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 Combiner les thérapies génétiquement ciblées avec...

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Denis
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MessageSujet: Re: Combiner les thérapies génétiquement ciblées avec...   Dim 6 Mar 2016 - 16:44

Scientists have made a groundbreaking discovery in understanding how the genetic complexity of tumours can be recognised and exploited by the immune system, even when the disease is at its most advanced stages.

The findings, by researchers funded by Cancer Research UK and the Rosetrees Trust, could guide future immunotherapies and improve the way existing immunotherapy drugs are used.

As a tumour develops, the diversity of its genetic faults can be flagged on the cancer cell surface, as unique mutations appear in different parts of the tumour.

Crucially, by analysing data from hundreds of patients from previous studies, researchers found that some of these flags -- known as antigens -- represent the very earliest mutations of the disease and are displayed on all cells in the tumour, rather than a subset of tumour cells.

Then in the lab, they isolated specialised immune cells, called T-cells, from samples of two patients with lung cancer that can recognise these common flags present on every tumour cell.

Although they have the potential to wipe out all cancerous cells within the tumour, these potent immune cells are switched off by the tumour's defences.

This research paves the way for therapies that specifically activate these T cells to target all the tumour cells at once based on the disease's genetic signature. In the future, scientists could exploit this by developing a therapeutic vaccine to activate T-cells, or harvesting, growing and administering T-cells back into the patient that recognise the antigens common to every cancer cell.

Dr Sergio Quezada, co-author of the study, Cancer Research UK scientist and head of the Immune Regulation and Cancer Immunotherapy lab at UCL Cancer Institute, said: "The body's immune system acts as the police trying to tackle cancer, the criminals. Genetically diverse tumours are like a gang of hoodlums involved in different crimes -- from robbery to smuggling. And the immune system struggles to keep on top of the cancer -- just as it's difficult for police when there's so much going on.

"Our research shows that instead of aimlessly chasing crimes in different neighbourhoods, we can give the police the information they need to get to the kingpin at the root of all organised crime -- or the weak spot in a patient's tumour -- to wipe out the problem for good."

The genetic complexity of cancer**, which is flagged by tumour antigens, arises when cancers evolve in a branched manner. The earliest faults are found in all cells, forming the 'trunk' of the disease, while later mutations arise in some cells but not all. It is these 'branches' that allow the disease to adapt and become drug resistant.

Professor Charles Swanton, co-author from the UCL Cancer Institute and a Francis Crick Institute scientist, said: "This is exciting. There was evidence that complex tumours with many mutations could increase the chance of the immune system spotting them; now we can prioritise and target tumour antigens that are present in every cell, the Achilles heel of these highly complex cancers.

"This opens up a way to look at individual patients' tumours and profile all the antigen variations to figure out the best ways for immunotherapy treatments to work, prioritising antigens present in every tumour cell and identifying the body's immune T cells that recognise them. This is really fascinating, and takes personalised medicine to its absolute limit where each patient would have a unique, bespoke treatment."

Dr Quezada added: "For many years we have studied how the immune response to cancer is regulated without a clear understanding of what it is that immune cells recognise on cancerous cells. Based on these new findings, we will be able to tell the immune system how to specifically recognise and attack tumours."

Professor Peter Johnson, Cancer Research UK's chief clinician, said: "This fascinating research gives us vital clues about how to specifically tailor treatment for a patient using their immune system.

"It gets us closer to knowing why some patients respond to immunotherapy treatment and others don't, and how we might select which patients will benefit the most.

"As well as suggesting a new way to treat cancer, the research fills key gaps in our knowledge about the effects of the immune system on tumours. This gives us hope of developing better treatments for some of the cancers we have previously found hardest to treat."

* McGranahan et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science

** This phenomenon was first reported by Cancer Research UK scientists in 2012 who were studying kidney cancer. This followed work at The Institute of Cancer Research that had found the same in blood cancers.


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Les scientifiques ont fait une découverte révolutionnaire dans la compréhension de la façon dont la complexité génétique des tumeurs peut être reconnue et exploitée par le système immunitaire, même lorsque la maladie est à ses stades les plus avancés.

Les résultats pourraient guider les futures immunothérapies pour améliorer la façon dont les médicaments d'immunothérapie existants sont utilisés.

Quand une tumeur se développe, la diversité de ses défauts génétiques peuvent être marqués sur la surface des cellules cancéreuses, comme des mutations uniques apparaissant dans les différentes parties de la tumeur.

Crucialement, en analysant les données provenant de centaines de patients des études précédentes, les chercheurs ont découvert que certains de ces drapeaux - appelés antigènes - représentent les toutes premières mutations de la maladie et sont affichées sur toutes les cellules de la tumeur, plutôt que d'être un sous-ensemble des cellules tumorales.

Ensuite, dans le laboratoire, ils ont isolé des cellules immunitaires spécialisées, appelées cellules T, à partir d'échantillons de deux patients atteints de cancer du poumon qui peuvent reconnaître ces drapeaux communs présents sur toutes les cellules de la tumeur.

Bien qu'elles aient la possibilité d'effacer toutes les cellules cancéreuses dans la tumeur, ces cellules immunitaires puissantes sont éteintes par les défenses de la tumeur.

Cette recherche ouvre la voie à des thérapies qui activent spécifiquement ces cellules T pour cibler toutes les cellules tumorales à la fois sur la base de la signature génétique de la maladie. Dans l'avenir, les scientifiques pourraient exploiter cette situation en développant un vaccin thérapeutique pour activer les lymphocytes T, ou récolter, cultiver et ré-administratrer des cellules T dans le patient qui reconnaissent les antigènes communs à toutes les cellules de cancer.

Le dr Sergio Quezada, co-auteur de l'étude et chercheur du Cancer Research UK a déclaré: "Le système immunitaire du corps agit comme la police essayant de lutter contre le cancer, les criminels provenant génétiquement de diverses tumeurs sont comme une bande de voyous impliqués dans différents crimes -. du vol à la contrebande et le système immunitaire lutte pour se garder au-dessus du cancer - tout comme c'est difficile pour la police quand il y a tellement de choses qui se passent de prendre le dessus sur les criminels.

«Notre recherche montre qu'au lieu de courir sans but les crimes dans les différents quartiers, nous pouvons donner à la police les informations dont ils ont besoin pour se rendre à la cheville ouvrière, à la racine de tout le crime organisé - ou au point faible dans la tumeur d'un patient - pour effacer le problème pour de bon ".

La complexité génétique du cancer, qui est marqué par des antigènes tumoraux, survient lorsque les cancers évoluent d'une manière ramifiée. Les premiers défauts sont trouvés dans toutes les cellules, formant le «tronc» de la maladie, alors que les mutations se produisent plus tard dans certaines cellules mais pas tous. Ce sont ces «branches» qui permettent à la maladie d'adapter et de devenir résistant aux médicaments.

Le professeur Charles Swanton, co-auteur de l'Institut du cancer UCL et chercheur Francis Institut Crick, a déclaré: "C'est excitant Il a été prouvé que les tumeurs complexes avec de nombreuses mutations pourraient augmenter les chances du système immunitaire de les repérer; maintenant, nous pouvons établir des priorités. et des antigènes tumoraux cible qui sont présents dans toutes les cellules, le talon d'Achille de ces cancers très complexes.

"Cela ouvre une façon de regarder les tumeurs des patients individuels et le profil de toutes les variations de l'antigène pour déterminer les meilleurs moyens pour les traitements d'immunothérapie pour travailler, en priorisant les antigènes présents dans toutes les cellules de la tumeur et l'identification des cellules T immunitaires de l'organisme qui les reconnaissent. C'est vraiment fascinant, et la médecine personnalisée se rend à sa limite absolue où chaque patient aurait, un traitement sur mesure unique ».

Dr Quezada a ajouté: «Depuis de nombreuses années, nous avons étudié la façon dont la réponse immunitaire au cancer est réglée, sans une compréhension claire de ce que ce que les cellules immunitaires reconnaissent sur les cellules cancéreuses, se basant sur ces nouvelles découvertes, nous serons en mesure de dire au système immunitaire. comment reconnaître spécifiquement et les tumeurs et les attaquer ".

Le professeur Peter Johnson, clinicien en chef de Cancer Research UK, a déclaré: «Cette recherche fascinante nous donne des indices essentiels sur la façon de faire un traitement spécifiquement sur mesure pour un patient en utilisant leur système immunitaire.

"Il nous rapproche de savoir pourquoi certains patients réagissent au traitement d'immunothérapie et d'autres ne le font pas, et comment nous pourrions sélectionner les patients qui en bénéficieront le plus.

«En plus de proposer une nouvelle façon de traiter le cancer, la recherche comble les lacunes clés dans nos connaissances sur les effets du système immunitaire sur les tumeurs. Cela nous donne de l'espoir de développer de meilleurs traitements pour certains des cancers que nous avons déjà trouvé le plus difficile à traiter ».


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Denis
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MessageSujet: Re: Combiner les thérapies génétiquement ciblées avec...   Ven 4 Mar 2016 - 18:51



Des scientifiques ont découvert le "talon d'Achille" du cancer

Des chercheurs britanniques ont trouvé un marqueur propre à toutes les cellules tumorales, pouvant être ciblé à l'aide de l'immunothérapie.

Véritable révolution ou "étude élégante" vouée à ne pas se concrétiser ? Des chercheurs britanniques de Havard, du MIT et de l'University College London ont publié une étude dans la revue "Science" portant sur une découverte majeure pouvant mener à des traitements révolutionnaires "sur mesure" pour les patients atteints de cancer.

Les scientifiques à l'origine de cette avancée croient avoir identifié le "talon d'Achille" des cellules cancéreuses.

Le cancer parvient normalement à échapper au système immunitaire

L'immunothérapie suscite en effet depuis longtemps de grands espoirs en matière de lutte contre le cancer. Mais le problème est la capacité des cellules tumorales à échapper au système immunitaire "naturel" de notre corps. Les antigènes à leur surface, ces fragments de molécules reconnus comme appartenant ou non à notre organisme, peuvent notamment muter de manière rapide et sont en constante évolution afin de ne pas être détectées.

Un antigène commun à toutes les cellules cancéreuses

Or pour la première fois, les chercheurs ont découvert un marqueur commun à la surface de toutes les cellules tumorales, où qu'elles soient dans le corps humain. Des défauts d'ADN qui font figure de "tronc commun" à tous les embranchements génétiques pris par les antigènes à la surface des cellules cancéreuses. Une "cible idéale" pour les thérapies faisant appel au système immunitaire. Healthy T-cell

Une fois que cette cible omniprésente chez les cellules tumorales est identifiée, les lymphocytes T, ces "défenseurs" de notre système immunitaire, peuvent être utilisés comme des missiles à tête chercheuse visant à détruire le cancer.

Deux méthodes sont alors envisagées. La première consiste à développer des "vaccins" à lymphocytes T basés sur ces antigènes spécifiques pour chaque patient. L'autre serait de dresser le profil génétique de la tumeur à l'aide d'une biopsie, de repérer le petit nombre de lymphocytes T qui sont naturellement capables de reconnaître ces antigènes, présent à l'intérieur même des tumeurs, de les multiplier en laboratoire, et de les réinjecter au patient.

Nous avons trouvé pour la première fois que les tumeurs sèment les germes de leur propre destruction", estiment les auteurs de l'étude

Des essais dans les deux ou trois prochaines années ?

Cette étude n'en est qu'à ses débuts et jusqu'à présent, seuls deux de ces antigènes spécifiques ont été identifiés chez deux patients atteints de cancers du poumon. Mais les scientifiques espèrent voir des progrès rapides menant à des essais cliniques sur des patients dans les deux ou trois prochaines années, et sont optimistes quant à des résultats similaires pour d'autres cancers.

"Je serai déçu si nous n'avons pas traité un patient dans les deux ans", a déclaré le professeur Charles Swanton, un des principaux membres de l'équipe.

Des sceptiques

Mais cette méthode de traitement personnalisé, qui nécessite la cartographie génétique de la tumeur et la création d'un vaccin pour chaque patient, pourrait revenir très cher. Et si "l'excitation est justifiée, affirmer que la guérison du cancer est en passe de se réaliser ne l'est pas", écrit James Gallagher, rédacteur santé à la BBC. "La recherche médicale est jonchée de tombes des traitements médiatiques qui n'ont tout simplement jamais marché."

"Il y a deux décennies, la thérapie génétique était ultra-médiatique et nous attendons toujours qu'elle transforme la médecine."

"Cette étude démontre une approche scientifique spectaculaire qui favorise la compréhension de la façon dont le système immunitaire et le cancer interagissent. Mais cette nouvelle connaissance n'a pas encore été employée pour traiter le moindre patient. Il n'y a même pas eu d'étude sur les animaux. Il y a donc un réel risque que cela ne fonctionne pas. Même si cela fonctionne, c'est une approche extrêmement coûteuse qui aurait besoin d'être personnalisée pour chaque patient à l'aide d'un processus pouvant prendre plus d'un an." Or les patients de cancer ont besoin de traitements rapidement disponibles...

Le professeur Swanton, lui, est confiant :
"Si cela ne fonctionne pas, je vais probablement raccrocher mon chapeau et faire quelque chose d'autre."

Laura Thouny

Article de L'Obs

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Denis
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MessageSujet: Re: Combiner les thérapies génétiquement ciblées avec...   Jeu 3 Mar 2016 - 19:43

The rise of immunotherapy has been one of the most startling and promising developments in cancer research for some time. After decades of false starts and dead ends, scientists have finally found effective ways of marshaling the immune system to destroy cancers. Some use drugs called “checkpoint inhibitors” to lift the natural brakes that restrain immune cells, allowing them to go to town on tumors. Others are extracting, engineering, and re-injecting the immune cells themselves. The results have been staggering. Advanced cancers have gone into complete remission. People who were given months to live are still here years later.

But immunotherapy isn’t a panacea. For the moment, it only works for some types of cancer. Even then, only about 20 percent of patients respond. When these treatments work, they work really well—but they don’t always work. Why? To answer that, Sergio Quezada at University College London and Charles Swanton at the Crick Institute realized that they needed to answer a simple question: How does the immune system see tumors, and what are they actually seeing?

As tumors expand, they accrue mutations in their genes that fuel their growth, and that distinguish them from normal, healthy cells. These mutations also change molecules called neoantigens that are displayed on the surface of the tumor cells. To our immune system, neoantigens are red flags that say “There’s something weird, foreign, other about these cells.” It responds by producing targeted weapons—T-cells that specifically recognize the neoantigens and attack whatever carries them.

Quezada and Swanton’s team, including Nicholas McGranahan, Andrew Furness, and Rachel Rosenthal, found that lung tumors carry anywhere from 80 to 700 neoantigens. They also found, after studying 150 lung cancer cases, that people with more of these red flags tend to live longer. That makes intuitive sense: More neoantigens means more potential targets for the immune system, which means a better chance of controlling a tumor.
“This is the first evidence that there are seeds of a tumor’s own destruction nestling in the tumor itself.”

But not all neoantigens are alike.

As cancers develop, they also evolve and diversify. Cells on one side of a tumor can end up with very different mutations (and neoantigens) from those just centimeters away. This concept, known as ‘heterogeneity,’ partly explains why the war against cancer has been so entrenched. Consider the much-vaunted “targeted therapies”—drugs that go after mutations specific to a patient’s cancer. If those mutations are found only in some parts of a tumor, the treatment will leave a reservoir of cells that can grow anew, or even evolve resistance to the drug. That’s why many people get great results with targeted therapies, but then rebound within a few months.

Heterogeneity matters to the immune system, too. Some mutations develop early on in a tumor’s life and are found in all of its cells. Let’s call them trunk mutations. Others are latecomers and found in just a fraction of the tumor cells. Those are the branches.

Quezada and Swanton’s teams found that patients had better survival rates if their tumors have lots of trunk neonatigens, but not branch ones. They also responded better to pembrolizumab, one of those checkpoint inhibitors that works by unleashing the immune system (and the drug Jimmy Carter recently took). The team studied 34 patients and found that almost everyone whose tumors had a wide trunk and sparse branches responded well to the drug. By contrast, the poorest responders almost all had thin trunks and luxuriant branches. They found the same pattern among 64 melanoma patients treated with two different drugs.

This makes total sense. The immune system only has a limited armada of T-cells at its command. If it deploys these against branch neoantigens, it is “wasting resources on the branches,” says Quezada. And you can’t chop down a tree by pruning back the branches. You need to go after the trunk. “Our data tell us with absolute certainty that if we want to target every single cell on the tumor, we need to find the trunk mutations.”

In Quezada’s vision, when his team meets a new cancer patient, they would identify trunk mutations that are found throughout their tumor, make T-cells that recognize those mutations, and inject those cells into the patient. Robert Gatenby from the Moffitt Cancer Center compares this approach to biological control, where farmers control pests using predators and parasites. “Cancer cells are analogous to pests, and predators are often a far more effective strategy for controlling pests than application of toxic pesticides.”

Indeed, predators already prowl the body. Quezada and Swanton’s team focused on two people with very different kinds of lung tumors—one with lots of trunk neoantigens and another with lots of branches. But in both cases, they found T-cells that recognize the trunk mutations. “This is the first evidence that there are seeds of a tumor’s own destruction nestling in the tumor itself,” says Swanton.

And yet, these trunk-targeting T-cells are clearly not living up to their full potential, because the two patients aren’t healthy. “That’s no surprise. If these cells are potent, the tumors will evolve ways of turning them off,” says Quezada. “We need to work out how to activate these T-cells.”

The team have already found potential ways of doing that. These T-cells harbor high levels of molecular restraints like PD-1 and LAG-3, and could potentially be unshackled by checkpoint blockade drugs that go after these targets. Maybe the future lies in finding these trunk-targeting T-cells, growing them outside a patient’s body, and injecting them back in along with drugs that let them go to town.

“We’re not naïve,” says Swanton. “We know there is a long way to go. This is the first step in an exciting journey.”

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La montée de l'immunothérapie a été l'un des développements les plus surprenants et prometteurs dans la recherche sur le cancer depuis un certain temps. Après des décennies de faux départs et d'impasses, les scientifiques ont enfin trouvé des moyens efficaces de contrôler le système immunitaire pour détruire les cancers. Certains médicaments appelés «inhibiteurs de point de contrôle" pour lever les freins naturels qui retiennent les cellules immunitaires, leur permettant d'aller sur les tumeurs. D'autres extraient et ré-injectent les cellules immunitaires eux-mêmes. Les résultats ont été renversants. Des cancers avancés sont allés en rémission complète. Les gens qui se sont vus donnés que quelques mois à vivre sont toujours là des années plus tard.

Mais l'immunothérapie n'est pas une panacée. Pour le moment, il ne fonctionne que pour certains types de cancer. Même alors, seulement environ 20 pour cent des patients répondent. Lorsque ces traitements fonctionnent, ils fonctionnent très bien, mais ils ne fonctionnent pas toujours. Pourquoi? Pour y répondre, Sergio Quezada à l'University College de Londres et Charles Swanton à l'Institut Crick a réalisé qu'il fallait répondre à une question simple: Comment le système immunitaire voit les tumeurs, et les voit-il réellement ?

Comme les tumeurs se développent, ils accumulent des mutations dans leurs gènes qui alimentent leur croissance, et qui les distinguent des cellules normales et saines. Ces mutations modifient également des molécules appelées néoantigènes qui sont affichées sur la surface des cellules tumorales. Pour notre système immunitaire, les néoantigènes sont des drapeaux rouges qui disent «Il y a quelque chose de bizarre, étranger, d'autres à propos de ces cellules." Il répond en produisant des armes ciblées-cellules T qui reconnaissent spécifiquement les néoantigènes et attaque tout ce qui les transporte.

Quezada et l'équipe de Swanton, y compris Nicholas McGranahan, Andrew Furness, et Rachel Rosenthal, a constaté que les tumeurs pulmonaires transportent partout de 80 à 700 néoantigènes. Ils ont également constaté, après avoir étudié 150 cas de cancer du , que les personnes ayant le plus de ces drapeaux rouges ont tendance à vivre plus longtemps. Cela fait sens d'une façon intuitive : Plus de néoantigènes signifie plus de cibles potentielles pour le système immunitaire, ce qui signifie une meilleure chance de contrôler une tumeur.

"Ceci est la première preuve qu'il y a des graines d'auto-destruction d'une tumeur nichés dans la tumeur elle-même."

Mais ce ne sont pas tous les néoantigènes qui se ressemblent.

Comme les cancers se développent, ils évoluent et se diversifient aussi. Les cellules d'un côté d'une tumeur peuvent se retrouver avec des mutaitons différentes (et néoantigènes) de celles qui viennent de l'autre. Ce concept, connu comme «l'hétérogénéité», explique en partie pourquoi la guerre contre le cancer a été tellement difficile. Considérez les «thérapies ciblées» tant vantée de médicaments qui vont après des mutations spécifiques au cancer d'un patient. Si ces mutations ne se trouvent que dans certaines parties d'une tumeur, le traitement laissera un réservoir de cellules qui peuvent se développer à nouveau, ou même développer une résistance au médicament. Voilà pourquoi beaucoup de gens obtiennent d'excellents résultats avec des thérapies ciblées, mais ensuite le cancer rebondit au bout de quelques mois.

L'hétérogénéité est importante pour le système immunitaire, aussi. Certaines mutations se développent très tôt dans la vie d'une tumeur et se retrouvent dans toutes ses cellules. Appelons-les mutations du tronc. D'autres sont retardataires et trouvés dans une fraction des cellules tumorales. Ce sont les branches.

Quezada et les équipes de Swanton constaté que les patients avaient de meilleurs taux de survie si leurs tumeurs ont beaucoup de neonatigens du tronc à comparer à ceux des branches. Ils ont également répondu mieux au lambrolizumab, l'un de ces inhibiteurs de point de contrôle qui fonctionne en déclenchant le système immunitaire (et le médicament Jimmy Carter a récemment pris). L'équipe a étudié 34 patients et a constaté que presque tout le monde dont les tumeurs avaient un large tronc et les branches clairsemées ont bien réagi au médicamnet. En revanche, les intervenants les plus pauvres avaient presque tous des troncs minces et des branches luxuriantes. Ils ont trouvé le même schéma chez les 64 patients atteints de mélanome traités avec deux médicaments différents.

Cela est d'une logique totale. Le système immunitaire a seulement une armada limitée de cellules T à sa commande. Si elle déploie ces contre les néoantigènes de branches, il y a «un gaspillage des ressources sur les branches», dit Quezada. Et vous ne pouvez pas couper un arbre en élaguant les branches. Vous devez aller sur le tronc. "Nos données nous disent avec une certitude absolue que si nous voulons cibler chaque cellule sur la tumeur, nous avons besoin de trouver les mutations du tronc."

Dans la vision de Quezada, lorsque son équipe rencontre un nouveau patient atteint de cancer, ils identifier les mutations du tronc qui se trouvent tout au long de leur tumeur, faire des cellules T qui reconnaissent ces mutations, et injecter ces cellules dans le patient. Robert Gatenby du Moffitt Cancer Center compare cette approche à la lutte biologique, où les agriculteurs lutter contre les parasites en utilisant les prédateurs et des parasites. "Les cellules cancéreuses sont analogues aux parasites et prédateurs et c'est souvent une stratégie beaucoup plus efficace pour lutter contre les parasites que l'application de pesticides toxiques."

En effet, les prédateurs rôdent déjà le corps. L'équipe de Quezada et Swanton s'est focussée sur deux personnes avec de très différentes sortes de tumeurs du poumon, une avec beaucoup de néoantigènes de la souche principale et une autre avec beaucoup d'embranchement. Mais dans les deux cas, ils ont trouvé des cellules T qui reconnaissent les mutations du souche principale. "Ceci est la première preuve qu'il y a des graines d'auto- destruction d'une tumeur nichée dans la tumeur elle-même», dit Swanton.

Et pourtant, ces cellules T de ciblage du tronc ne sont manifestement pas à la hauteur de leur plein potentiel, parce que les deux patients ne sont pas encore en bonne santé. "Ce n'est pas surprenant. Si ces cellules sont puissantes, les tumeurs vont évoluer vers des moyens pour les éteindre », dit Quezada. "Nous avons besoin de travailler sur la façon d'activer ces cellules T."

L'équipe a déjà trouvé des moyens potentiels de le faire. Ces cellules T abritent des niveaux élevés de contraintes moléculaires comme PD-1 et LAG-3, et pourraient être relâchés par les médicaments de blocus de point de contrôle qui vont après ces objectifs. Peut-être que l'avenir réside dans la découverte de ces cellules T de ciblage de tronc, on pourrait les cultiver à l'extérieur du corps d'un patient, et de les ré-injecter avec des médicaments qui leur permettent de se rendre à destination..

«Nous ne sommes pas naïfs», dit Swanton. "Nous savons qu'il ya un long chemin à parcourir. Ceci est la première étape dans un voyage passionnant ".

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MessageSujet: Re: Combiner les thérapies génétiquement ciblées avec...   Ven 19 Fév 2016 - 8:59

Mise à jour, l'article date de juillet 2015

Depuis environ deux ans, thérapies ciblées et immunothérapies transforment la prise en charge des patients atteints de mélanomes . Chacune ayant son mode d’action et ses limites, ces approches sont complémentaires. Pour les chercheurs, le principal enjeu est maintenant de les combiner au mieux pour exploiter leur synergie et réduire les effets secondaires qui sont parfois sévères.

Deux stratégies de thérapies ciblées sont d’ores et déjà disponibles et permettent de contrôler rapidement la maladie, y compris lorsqu’elle est à un stade métastatique. La première se base sur l’utilisation d’inhibiteurs de la protéine BRAF mutée (vemurafenib ou dabrafenib) et concerne près de 50 % des patients. Second médicament, le trametinib est un inhibiteur de la protéine MEK. Il permet le blocage d’un autre mécanisme propre aux cellules cancéreuses. L’efficacité de ces thérapies est souvent transitoire - des phénomènes de résistance au traitement étant souvent observés - et leur toxicité peut être importante, notamment en ce qui concerne le vemurafenib. Cependant, des études rapportent que le trametinib serait en mesure de réduire les effets secondaires du vemurafenib lorsque ces deux molécules sont combinées.

Du coté des immunothérapies, plusieurs anticorps thérapeutiques permettent de lever les freins – imposés par les tumeurs – qui empêchent les cellules immunitaires de tuer les cellules cancéreuses. De nombreux essais cliniques ont montré que la réponse immunitaire établie par cette approche permettait un contrôle de la maladie à plus long terme que les thérapies ciblées. Seule limite évidente, les cellules immunitaires tueuses qui reconnaissent spécifiquement la tumeur doivent être sensibilisées et réunies au préalable dans la zone tumorale.

Les différentes stratégies ne pourraient-elles pas se compléter ? L’action rapide d’une thérapie ciblée pourrait-elle favoriser la mise en place d’une réponse immunitaire qui se développerait sans entrave grâce à l’immunothérapie ? Un premier essai associant vemurafenib et immunothérapie s’est soldé par une toxicité trop importante. Les chercheurs ont alors ajouté le trametinib à cette bithérapie. Les résultats de l’étude préclinique sont plus qu’encourageants : nette régression tumorale associée à une activation du système immunitaire et réduction des effets secondaires. Des résultats d’essais cliniques sont attendus avec impatience.

R. D.

Source : Hu-Lieskovan, S. et al ; Improved antitumor activity of immunotherapy with BRAF and MEK inhibitors in BRAFV600E melanoma; Science Translational Medicine;


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MessageSujet: Combiner les thérapies génétiquement ciblées avec...   Ven 10 Avr 2015 - 10:00

Ce texte est peut-être un peu long et mal traduit par bouts mais il est encourageant parce qu'il dit en résumé qu'il existe un moyen de se débarrasser définitivement du cancer et que les chercheurs sont en train de s'organiser pour le mettre au point. Il s'agirait de mettre des chercheurs de différents domaine ensemble et de les subventionner adéquatement.Le principe vaut pour à peu près tous les cancers.

The prospect of combining genomically targeted therapies with drugs that free the immune system to attack cancer suggests "we are finally poised to deliver curative therapies to cancer patients," researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center note in a review in the April 9 edition of Cell.

"To support this goal and accelerate these efforts, changes in directions of research support and funding may be required," co-authors Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology, and Jim Allison, Ph.D., chair of Immunology, said in the review.

The review, titled "Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential," covers the strengths and weaknesses of the two forms of therapy and notes how their combination could be particularly potent.

While individual researchers and pharmaceutical companies are studying and developing both types of drugs, a major initiative is needed to understand how both drug types might best work together, Sharma and Allison note.

"Without a major initiative, it will be harder to make progress because the groups focused on genomically targeted therapy and the checkpoint blockade researchers will largely stay in their own camps," Sharma said.

Targeted therapy: Frequent but short-lived responses

The molecular mechanisms involved in the development of cancer have been uncovered by extensive research over the past 30 years, culminating in The Cancer Genome Atlas, a National Institutes of Health project that identified and characterized many genetic mutations that fuel cancer.

Drugs that hit a specific genomic defect that drives a patient's cancer provoke good initial responses in most patients, the review notes. For example, drugs that target a specific BRAF gene mutation commonly found in melanoma shrink tumors in about half of patients with the mutation.

However, resistance almost always develops because tumors harbor multiple genomic defects capable of driving the disease after a targeted drug knocks down one driver. BRAF inhibitors prolonged median survival in clinical trials by about seven months.

Checkpoint blockade: Fewer but stronger results

Allison pioneered immune checkpoint blockade, an approach that treats the immune system, rather than the tumor directly, by blocking molecules on T cells that shut those attack cells down, protecting tumors from immune response.

The first such drug, called ipilimumab (Yervoy), developed out of Allison's basic science research, showed much lower response rates against advanced melanoma than those obtained with targeted drugs, but long-term follow-up found that 22 percent of those treated with Yervoy survived at least four years, unprecedented results for the disease. Importantly, those who survived three years have gone on to live up to 10 years and beyond.

Drugs that hit other immune checkpoints have been developed after Yervoy and show similar response rates in a variety of cancers.

Immunity is key to long-term responses

Knowing that the immune system is capable of recognizing distinctive features of cancer cells and launching a T cell attack against those tumor antigens, and that checkpoint blockade removes a roadblock to that attack, it's logical that these drugs should work against many tumor types. But the impact varies across cancers.

"We need to understand why some patients don't respond to immunotherapy," Allison said. But in others, the response is dramatic, as evidenced by the long-term survival of the those melanoma patients.

The immune system is custom made to deal with the problem of genomic diversity of tumors, Allison said.

"T cells are specific; they recognize and attack tumor-specific antigens down to the peptide level. They remember those target antigens forever, so they can thwart recurrence," Allison said. "And finally, T cell response is adaptable, generating custom T cells to match multiple targets found in the genomic diversity of the tumor or generated by new mutations."

How combinations might work

There's a school of thought, Sharma notes, that combining multiple genomically targeted therapies might prove effective. However, evidence suggests that tumor genomic diversity might still defeat such combinations, and that it's axiomatic in oncology that side effects increase in number and intensity as more drugs are added to treatment.

Targeted therapies might act as effective cancer vaccines, killing tumor cells and releasing new target antigens for T cells to identify and associate with tumors. And they might vary in their ability to enhance or inhibit immune response, because little is known right now about how targeted agents affect the immune system, Sharma said.

Early efforts to combine approaches have yielded interesting results. One phase I trial of an immune checkpoint blockade drug combined with two established targeted therapies yielded 40-50 percent response rates among patients with metastatic kidney cancer. Follow-up has not been long enough to determine durability of responses or impact on survival.

Two clinical trials combining Yervoy with two different BRAF inhibitors in melanoma illustrate potential issues for combination therapy. In one case, liver toxicity led to closure of the trial, while the other combination appears well-tolerated as the trial continues.

"This highlights that differences in drugs, doses and dosing schedule need to be evaluated as we develop combination therapies," Sharma said.

While checkpoint blockade drugs currently focus on blocking two checkpoint mechanisms, others have been identified by research, as well as molecules that stimulate immune response. These provide new targets for immunotherapy. Facing multitudes of possible drug combinations, more effective preclinical research could make the choosing of such combinations for clinical trials more precise.

The two investigators address such issues in their leadership roles of the immunotherapy platform for MD Anderson's Moon Shots Program. The program is designed to accelerate the conversion of scientific discoveries into clinical advances that significantly reduce cancer deaths.

Enhanced support for immunotherapy

Sharma and Allison close by noting that federal funding for cancer research has been "overwhelmingly directed toward genomically targeted therapies." While Allison's early research that led to Yervoy was funded by the National Cancer Institute, "since then, there have been no major initiatives to accelerate progress in this area."

They suggest allocating greater resources to research focused on immune checkpoint therapies and targeted/immunotherapy combination therapies with "curative potential."

They conclude: "At this stage, it does not seem a stretch to say that increasing funding to combination therapies will be key to development of new, safe treatments that may prove to be curative for many patients with many types of cancer."

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La perspective de combiner les thérapies génétiquement ciblées avec des médicaments qui libèrent le système immunitaire pour attaquer le cancer suggère que nous sommes enfin sur le point de livrer des thérapies curatives pour les patients atteints de cancer, selon des chercheurs de l'Université du Texas au centre MD Anderson Cancer dans l'édition de "Cell" du 8 avril.

"Pour soutenir cet objectif et accélérer ces efforts, des changements dans les directions de soutien à la recherche et le financement peuvent être nécessaires," selon les co-auteurs Padmanee Sharma, MD,et Jim Allison, Ph. D.

Le test, intitulé « Le ciblage du checkpoint immunitaire dans la thérapie du cancer: vers des stratégies combinées avec potentiel curatif," couvre les points forts et les faiblesses des deux formes de thérapie et note comment leur combinaison pourrait s'avérer particulièrement efficace.

Bien que les chercheurs individuels et les sociétés pharmaceutiques étudient et développent deux types de médicaments, une initiative majeure est nécessaire pour comprendre comment les deux types de médicaments pourraient mieux travailler ensemble.

"Sans une initiative majeure, il sera plus difficile de faire des progrès parce que les groupes axés sur la thérapie ciblée génomiquement et chercheurs sur le blocus des points de contrôle en grande partie restent dans leurs propres camps", a déclaré Sharma.

La thérapie ciblée: a des réponses fréquentes mais de courte durée.

Les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du cancer ont été découverts par des recherches approfondies au cours des 30 dernières années, culminant dans Le Cancer Genome Atlas, le National Institutes of Health a identifié et caractérisé de nombreuses mutations génétiques qui alimentent le cancer.

Les médicaments qui ont frappé un défaut génomique spécifique qui anime le cancer d'un patient provoquent de bonnes réponses initiales dans la plupart des patients. Par exemple, des médicaments qui ciblent une mutation spécifique du gène BRAF se trouvent couramment dans le mélanome à réduire les tumeurs chez environ la moitié des patients atteints de la mutation.

Cependant, la résistance se développe presque toujours parce que les tumeurs abritent de multiples anomalies génomiques capables de conduire la maladie après qu'un médicament ciblé renverse ce qui cause sa première évolution. Les inhibiteurs de BRAF prolongent la médiane de survie dans les essais cliniques d'environ sept mois.

Le Blocus Checkpoint: Des résultats moins nombreux mais plus solides.

Allison, un pionnier du blocus de point de contrôle immunitaire, une approche qui traite le système immunitaire, au lieu de  directement la tumeur, en bloquant les molécules sur les cellules T ferment la cellule, et protègent de la réponse immunitaire des cellules.

Le premier médicament, appelé ipilimumab (Yervoy), développée à partir de la recherche en sciences de base par Allison, a montré des taux de réponse beaucoup plus faibles contre le mélanome avancé que ceux obtenus avec des médicaments ciblés, mais à long terme le suivi a révélé que 22 pour cent de ceux traités avec Yervoy ont survécu à au moins quatre années, les résultats sans précédent pour la maladie. Surtout, ceux qui ont survécu trois années ont continué à vivre jusqu'à 10 ans et au-delà.

Les médicaments qui ont frappé d'autres points de contrôle immunitaires ont été développés après Yervoy et afficher des taux de réponse similaires dans une variété de cancers.

L'immunité est la clé de réponses à long terme

Sachant que le système immunitaire est capable de reconnaître des caractéristiques distinctives de cellules cancéreuses et de lancer une attaque des lymphocytes T contre les antigènes tumoraux, et que le blocage checkpoint supprime un obstacle à cette attaque, il est logique que ces médicaments doivent travailler contre nombreux types de tumeurs. Mais l'impact varie selon les cancers.

«Nous devons comprendre pourquoi certains patients ne répondent pas à l'immunothérapie», a déclaré Allison. Mais dans d'autres cas, la réponse est spectaculaire, comme en témoigne la survie à long terme des patients atteints de mélanome.

Le système immunitaire est fait sur mesure pour traiter le problème de la diversité génomique des tumeurs, dit Allison
"Les cellules T sont spécifiques;. Ils reconnaissent et attaquent les tumeurs et  les antigènes spécifiques des tumeurs jusqu'au niveau de peptide Ils se souviennent de ces antigènes cibles pour toujours, afin qu'ils puissent contrecarrer la récidive», a déclaré Allison. "Enfin, la réponse des cellules T est adaptable, capable de générer des cellules T répondant à plusieurs cibles présentes dans la diversité du génome de la tumeur ou générés par de nouvelles mutations."

Comment pourraient-on travailler en combinaison ?
Il y a une école de pensée, notes Sharma, que la combinaison de plusieurs thérapies ciblées génomiquement pourrait s'avérer efficace. Cependant, il semble que la diversité génomique de la tumeur pourrait encore vaincre ces combinaisons, et que c'est un axiome en oncologie cette augmentation des effets secondaires en nombre et en intensité à mesure que davantage de médicaments sont ajoutés au traitement.

Les thérapies ciblées pourraient agir comme des vaccins efficaces contre le cancer, tuer les cellules tumorales et libérer de nouveaux antigènes cibles pour les lymphocytes T afin d'identifier et de s'associer avec des tumeurs. Et ils peuvent varier dans leur capacité à renforcer ou inhiber la réponse immunitaire, car on sait peu en ce moment sur la façon dont les agents ciblés affectent le système immunitaire, dit Sharma.

Les premiers efforts de combiner les approches ont donné des résultats intéressants. Un essai de phase I d'un médicament de blocus de point de contrôle  immunitaire combiné avec deux thérapies ciblées établies a donné des taux de réponse de 40 à 50 pour cent chez des patients atteints de cancer du métastatique. Le suivi n'a pas été assez long pour déterminer la durabilité des réponses ou de l'impact sur la survie.

Deux essais cliniques combinant Yervoy avec deux inhibiteurs de BRAF différents dans le mélanome illustrent les problèmes potentiels pour la thérapie de combinaison. Dans un cas, la toxicité hépatique a conduit à la fermeture de l'essai, tandis que l'autre la combinaison apparaît si bien toléré que le test continue.

"Cela souligne que les différences dans les médicaments, les doses et le schéma posologique doivent être évalués quand nous développons des thérapies de combinaison", a déclaré Sharma.

Alors que les médicaments de blocus de point de contrôle se concentrent actuellement sur deux mécanismes de blocage des points de contrôle, d'autres (de ces points de contrôle ou mécanismes ?) ont été identifiés par la recherche, ainsi que des molécules qui stimulent la réponse immunitaire. Ceux-ci fournissent de nouvelles cibles pour l'immunothérapie.

Face à une multitude de combinaisons possibles du médicament, la recherche préclinique plus efficace pourrait faire le choix de ces combinaisons pour les essais cliniques plus précis.

Les deux enquêteurs abordent ces questions dans leurs rôles de leadership de la plate-forme d'immunothérapie pour le Programme Shots Lune de MD Anderson. Le programme est conçu pour accélérer la conversion des découvertes scientifiques en avancées cliniques qui réduisent considérablement les décès par cancer.

Prise en charge améliorée pour l'immunothérapie

Sharma et Allison notent que le financement fédéral pour la recherche sur le cancer a été "largement orientés vers des thérapies ciblées génomiquement." Alors que les premières recherches d'Allison qui a conduit à Yervoy a été financée par le National Cancer Institute, "depuis lors, il n'y a pas eu de grandes initiatives pour accélérer les progrès dans ce domaine."

Ils suggèrent allouer davantage de ressources à la recherche axée sur les thérapies de point de contrôle immunitaire et / thérapies combinées d'immunothérapie ciblée avec «potentiel curatif."

Ils concluent: "A ce stade, il ne semble pas exagéré de dire que l'augmentation du financement pour des thérapies de combinaison sera essentielle au développement de nouveaux traitements sûrs, qui peuvent se avérer curatifs pour de nombreux patients avec de nombreux types de cancer."

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Dernière édition par Denis le Ven 11 Mar 2016 - 11:58, édité 3 fois
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