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 Une combinaison de médicaments, la 5-azacytidine et du butyrate améliore la survie

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Denis
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MessageSujet: Re: Une combinaison de médicaments, la 5-azacytidine et du butyrate améliore la survie    Lun 2 Mai 2016 - 19:11

Two existing chemotherapy drugs appear to be a powerful pair in targeting errant stem cells that are making breast cancer and enabling its spread and recurrence, scientists report.

A combination of the drugs, 5-azacytidine and the HDAC inhibitor butyrate, reduces the number of cancer stem cells and improves survival in an animal model of breast cancer, they report in the journal Cancer Research. Alone, neither was effective.

"Most current chemotherapy does not kill the stem cells, which are the cells of origin, only the tumor mass," said Dr. Muthusamy Thangaraju, biochemist in the Department of Biochemistry and Molecular Biology at the Medical College of Georgia and Georgia Cancer Center at Augusta University.

"This combination might need to be considered for all breast cancer patients because their common denominator is cancer stem cells," said Thangaraju, the study's corresponding author.

The two drugs are currently used together to boost the effectiveness of another agent, tamoxifen, which is commonly used to treat estrogen-receptor positive breast cancer. About 70 percent of breast cancers are positive for receptors for this sex hormone. Tamixofen reduces estrogen levels by blocking its receptor, and clinical experience indicates the additional drugs reduce recurrence in these women.

Thangaraju's lab has evidence that the two additional drugs directly affect at least two key ways that enable stem cells to make breast cancer, including the myoepithelial cells that enable it to spread to the bone, lung and beyond. They appear to help normalize the altered gene expression that occurs and block growth-promoting signals.

The drug 5-azacytidine is an inhibitor of the gene DNMT1. Thangaraju's research team had previously reported in the journal Nature Communications that gene is essential for maintaining both normal breast stem cells and healthy breast tissue as well as cancer stem cells. DNMT1 is much more highly expressed in breast cancer than in a healthy adult breast. High levels of DNMT1 reduce expression of the ISL1 gene, a natural tumor suppressor and control mechanism for stem cells. In fact, when the MCG scientists blocked the DNMT1 gene in a breast cancer model, it eliminated about 80 percent of breast tumors, particularly the most aggressive ones.

Also over-expressed in breast cancer are the signaling molecules RAD51AP1 and SPC25, which normally help repair the type of DNA damage that can cause cancer. But in the face of cancer and some cancer treatment, both molecules instead enable growth and spread of cancer cells. Butyrate, which is present at high levels in breast milk, blocks excessive levels of these molecules that cancer is now using to support its growth.

Their work was done in mouse models of breast cancer, and findings held up in a human breast cancer cell line.

The studies also provided more evidence -- at least in their animal models -- of why the stem cells are an important target. Normally, stem cells make progenitor cells, which make specific cells that comprise the breast. But the change in dynamics that can result in cancer, such as the change in gene expression, which can happen naturally, or in response to age, environmental factors like cigarette smoke and other carcinogens or disease, means that cancer stem cells can make both tumor as well as the myoepithelial cells that, in this scenario, instead enable metastasis. Progenitor cells did not directly make this errant form of the muscle-like cell.

Interestingly, vulnerability to these so-called epigenetic changes that enable cancer likely also make resulting cancer stem cells susceptible to the combination 5-azacytidine/butyrate therapy, Thangaraju said.

Recurrence occurs in about 20-45 percent of patients and can happen even decades after the initial diagnosis, Thangaraju said. Patients in whom recurrence risk is the most concerning are those whose breast cancer was diagnosed in the advanced stage and those with HER2 positive breast cancer, which means they have a growth factor receptor that further aids cancer growth.


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Deux médicaments de chimiothérapie existants semblent être une paire puissante dans le ciblage des cellules souches errants qui font le cancer du sein et permettent sa propagation et sa récurrence, selon ce que les scientifiques rapportent.

Une combinaison de médicaments, la 5-azacytidine et l'inhibiteur de HDAC butyrate, réduit le nombre de cellules souches cancéreuses et améliore la survie dans un modèle animal du cancer du ,  rapportent-ils dans la revue Cancer Research. Seul, aucun des deux n'est efficace.

«La plupart des chimiothérapies actuelles ne tuent pas les cellules souches, qui sont les cellules d'origine, seulement la masse tumorale», a déclaré le Dr Muthusamy Thangaraju, biochimiste au Département de biochimie et de biologie moléculaire au Collège médical de Géorgie et de la Géorgie Cancer Center au Université Augusta.

"Cette combinaison pourrait avoir besoin d'être pris en considération pour tous les patientes atteintes de cancer du parce que leur dénominateur commun sont les cellules souches du cancer", a déclaré Thangaraju, l'auteur correspondant de l'étude.

Les deux médicaments sont actuellement utilisés ensemble pour renforcer l'efficacité d'un autre agent, le tamoxifène qui est couramment utilisé pour traiter des récepteurs d'œstrogènes cancer du sein positif. Environ 70 pour cent des cancers du sein sont positifs pour les récepteurs pour cette hormone sexuelle. Le Tamixofen réduit les niveaux d'oestrogène en bloquant son récepteur, et l'expérience clinique indique les médicaments supplémentaires réduisent la récidive chez ces femmes.

Le laboratoire de Thangaraju a la preuve que les deux autres médicaments affectent directement au moins deux moyens importants qui permettent aux cellules souches de faire un cancer du sein, y compris les cellules myoépithéliales qui lui permettent de se propager à l'os, et au poumon et au-delà. Ils apparaissent aider à normaliser l'expression du gène modifié qui se produit et des signaux favorisant la croissance.

Le médicament 5-azacytidine est un inhibiteur de la DNMT1 génique. L'équipe de recherche de Thangaraju avait précédemment rapporté dans la revue Nature Communications que ce gène est essentiel pour le maintien des cellules souches normales du sein et des tissus mammaires sains ainsi que les cellules souches cancéreuses. Le DNMT1 est beaucoup plus fortement exprimé dans le cancer du sein que chez un adulte en bonne santé du sein. Des niveaux élevés de DNMT1 réduisent l'expression du gène ISL1, un suppresseur de tumeur normal et un mécanisme de contrôle pour les cellules souches. En effet, lorsque les scientifiques ont bloqué le gène DNMT1 dans un modèle de cancer du sein, on a éliminé environ 80 pour cent des tumeurs du sein, et en particulier les plus agressives.

Aussi surexprimées dans le cancer du sein sont les molécules de signalisation RAD51AP1 et SPC25, qui aident normalement à réparer les dégâts d'ADN mais qui peuvent causer le cancer. Mais en face du cancer et de quelques traitements du cancer, les deux molécules à la place permettent la croissance et la propagation des cellules cancéreuses. Le Butyrate, qui est présent à des niveaux élevés dans le lait maternel, bloque les niveaux excessifs de ces molécules que le cancer maintenant utilise pour soutenir sa croissance.

Leurs travaux ont été réalisés dans des modèles murins de cancer du , et les résultats se sont maintenu dans une lignée cellulaire de cancer du sein humain.

Les études ont également fourni plus de preuves - au moins dans leurs modèles animaux - sur le pourquoi les cellules souches sont une cible importante. Normalement, les cellules souches font les cellules progénitrices, qui font des cellules spécifiques qui constituent la poitrine. Mais un changement de les dynamiques peut conduire à un cancer, comme la modification de l'expression génique, qui peut se produire naturellement ou en réponse à l'âge, les facteurs environnementaux tels que la fumée de cigarettes et d'autres substances cancérogènes ou des maladies, cela signifie que les cellules souches cancéreuses peuvent faire des tumeurs ainsi que des cellules myoépithéliales qui, dans ce cas, permettent des métastases. Les cellules progénitrices ne faisaient pas directement cette forme errante de cellule simili musculaure.

Fait intéressant, la vulnérabilité à ces changements dits épigénétiques qui permettent le cancer rendent probablement également les cellules souches cancéreuses sensibles à la combinaison de 5-azacytidine  / butyrate, dit Thangaraju.

La Récurrence se produit dans environ 20-45 pour cent des patients et peut se produire même des décennies après le diagnostic initial, dit Thangaraju . Les patientes chez lesquelles le risque de récurrence est le plus préoccupant sont ceux dont le cancer du sein a été diagnostiqué à un stade avancé et ceux avec cancer du sein HER2 positif, ce qui signifie qu'ils ont un récepteur de facteur de croissance de la croissance qui aidera le cancer plus tard.

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Denis
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MessageSujet: Re: Une combinaison de médicaments, la 5-azacytidine et du butyrate améliore la survie    Lun 24 Nov 2008 - 12:44

Des chercheurs progressent dans l'étude des cellules souches liées au cancer



Il y a 18 heures
VANCOUVER, B.C. — Des scientifiques de la société du cancer de Colombie-Britannique se targuent d'avoir fait une percée dans l'étude du cancer du sein, notamment en ce qui a trait au rôle des cellules souches comme cause de la maladie.
Selon le responsable de la recherche, ces travaux pourraient permettre de développer, d'ici 10 à 15 ans, de meilleurs traitements contre ce type de cancer, cause d'un nombre important de morts.

Un article publié cette semaine dans la revue scientifique Nature Medicine souligne la réussite de l'équipe de chercheurs de Vancouver, qui sont parvenus à faire pousser des cellules souches normales du sein féminin transplantées sur des souris.
Jusqu'à un certain point, toutes les avancées reliées au cancer du sein pourraient fort bien s'appliquer aux autres types de cancer, a indiqué Peter Eirew, auteur principal de l'étude.

Plusieurs chercheurs croient que des cellules souches normales du sein au fonctionnement défectueux sont à l'origine des cancers du sein.

Selon le co-auteur de la recherche, le docteur Samuel Aparicio, l'objectif à long terme est de découvrir ce qui fait fonctionner les cellules souches normales du sein, et de se servir de cette information pour comprendre ce qui les amène à se transformer en tumeurs malignes.
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MessageSujet: Une combinaison de médicaments, la 5-azacytidine et du butyrate améliore la survie    Mar 9 Aoû 2005 - 17:40

A la recherche de thérapies efficaces contre le cancer du sein
2002-10-15 - Un Vancouvérois étudie le rôle des cellules souches dans les tissus du sein



John Stingl entrevoit le jour où dès le dépistage d'un cancer du sein, une femme se soumettra à une biopsie, permettant au médecin de concevoir le cocktail médicamenteux précis pour détruire la tumeur dans ses racines génétiques.

Chercheur universitaire du Réseau de cellules souches du Canada, le jeune scientifique de Vancouver entend jeter une nouvelle lumière sur le deuxième cancer le plus meurtrier chez les femmes canadiennes et ce, en étudiant les cellules souches, présentes dans les tissus du sein.

Des cellules souches en mesure de se diviser sans fin et de produire des cellules spécialisées ont été isolées dans le cerveau, le muscle, le foie et la moelle des adultes. Il y a quelques années, on en avait trouvé aussi dans les glandes mammaires de souris, plus précisément dans les cellules épithéliales qui couvrent la paroi des conduits mammaires.

Les chercheurs croient que les mutations menant vers tout type de cancer doivent trouver leur origine dans une cellule qui a une énorme capacité de proliférer, ou de se renouveler constamment, pour pouvoir accumuler par hasard les mutations nécessaires au développement d'une tumeur au plein sens du terme.

La seule cellule qui possède cette capacité extraordinaire est la cellule souche, affirme Connie Eaves, directrice scientifique associée du Réseau de cellules souches et directrice scientifique adjointe du laboratoire Terry-Fox de la société du cancer de la Colombie-Britannique.

« Il est fort probable que la cellule entretenant la tumeur porte la signature moléculaire d'une cellule souche, laquelle intègre en elle toutes ces mutations. Ce qui en résulte, c'est une cellule souche dont la prolifération et la mutation est incontrôlée - en d'autres mots, une cellule souche cancéreuse. Pour savoir comment se défaire de la tumeur, il faut savoir comment détruire non seulement cette cellule mais aussi toute sa descendance », poursuit Mme Eaves.

« Nous commençons à peine à comprendre que de nombreux tissus solides contiennent des populations de cellules souches et nous savons encore moins quelles sont leurs caractéristiques, comment les isoler et les manipuler. Voilà ce que John essaie de faire. »

Boursier postdoctoral au laboratoire Terry-Fox, Stingl cherche à isoler des populations pures de cellules souches épithéliales normales et cancéreuses, puis à les comparer par analyse génétique détaillée afin de cartographier leurs modes spécifiques d'expression génétique, c'est-à-dire quels gènes sont surexprimés et lesquels sont sousexprimés (inactifs) dans les deux types de cellules?

Le cancer du sein est un terme passepartout, explique-t-il. « En vérité il y a plusieurs types de cancer du sein et, dans chacun, ce sont probablement des gènes différents qui sont à l'oeuvre. »

« L'échec de la chimiothérapie est souvent dû au fait qu'on n'a pas atteint toutes les cellules souches. S'il en reste, elles se remettront éventuellement à croître et à se diviser pour former à nouveau une tumeur », poursuit John Stingl. « Mais il faudrait savoir de quoi ces cellules de tumeur ont l'air et quelles sont les caractéristiques physiques d'une cellule souche mammaire normale. »

Il débute ses travaux en enlevant des glandes mammaires de souris les coussinets adipeux épithéliaux et en les décomposant en cellules uniques viables. Puis il utilise différents marqueurs pour déterminer la fréquence de cellules souches.


Dernière édition par Denis le Lun 2 Mai 2016 - 19:16, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Une combinaison de médicaments, la 5-azacytidine et du butyrate améliore la survie    Aujourd'hui à 8:14

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