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 Un GPS Cellulaire, des codes barres, ▶️ un snapchat dans le cancer.

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Denis
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MessageSujet: Re: Un GPS Cellulaire, des codes barres, ▶️ un snapchat dans le cancer.   Dim 25 Juin 2017 - 15:01

Research results reported this week in the journal Science overturn long-held views on a basic messaging system within living cells.

The findings suggest new approaches to designing precisely targeted drugs for cancer and other serious diseases.

Dr. John D. Scott, professor and chair of pharmacology at the University of Washington School of Medicine and a Howard Hughes Medical Institute Investigator, along with Dr. F. Donelson Smith of the UW and HHMI, led this study, which also involved Drs. Claire and Patrick Eyers and their group at the University of Liverpool.

The researchers explained that key cellular communication machinery is more regionally constrained inside the cell than was previously thought. Communication via this vital system is akin to social networking on your Snapchat account.

Within a cell, the precise positioning of such messaging components allows hormones, the body's chief chemical communicators, to transmit information to exact places inside the cell. Accurate and very local activation of the enzyme that Scott and his group study helps assure a correct response occurs in the right place and at the right time.

"The inside of a cell is like a crowded city," said Scott, "It is a place of construction and tearing down, goods being transported and trash being recycled, countless messages, (such as the ones we have discovered), assembly lines flowing, and packages moving. Strategically switching on signaling enzyme islands allows these biochemical activities to keep the cell alive and is important to protect against the onset of chronic diseases such as diabetes, heart disease and certain cancers."

Advances in electron microscopy and native mass spectrometry enabled the researchers to determine that a critical component of the signaling system, anchored protein kinase A, remains intact during activation. Parts of the molecule are flexible, allowing it to both contract and stretch, with floppy arms that can reach out to find appropriate targets.

Still, where the molecule performs its act, space is tight. The distance is, in fact, about the width of two proteins inside the cell.

"We realize that in designing drugs to reach such targets that they will have to work within very narrow confines, " Scott said.

One of his group's collective goals is figuring out how to deliver precision drugs to the right address within this teeming cytoplasmic metropolis.

"Insulating the signal so that the drug effect can't happen elsewhere in the cell is an equally important aspect of drug development because it could greatly reduce side effects," Scott said.

An effort to take this idea of precision medicine a step further is part of the Institute for Targeted Therapeutics at UW Medicine in Seattle. The institute is being set up by Scott and his colleagues in the UW Department of Pharmacology.

The scientists are collaborating with cancer researchers to better understand the molecular causes -- and possible future treatments -- for a certain liver malignancy. This particular liver cancer arises from a mutation that produces an abnormal form of the enzyme that is the topic of this current work, protein kinase A, and alters the enzyme's role in cell signaling.

Other advances that gave the researchers a clearer view of the signaling mechanisms reported in Science include CRISPR gene editing, live-cell imaging techniques, and more powerful ways to look at all components of a protein complex.


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Les résultats de la recherche rapportés cette semaine dans la revue Science renversent de vieilles idées sur le système de messagerie de base dans les cellules vivantes.

Les résultats suggèrent de nouvelles approches pour concevoir des médicaments précisément ciblés pour le cancer et d'autres maladies graves.

Le Dr John D. Scott, professeur et président de la pharmacologie à l'École de médecine de l'Université de Washington et un enquêteur de l'Institut médical Howard Hughes, ainsi que le Dr F. Donelson Smith de l'UW et HHMI, ont dirigé cette étude, qui a également impliqué les Drs . Claire et Patrick Eyers et leur groupe à l'Université de Liverpool.

Les chercheurs ont expliqué que les principaux équipements de communication cellulaire sont plus restreints à la région à l'intérieur de la cellule que ce qu'on pensait auparavant. La communication via ce système vital ressemble aux réseaux sociaux sur votre compte Snapchat.

Dans une cellule, le positionnement précis de ces composants de messagerie permet aux hormones, les principaux communicateurs chimiques du corps, de transmettre des informations à des endroits exacts à l'intérieur de la cellule. Une activation précise et très locale de l'enzyme que Scott et son groupe étudient aide à assurer une réponse correcte au bon endroit et au bon moment.

"L'intérieur d'une cellule est comme une ville bondée", a déclaré Scott, "C'est un lieu de construction et de démolition, de marchandises transportées et des déchets recyclés, d'innombrables messages (tels que ceux que nous avons découvert), des lignes d'assemblage Le changement stratégique des îlots d'enzymes de signalisation permet à ces activités biochimiques de conserver la cellule en vie et est importante pour protéger contre l'apparition de maladies chroniques telles que le diabète, les maladies cardiaques et certains cancers ".

Des progrès dans la microscopie électronique et la spectrométrie de masse ont permis aux chercheurs de déterminer qu'une composante critique du système de signalisation, la protéine kinase A ancrée, reste intacte pendant l'activation. Les parties de la molécule sont flexibles, ce qui permet de contracter et d'étirer, avec des bras souples qui peuvent atteindre les objectifs appropriés.

Pourtant, où la molécule accomplit son acte, l'espace est serré. La distance est en fait la largeur de deux protéines à l'intérieur de la cellule.

"Nous nous rendons compte que dans la conception de médicaments pour atteindre ces objectifs, ils devront travailler dans des limites très étroites", a déclaré Scott.

L'un des objectifs collectifs de son groupe est de déterminer comment distribuer des médicaments de précision à l'adresse adéquate dans cette métropole cytoplasmique abondante.

"Isoler le signal afin que l'effet du médicament ne puisse se produire ailleurs dans la cellule est un aspect tout aussi important du développement de médicaments car il pourrait réduire considérablement les effets secondaires", a déclaré Scott.

Un effort pour approfondir cette idée de la médecine de précision fait partie de l'Institute for Therapeutics ciblée chez UW Medicine à Seattle. L'institut est mis en place par Scott et ses collègues du Département de Pharmacologie de l'UW.

Les scientifiques collaborent avec des chercheurs en cancérologie pour mieux comprendre les causes moléculaires - et les éventuels traitements futurs - pour une certaine malignité hépatique. Ce cancer du foie particulier provient d'une mutation qui produit une forme anormale de l'enzyme qui est le sujet de ce travail actuel, la protéine kinase A, et modifie le rôle de l'enzyme dans la signalisation cellulaire.

D'autres progrès qui ont permis aux chercheurs d'avoir une vision plus claire des mécanismes de signalisation rapportés dans Science incluent l'édition de gènes CRISPR, les techniques d'imagerie des cellules vivantes et des moyens plus puissants d'examiner tous les composants d'un complexe de protéines.

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Denis
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MessageSujet: Re: Un GPS Cellulaire, des codes barres, ▶️ un snapchat dans le cancer.   Mar 7 Fév 2017 - 20:18

Using tiny snippets of DNA as "barcodes," researchers have developed a new technique for rapidly screening the ability of nanoparticles to selectively deliver therapeutic genes to specific organs of the body. The technique could accelerate the development and use of gene therapies for such killers as heart disease, cancer and Parkinson's disease.

Genetic therapies, such as those made from DNA or RNA, are hard to deliver into the right cells in the body. For the past 20 years, scientists have been developing nanoparticles made from a broad range of materials and adding compounds such as cholesterol to help carry these therapeutic agents into cells. But the rapid development of nanoparticle carriers has run into a major bottleneck: the nanoparticles have to be tested, first in cell culture, before a very small number of nanoparticles is tested in animals. With millions of possible combinations, identifying the optimal nanoparticle to target each organ was highly inefficient.

Using DNA strands just 58 nucleotides long, researchers from the University of Florida, Georgia Institute of Technology and Massachusetts Institute of Technology have developed a new testing technique that skips the cell culture testing altogether -- and could allow hundreds of different types of nanoparticles to be tested simultaneously in just a handful of animals.

The original research was done in the laboratories of Robert Langer, the David H. Koch Institute Professor, and Daniel Anderson, the Samuel A. Goldsmith Professor of Applied Biology, at MIT. Supported by the National Institutes of Health, the research was reported February 6 in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences.

"We want to understand at a very high level what factors affecting nanoparticle delivery are important," said James Dahlman, an assistant professor in the Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering at Georgia Tech and Emory University, one of Langer's former graduate students, lead author on the study, and one of the paper's corresponding authors. "This new technique not only allows us to understand what factors are important, but also how disease factors affect the process."

To prepare nanoparticles for testing, the researchers insert a snippet of DNA that is assigned to each type of nanoparticle. The nanoparticles are then injected into mice, whose organs are then examined for presence of the barcodes. By using the same technologies scientists use to sequence the genome, many nanoparticles can be tested simultaneously, each identified by its unique DNA barcode.

Researchers are interested not only in which nanoparticles deliver the therapeutics most effectively, but also which can deliver them selectively to specific organs. Therapeutics targeted to tumors, for example, should be delivered only to the tumor and not to surrounding tissues. Therapeutics for heart disease likewise should selectively accumulate in the heart.

While much of the study was devoted to demonstrating control strategies, the researchers did test how 30 different particles were distributed in eight different tissues of an animal model. This nanoparticle targeting 'heat map' showed that some particles were not taken up at all, while others entered multiple organs. The testing included nanoparticles previously shown to selectivity enter the lungs and liver, and the results of the new technique were consistent with what was already known about those nanoparticles.

The single-strand DNA barcode sequences are about the same size as antisense oligonucleotides, microRNA and siRNA being developed for possible therapeutic uses. Other gene-based therapeutics are larger, and additional research would be needed to determine if the technique could be used with them. In the research reported this week, the nanoparticles were not used to deliver active therapeutics, though that would be a near-term next step.

"In future work, we are hoping to make a thousand particles and instead of evaluating them three at a time, we would hope to test a few hundred simultaneously," Dahlman said. "Nanoparticles can be very complicated because for every biomaterial available, you could make several hundred nanoparticles of different sizes and with different components added."

Once promising nanoparticles are identified with the screening, they would be subjected to additional testing to verify their ability to deliver therapeutics. In addition to accelerating the screening, the new technique may require fewer animals -- perhaps no more than three for each set of nanoparticles tested.

There are a few caveats with the technique. To avoid the possibility of nanoparticles merging, only structures that are stable in aqueous environments can be tested. Only nontoxic nanoparticles can be screened, and researchers must control for potential inflammation generated by the inserted DNA.

In Langer and Anderson's laboratory, Dahlman worked with Kevin Kauffman, who remains at MIT, and Eric Wang, now an assistant professor the University of Florida. Other co-authors of the paper included Yiping Xing, Taylor Shaw, Faryal Mir and Chloe Dlott, all of whom are at MIT.

"Nucleic acid therapies hold considerable promise for treating a range of serious diseases," said Dahlman. "We hope this technique will be used widely in the field, and that it will ultimately bring more clarity to how these drugs affect cells -- and how we can get them to the right locations in the body."

---

En utilisant des fragments minuscules de l'ADN comme «codes à barres», les chercheurs ont mis au point une nouvelle technique pour rapidement dépister la capacité des nanoparticules à sélectivement livrer des gènes thérapeutiques à des organes spécifiques du corps. La technique pourrait accélérer le développement et l'utilisation de thérapies géniques pour des tueurs comme les maladies cardiaques, le cancer et la maladie de Parkinson.

Les thérapies génétiques, telles que celles faites à partir d'ADN ou d'ARN, sont difficiles à livrer dans les cellules directement dans le corps. Au cours des 20 dernières années, les scientifiques ont développé des nanoparticules fabriquées à partir d'une large gamme de matériaux et ajoutant des composés tels que le cholestérol pour aider à transporter ces agents thérapeutiques dans les cellules. Mais le développement rapide des porteurs de nanoparticules a rencontré un goulot d'étranglement majeur: les nanoparticules doivent être testées, d'abord en culture cellulaire, avant qu'un très petit nombre de nanoparticules soit testé chez l'animal. Avec des millions de combinaisons possibles, l'identification de la nanoparticule optimale pour cibler chaque organe était très inefficace.

Les chercheurs de l'Université de Floride, de l'Institut de technologie de la Géorgie et du Massachusetts Institute of Technology ont mis au point une nouvelle technique de test qui permet de sauter les tests de culture cellulaire et pourrait permettre l'utilisation de centaines de différents types de nanoparticules Testé simultanément dans juste une poignée d'animaux.

La recherche originale a été réalisée dans les laboratoires de Robert Langer, professeur de l'Institut David H. Koch, et Daniel Anderson, professeur de biologie appliquée de Samuel A. Goldsmith, au MIT. Soutenu par le National Institutes of Health, la recherche a été rapportée Février 6 dans le journal Proceedings de l'Académie nationale des sciences.

"Nous voulons comprendre à un niveau très élevé quels sont les facteurs affectant la livraison des nanoparticules qui sont importants", a déclaré James Dahlman, auteur principal de l'étude. "Cette nouvelle technique permet non seulement de comprendre quels sont les facteurs importants, mais aussi comment les facteurs de maladie affectent le processus."

Pour préparer des nanoparticules pour le test, les chercheurs insèrent un extrait d'ADN qui est attribué à chaque type de nanoparticule. Les nanoparticules sont ensuite injectées dans des souris, dont les organes sont ensuite examinés pour la présence des codes à barres. En utilisant les mêmes technologies que les scientifiques utilisent pour séquencer le génome, de nombreuses nanoparticules peuvent être testées simultanément, chacune étant identifiée par son code à barres d'ADN unique.

Les chercheurs s'intéressent non seulement à ce que les nanoparticules fournissent la thérapeutique la plus efficace, mais aussi qu'ils puissent les délivrer sélectivement à des organes spécifiques. Les thérapeutiques ciblées sur les tumeurs, par exemple, doivent être administrées uniquement à la tumeur et non aux tissus environnants. Les therapeutiques pour les maladies cardiaques devrait également s'accumuler sélectivement dans le cœur.

Alors qu'une grande partie de l'étude était consacrée à la démonstration de stratégies de contrôle, les chercheurs ont testé comment 30 particules différentes ont été distribuées dans huit tissus différents d'un modèle animal. Cette carte des nanoparticules a montré que certaines particules n'ont pas été prises du tout, alors que d'autres ont pénétré dans de multiples organes. Les tests ont inclus des nanoparticules qui ont précédemment démontrer de la sélectivité pour entrer dans les poumons et le foie, et les résultats de la nouvelle technique étaient compatibles avec ce qui était déjà connu au sujet de ces nanoparticules.

Les séquences de codes à barres d'ADN à brin simple ont environ la même taille que les oligonucleotides antisens, le microARN et l'ARNsi qui sont développés pour des utilisations thérapeutiques possibles. D'autres thérapies à base de gènes sont plus importantes, et des recherches supplémentaires seraient nécessaires pour déterminer si la technique pouvait être utilisée avec eux. Dans la recherche rapportée cette semaine, les nanoparticules n'ont pas été utilisés pour fournir thérapeutiques actives, bien que ce serait une prochaine étape à court terme.

"Dans les travaux futurs, nous espérons faire mille particules à la fois et au lieu d'évaluer trois à la fois, nous espérons pouvoir en tester quelques centaines simultanément", a déclaré Dahlman. «Les nanoparticules peuvent être très compliquées parce que pour chaque biomatériau disponible, vous pourriez fabriquer plusieurs centaines de nanoparticules de différentes tailles et avec différents composants ajoutés.

Une fois que les nanoparticules prometteuses sont identifiées avec le dépistage, elles seront soumises à des tests supplémentaires pour vérifier leur capacité à délivrer des produits thérapeutiques. En plus d'accélérer le dépistage, la nouvelle technique peut exiger moins d'animaux - peut-être pas plus de trois pour chaque ensemble de nanoparticules testées.

Il ya quelques mises en garde avec la technique. Pour éviter la possibilité de fusion des nanoparticules, seules les structures stables en milieu aqueux peuvent être testées. Seules les nanoparticules non toxiques peuvent être criblées, et les chercheurs doivent contrôler l'inflammation potentielle générée par l'ADN inséré.


"Les traitements à base d'acide nucléique sont très prometteurs pour le traitement d'une gamme de maladies graves", a déclaré Dahlman. "Nous espérons que cette technique sera largement utilisée sur le terrain et qu'elle apportera en fin de compte plus de clarté à la façon dont ces médicaments affectent les cellules - et comment nous pouvons les amener aux bons endroits dans le corps.

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julius



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MessageSujet: Un GPS Cellulaire, des codes barres, ▶️ un snapchat dans le cancer.   Sam 26 Oct 2013 - 3:49

Découverte d’un GPS cellulaire
Publié le 18-10-2013 à 14h53
Rédacteur
Par Rédacteur
Sciences et Avenir

Une protéine permet de freiner et de contrôler la direction de la migration cellulaire. Une découverte clé pour la lutte contre le cancer.



   » Quand les cellules adoptent la formation "en tortue", comme dans Astérix !

ÇA BOUGE. Les cellules de notre organisme ne sont pas toutes immobiles, beaucoup de processus physiologiques notamment lors du développement de l’embryon dépendent de la capacité des cellules à se déplacer. Mais ce phénomène peut parfois se dérégler, dans les pathologies cancéreuses notamment, ce qui aboutit à l’apparition de métastases.
Un mécanisme conservé depuis l’amibe

Une vaste collaboration internationale pilotée par une équipe du Laboratoire d'enzymologie et biochimie structurales (CNRS), et comprenant notamment le CEA et l'ENS1, vient de découvrir une protéine régulant la migration cellulaire. Appelée Arpin, elle constitue un frein à la migration et permet également à la cellule de contrôler la direction de sa migration. Les chercheurs ont pu montrer que ces deux rôles d'Arpin ont été conservés au cours de l'évolution depuis l'amibe jusqu'à l'homme.

ACTINE. La migration cellulaire dépend de la formation de réseaux d'une protéine fibreuse, l'actine, qui permettent à la cellule de projeter sa membrane en formant une structure appelée lamellipode. Les fibres d'actine qui génèrent cette force sont branchées entre elles grâce à une machine moléculaire appelée « complexe Arp2/3 ». Les chercheurs se sont aperçus que cette nouvelle protéine, baptisée Arpin, était un inhibiteur du complexe Arp2/3. Arpin freine en effet la projection de la membrane. Le mécanisme par lequel elle opère était tout à fait inattendu : celle-ci ne s'active qu'au moment où le signal de projeter la membrane est donné, un peu comme si un conducteur freinait au même moment qu'il accélérait.
Conduite directionnelle

Pour mieux comprendre le fonctionnement d'Arpin, les chercheurs ont éliminé cette protéine dans plusieurs types de cellules très différents, telles que des amibes ou des cellules tumorales. Ils ont ainsi montré que ces cellules dépourvues de ce frein moléculaire migraient plus vite, mais aussi de façon plus rectiligne. Ainsi, non seulement la protéine Arpin freine la cellule, mais en plus, elle lui permet de tourner. L'effet de cette protéine étant localisé dans la membrane cellulaire, son activation freine la progression du lamellipode sans empêcher la formation d'un autre lamellipode ailleurs dans la membrane, changeant ainsi la trajectoire de la cellule. Cette nouvelle protéine joue donc à la fois le rôle de frein et de volant.

IMPACT. Les chercheurs pensent que la découverte d'Arpin aura un fort impact dans le domaine des recherches sur le cancer. En effet, les cellules cancéreuses sont capables de réactiver le programme de migration cellulaire et ainsi produire des métastases qui envahissent l'organisme. La découverte de cette protéine pourrait donc avoir des répercussions tant sur le diagnostic des tumeurs invasives que sur les interventions thérapeutiques qui visent à bloquer la formation de métastases.
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MessageSujet: Re: Un GPS Cellulaire, des codes barres, ▶️ un snapchat dans le cancer.   

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