiSante, Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le département de biologie cellulaire à Jefferson, "est de déterminer si ce est également important dans le développement du cancer de la prostate humaine."

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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Sam 29 Juin 2013 - 19:36




Highlights
   mTORC1 regulates glutamine anaplerosis (catabolism)
   mTORC1 represses SIRT4 transcription to regulate glutamate dehydrogenase activity
   SIRT4 represses cell proliferation and is downregulated in human cancer
   Combined glutamine and glucose metabolism inhibition results in death of cancer cells

Summary

Proliferating mammalian cells use glutamine as a source of nitrogen and as a key anaplerotic source to provide metabolites to the tricarboxylic acid cycle (TCA) for biosynthesis. Recently, mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation has been correlated with increased nutrient uptake and metabolism, but no molecular connection to glutaminolysis has been reported.

Les cellules proliférantes de mammifères utilise la glutamine comme source de nitrogène et comme source importante anaplerotique (?) pour fournir des métabolites aux acides tricarboxyliques (?) (TCA) pour la biosynthèse. RÉcemment, l'activation de mTORC1 a été corrélé avec une augmentation de la prise de nutriement et leur métabolisme mais aucune connexion moléculaire n'Avait été rapporté.  


Here, we show that mTORC1 promotes glutamine anaplerosis by activating glutamate dehydrogenase (GDH). This regulation requires transcriptional repression of SIRT4, the mitochondrial-localized sirtuin that inhibits GDH. Mechanistically, mTORC1 represses SIRT4 by promoting the proteasome-mediated destabilization of cAMP-responsive element binding 2 (CREB2).

Nous montrons que mTORC1 promeut l'anapleoris (?) de la glutamine en activant la dehydrogenase de la glutamate (GDH). Cette régulation demande la répression de SIRT4, la sirtuin (?) localisée sur la mithichondrie qui inhibe GDH. Mécaniquement mTORC1 réprime SIRT4 en promouvant la déstabilisation de CREB2


Thus, a relationship between mTORC1, SIRT4, and cancer is suggested by our findings. Indeed, SIRT4 expression is reduced in human cancer, and its overexpression reduces cell proliferation, transformation, and tumor development.
Ainsi,une relation entre mTORC1, SIRT4, et le cancer est suggéré par nos découvertes. L'expression de sirt4 est réduite dans le cancer humain et sa surexpression réduit la prolifération des cellules, leur transformation et le développement de tumeurs.


Finally, our data indicate that targeting nutrient metabolism in energy-addicted cancers with high mTORC1 signaling may be an effective therapeutic approach.

finalement, nos données indiquent que cibler les cancers dépendants pour leur énergie du métabolisme des nutriments avec le chemin cellulaire mTORC1 peut être une approche thérapeutique efficace.


Il y a beaucoup de termes que je ne comprends pas dans ce texte mais il y a le mérite d'avoir un petit dessin qui nous situe un peu et je suis le dossier parce qu'il me semble actuel et porteur de nouvelles découvertes.

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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Mer 29 Mai 2013 - 17:53

21 May 2013

Cell Biology mTORC1 Stimulates Glutamine Metabolism

John F. Foley

In addition to using glucose to support their energy requirements, proliferating cells can also use glutamine. Two sequential deamination reactions catalyzed by glutaminase and glutamate dehydrogenase (GDH), respectively, convert glutamine to a-ketoglutarate, a key component of the TCA cycle. Noting that mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) mediates increased nutrient uptake and metabolism, Csibi et al. investigated whether it was involved in glutamine metabolism. In mouse embryonic fibroblasts deficient in the mTORC1 inhibitor Tsc2 (Tsc2–/– MEFs), glutamine uptake was increased compared with that in wild-type MEFs. Glutamine uptake by DLD1 colon carcinoma cells was inhibited by rapamycin, an inhibitor of mTORC1, and analysis of glutamine metabolism showed that GDH activity was reduced in rapamycin-treated cells. The sirtuin family member SIRT4 inhibits GDH through ADP-ribosylation of the enzyme. The authors found that SIRT4 abundance was increased in rapamycin-treated Tsc2–/– MEFs compared with that in untreated Tsc2–/– MEFs, suggesting that mTORC1 activity repressed SIRT4 production. The transcription factor CREB2 is required for expression of the gene encoding SIRT4, and Western blotting analysis showed that mTORC1 activity resulted in the ßTrCP-mediated ubiquitination and degradation of CREB2. Expression of SIRT4 in Tsc2–/– MEFs repressed the mTORC1-dependent increase in glutamine consumption, and expression of SIRT4 in DLD1 cells decreased both glutamine consumption and cellular proliferation. Expression of SIRT4 in the context of a mouse xenograft tumor model resulted in decreased proliferation and tumor volume, and studies of various human cancers showed that SIRT4 abundance was decreased in malignant cells compared with normal cells. Combined treatment of PTEN–/– MEFs (which have enhanced mTORC1 activity) or a prostate cancer cell line with both mechlorethamine (an alkylating agent that inhibits glycolysis) and EGCG (a GDH inhibitor) resulted in synergistic induction of cell death. Together, these data indicate that mTORC1, through the repression of SIRT4, promotes glutamine metabolism and cell proliferation and suggest that blocking nutrient metabolism may be an effective therapy against cancers with enhanced mTORC1 signaling.

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En plus d'utiliser le glucose pour soutenir leurs besoins énergétiques, les cellules proliférantes peuvent également utiliser la glutamine.

Deux réactions de désamination successives catalysées par la glutaminase et le glutamate déshydrogénase (GDH), respectivement, convertissent la glutamine en acétoglutarate, un élément clé du cycle de Krebs (1). Notant que la cible mammalienne de la rapamycine complexe 1 (mTORC1) médiatise l'augmentation de l'absorption et le métabolisme des nutriments, Csibi et al. ont cherché à savoir si elle était impliquée dans le métabolisme de la glutamine.

Dans les fibroblasts d'embryons de souris déficients en inhibiteur t s c2 de mTORC1 (TSC2-/ - MEF), l'absorption de glutamine a été augmenté par rapport à celui de type sauvage MEF. L'absorption de glutamine par les cellules de carcinome du côlon DLD1 a été inhibée par la rapamycine, un inhibiteur de mTORC1, et l'analyse de métabolisme de la glutamine a montré que l'activité GDH a été réduite dans les cellules traitées par la rapamycine. Le membre de la famille des sirtuines SIRT4 inhibent GDH par ADP-ribosylation de l'enzyme. Les auteurs ont constaté que l'abondance de SIRT4 a augmenté dans la rapamycine traité TSC2-/ - MEF par rapport à celui de traités TSC2-/ - MEF, suggérant que mTORC1 activité réprime la production SIRT4.

Le facteur de transcription CREB2 est requis pour l'expression du gène codant pour SIRT4 et l'analyse par Western blot montre que l'activité mTORC1 aboutit à l'ubiquitination amené par ßTrCP et la dégradation des CREB2. L'expression de SIRT4 dans TSC2-/ - MEF réprime l'augmentation mTORC1 dépendante de la consommation de glutamine, et l'expression de SIRT4 dans les cellules DLD1 diminue la consommation de glutamine et la prolifération cellulaire. L'expression des SIRT4 dans le contexte d'un modèle de xénogreffe de tumeur de la souris a entraîné une diminution de la prolifération et du volume de la tumeur, et l'étude des divers cancers humains a montré que l'abondance de SIRT4 a été diminuée dans les cellules malignes par rapport aux cellules normales. Traitement combiné de PTEN-/ - MEF (qui ont permis d'améliorer l'activité mTORC1) ou une lignée de cellules de cancer de la prostate à la fois avec la méchloréthamine (un agent alkylant qui inhibe la glycolyse) et EGCG (un inhibiteur de la GDH) a donné lieu à induction synergique de mort des cellules. Ensemble, ces données indiquent que mTORC1, à travers la répression de SIRT4, favorise le métabolisme de la glutamine et la prolifération cellulaire et suggèrent que le blocage du métabolisme des nutriments peut être un traitement efficace contre les cancers avec signalisation augmenté de mTORC1.

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1 = Le cycle de Krebs ou cycle des acides tricarboxyliques ou encore cycle de l'acide citrique (citrate) est au centre du métabolisme cellulaire. Il a été découvert par le biologiste Hans Adolf Krebs en 1937.
Il est le point final et commun du catabolisme des glucides, lipides et protides.
La nature cyclique de cette séquence réactionnelle a été découverte par Hans Adolf Krebs. Sa fonction principale est l'oxydation des groupements acétyl provenant du pyruvate et qui entrent dans le cycle sous forme d'acetyl-coA (acétylcoenzyme A).
Une fois dégradé par la glycolyse, la voie des pentoses phosphates ou la voie d'Entner-Doudoroff, le glucose en pyruvate est transformé en acétylcoenzyme A et oxaloacétate. Ces deux composés sont le point de départ du cycle de Krebs qui vont être condensés en citrate (d'où le nom du cycle).
Le cycle de Krebs se déroule dans la matrice de la mitochondrie, en aérobiose. Les enzymes catalysant cette suite de réactions sont localisées dans la matrice mitochondriale ou au niveau de la membrane interne mitochondriale.
Avec la chaîne respiratoire, le cycle de Krebs est le processus ultime de dégradation des différents métabolites qui seront dégradé.

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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Ven 5 Avr 2013 - 17:08

Cancer Metabolism: SIRT4 as a Key Regulator of Glutamine Metabolism



Cancer therapy: Activators of SIRT4 may be a novel, promising approach for modulating cancer metabolism, since many tumors require glutamine for an energy source and for survival. Tumors, with their increased energy demand and dysregulated metabolism, may be especially susceptible to inhibition of glutamine metabolism, leading to tumor death with minimal effects on nearby normal tissues.
Innovations and Advantages

Background - Cancer Metabolism: In many cancer cells, glutamine is the primary mitochondrial substrate and is required for maintenance of mitochondrial function and integrity. Glutamine is an essential metabolite for proliferating cells. Cancer cells show high levels of glutamine metabolism and glutamine is required for oncogenic activation. Some tumor cells, such as those with enhanced expression of the c-Myc oncogene, can not survive in the absence of glutamine. Methods for modulating the level of glutamine metabolism in a cell therefore offer great promise for the prevention and/or treatment of cancer.


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Métabolisme du cancer: SIRT4 comme un régulateur clé du métabolisme Glutamine


Le traitement du cancer: Les activateurs de SIRT4 peuvent être une nouvelle approche prometteuse pour moduler le métabolisme du cancer, parce que de nombreuses tumeurs nécessitent de la glutamine comme source d'énergie et pour leur survie. Les tumeurs, avec leur demande d'énergie accrue et leur métabolisme dérégulée, peuvent être particulièrement sensibles à l'inhibition du métabolisme de la glutamine, conduisant à la mort de la tumeur avec des effets minimes sur les tissus normaux voisins.

Innovations et Avantages

Contexte - Le métabolisme du cancer: Dans de nombreuses cellules cancéreuses, la glutamine est le substrat primaire mitochondriale et est nécessaire pour le maintien de la fonction mitochondriale et de l'intégrité. La glutamine est un métabolite essentiel pour la prolifération des cellules. Les cellules cancéreuses présentent des niveaux élevés de métabolisme de la glutamine et la glutamine est nécessaire pour l'activation oncogénique. Certaines cellules tumorales, tels que ceux qui ont une expression accrue de l'oncogène c-Myc, ne peuvent pas survivre en l'absence de glutamine. Les méthodes permettant de moduler le niveau de métabolisme de la glutamine dans une cellule sont donc très prometteuses pour la prévention et / ou le traitement du cancer.

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MessageSujet: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Ven 5 Avr 2013 - 11:46

Apr. 4, 2013 — Healthy cells don't just happen. As they grow and divide, they need checks and balances to ensure they function properly while adapting to changing conditions around them.

Researchers studying a set of proteins that regulate physiology, caloric restriction and aging have discovered another important role that one of them plays. SIRT4, one of seven sirtuin proteins, is known for controlling fuel usage from its post in the mitochondria, the cell's energy source. It responds to stressful changes in the availability of nutrients for the cell.

New research reveals that SIRT4 is also extremely sensitive to a different form of stress: DNA damage. This unsuspected response by the metabolic checkpoint means SIRT4 doubles as a sentry guarding against cancer, which is spurred by genetic abnormalities.

Sirtuins have become familiar for their connection to longevity and to resveratrol, the red-wine compound that activates SIRT1, but less attention has been focused on SIRT3, SIRT 4 and SIRT5, all of which are found in mitochondria. Marcia Haigis, HMS associate professor of cell biology, led a team that has uncovered SIRT4 as an important player in the DNA damage response pathway, coordinating a sequence of events that normally result[s] in tumor suppression. They published their results April 4 in Cancer Cell.

"When we started studying SIRT4, we were focused only on its metabolic role, looking for functions related to diabetes and obesity," said Haigis. "What we found, to our surprise, was that SIRT4 was responsive to DNA damage, so that led us to investigate the metabolic response to DNA damage and how SIRT4 controls the metabolic response to genotoxic stress."

To see how SIRT4 normally functions, Haigis and her colleagues induced DNA damage by exposing cells in a lab dish to ultraviolet light. This damage triggered a halt in glutamine metabolism, limiting the amount of nutrients the cell could use as it goes through a cycle of division and growth.

Blocking the cell cycle at this juncture is important. If cell growth after DNA damage goes unchecked, proliferation of impaired cells can lead to cancer. When SIRT4 works properly, this chain of events is broken before bad cells and their abnormal genes multiply. SIRT4 blocks glutamine metabolism, arrests the cell cycle and suppresses tumor formation.

The scientists tested this SIRT4 response in mice. Bred to lack the gene that encodes the SIRT4 protein but otherwise normal, the mice spontaneously developed lung cancer by 15 months.

"When SIRT4 is missing, you don't have this metabolic checkpoint involving glutamine, which is important because glutamine is an amino acid required for proliferation in the cell," Haigis said. "Without SIRT4, the cell keeps dividing even in the face of DNA damage, so the cell accumulates more damage."

The scientists also analyzed data showing SIRT4 gene expression levels are low in several human cancers, including small-cell lung carcinoma, gastric cancer, bladder carcinoma, breast cancer and leukemia.

While they cannot say if SIRT4 loss alone will initiate cancer, its absence appears to create an environment in which tumor cells survive and grow.

"Our findings suggest that SIRT4 may be a potential target against tumors," they conclude.

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Les cellules saines ne sont pas le fruit du hasard. Comme ils croissent et se divisent, ils ont besoin de freins et contrepoids pour s'assurer qu'ils fonctionnent correctement tout en s'adaptant aux conditions changeantes autour d'eux.

Les chercheurs qui étudient un ensemble de protéines qui régulent la physiologie, la restriction calorique et le vieillissement ont découvert un autre rôle important que joue l'une d'elles. SIRT4, une des protéines sirtuines, est connue pour commander la consommation de nutriements à partir de son poste dans la mitochondrie, la source d'énergie de la cellule. Elle répond aux changements stressants de la disponibilité des nutriments pour la cellule.

Une nouvelle étude révèle que SIRT4 est aussi extrêmement sensible à une autre forme de stress: les dommages à l'ADN. Cette réponse inattendue par le poste de contrôle métabolique signifie que SIRT4 double comme une sentinelle se prémunissant contre le cancer, qui est stimulée par des anomalies génétiques.

Les sirtuines sont devenus familières pour leur connexion à la longévité et au resvératrol, composé de vin rouge qui active SIRT1, mais moins d'attention a été concentrée sur SIRT3, SIRT 4 et SIRT5, qui tous se trouvent dans les mitochondries. Marcia Haigis, HMS professeur agrégé de biologie cellulaire, a dirigé une équipe qui a découvert SIRT4 comme un acteur important dans la voie de réponse des dommages de l'ADN, la coordination d'une séquence d'événements qui normalement se traduisent dans la suppression des tumeurs. Ils ont publié leurs résultats Avril 4 Cancer Cell.

«Lorsque nous avons commencé à étudier SIRT4, nous nous sommes concentrés uniquement sur son rôle métabolique, à la recherche de fonctions liées au diabète et à l'obésité», a déclaré Haigis. «Nous avons constaté, à notre grande surpris, c'est que SIRT4 était sensible aux dommages à l'ADN, ce qui nous a conduit à étudier la réponse métabolique à endommager l'ADN et comment SIRT4 contrôle la réponse métabolique au stress génotoxique."

Pour voir comment fonctionne normalement, SIRT4 HAIGIS et ses collègues ont induit des dommages à l'ADN par l'exposition des cellules dans un plat de laboratoire à la lumière ultraviolette. Ce dommage a déclenché une halte dans le métabolisme de la glutamine, ce qui limite la quantité de nutriments de la cellule peut utiliser lorsqu'elle passe par un cycle de division et de croissance.

Bloquant le cycle cellulaire en ce moment est important. Si la croissance cellulaire après les lésions de l'ADN n'est pas contrôlée, la prolifération des cellules affaiblies peuvent conduire au cancer. Lorsque SIRT4 fonctionne correctement, cet enchaînement d'événements est rompu avant que les mauvaises cellules et leurs gènes anormaux se multiplient. SIRT4 bloque le métabolisme de la glutamine, les arrets du cycle cellulaire et inhibe la formation de tumeurs.

Les chercheurs ont testé cette réponse SIRT4 chez des souris élevés qui n'ont pas le gène qui code pour la protéine de SIRT4, les souris développent spontanément un cancer du poumon à 15 mois.

«Quand SIRT4 est manquant, vous n'avez pas ce point de contrôle métabolique impliquant la glutamine, ce qui est important parce que la glutamine est un acide aminé nécessaire à la prolifération de la cellule», a déclaré Haigis. «Sans SIRT4, la cellule conserve la division, même face à des dommages à l'ADN, de sorte que la cellule accumule plus de dégâts."

Les chercheurs ont également analysé les données indiquant les niveaux d'expression de gènes SIRT4 sont faibles dans plusieurs cancers humains, y compris le carcinome du poumon à petites cellules, le cancer gastrique, le cancer de la vessie, le cancer du sein et la leucémie.

S'ils ne peuvent pas dire si la perte SIRT4 seul initier un cancer, son absence semble créer un environnement dans lequel les cellules tumorales de survivre et de croître.

"Nos résultats suggèrent que SIRT4 peut être une cible potentielle contre les tumeurs", concluent-ils.

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Dernière édition par Denis le Lun 31 Oct 2016 - 17:06, édité 7 fois
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MessageSujet: Re: SIRT4, Glutamine et cancer,▶️ SIRT2   Aujourd'hui à 13:08

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