Les inhibiteurs de Src

Rare stem-like tumor cells play a critical role in the spread of breast cancer, but a vulnerability in the pathway that powers them offers a strategy to target these cells using existing drugs before metastatic disease occurs, report University of California San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center researchers.

In the findings, published in the Journal of Clinical Investigation on December 11, researchers reveal that co-expression of cell surface receptor integrin αvβ3 and transcription factor Slug -- a master regulator of a cell's ability to self-renew and differentiate -- identifies rare stem-like cells in patient-derived tumor samples that are associated with metastasis. This co-expression occurs in up to 20 percent of primary breast cancers; independent of subtype.

"Stem-like cells work early during the spread of cancer cells, before metastasis," said Jay S. Desgrosellier, PhD, senior author on the paper and assistant professor in the Department of Pathology at UC San Diego School of Medicine. "These are the cells that remain and grow after treatment and are responsible for tumor progression. If we are going to make a difference in the number of people who die of breast cancer, we need to stop metastasis and we think we have a way to do it."

Using tumor samples from the Women's Healthy Eating and Living clinical trial, researchers identified stem-like tumor cells as being characterized by low levels of the molecule p53 upregulated modulator of apoptosis (PUMA). The αvβ3/Src/Slug signaling pathway suppresses PUMA expression -- which is critical for tumor progression. Researchers found that genetically disrupting this pathway, or using the FDA-approved Src kinase inhibitor dasatinib, increases PUMA levels and decreases tumor progression and metastasis in mice by up to fivefold.

Increasing levels of PUMA only affected stem-like cells that were starting to spread and not the growth of primary tumors. The kinase inhibitor was originally used to target pre-existing metastatic disease but failed to reverse its growth. In the study, the authors suggest that using Src kinase inhibitors may be more effectively used as adjuvant therapies to block αvβ3 signaling and prevent disease spread.

"We are introducing a potential new therapeutic approach that is particularly useful in preventing new metastatic disease from forming," said Desgrosellier. "The inhibitors should be given when cancer cells have not metastasized or during early metastasis, when cells are still circulating. Disseminated cells are more sensitive to PUMA expression because they are already stressed. The cells in primary tumors are already established and are not affected by the inhibitors."

In prior studies, Desgrosellier and team found that αvβ3 expression acts as a switch during early pregnancy to activate normal mammary stem cells as the body remodels to prepare for a baby. In late pregnancy, αvβ3 expression is inactivated, returning stem cells to a dormant state. This led researchers to investigate αvβ3's role in breast cancer.

This research was done primarily in patient-derived cell lines. Desgrosellier said the team will follow up with mouse models containing tumor fragments from patients to better reflect the diversity of cell types present in human disease. These studies will investigate whether Src kinase inhibitors are best used in the adjuvant setting post-surgery or after chemotherapy to prevent the formation of local and distant disease recurrence.

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Les cellules tumorales rares semblables à des cellules souches jouent un rôle essentiel dans la propagation du cancer du sein, mais ont une vulnérabilité dans la voie qui les alimente ce qui offre une stratégie pour cibler ces cellules en utilisant des médicaments existants avant la survenue d'une maladie métastatique, selon des chercheurs.

Dans les résultats, publiés dans le Journal of Clinical Investigation le 11 Décembre, les chercheurs révèlent que la co-expression du récepteur de surface cellulaire intégrine αvβ3 et facteur de transcription Slug - un maître régulateur de la capacité d'une cellule à s'auto-renouveler et différencier - identifie des cellules rares semblables à des cellules souches dans des échantillons tumoraux dérivés de patients qui sont associés à des métastases. Cette co-expression se produit dans jusqu'à 20 pour cent des cancers du sein primaires; indépendant du sous-type.

"Les cellules semblables aux celllules souches travaillent tôt pendant la propagation des cellules cancéreuses, avant les métastases", a déclaré Jay S. Desgrosellier, Ph.D., auteur principal du document et professeur adjoint au département de pathologie de l'École de médecine de San Diego. "Ce sont les cellules qui restent et qui se développent après le traitement et qui sont responsables de la progression tumorale.Si nous voulons faire une différence dans le nombre de personnes qui meurent du cancer du sein, nous devons arrêter les métastases et nous pensons que nous avons un moyen de le faire."

En utilisant des échantillons de tumeurs de l'essai clinique Women's Healthy Eating and Living, les chercheurs ont identifié des cellules tumorales de type cellules souches comme étant caractérisées par de faibles niveaux de la molécule p53 qui régule à la hausse l'apoptose (PUMA). La voie de signalisation αvβ3 / Src / Slug supprime l'expression de PUMA - qui est critique pour la progression tumorale. Les chercheurs ont découvert que la perturbation génétique de cette voie, ou l'utilisation de l'inhibiteur de la Src kinase approuvé par la FDA, le dasatinib, augmente les niveaux de PUMA et réduit jusqu'à cinq fois la progression tumorale et les métastases chez les souris.

Les niveaux croissants de PUMA ne touchaient que les cellules souches qui commençaient à se propager et non la croissance des tumeurs primaires. L'inhibiteur de la kinase a été initialement utilisé pour cibler la maladie métastatique préexistante, mais n'a pas réussi à inverser sa croissance. Dans l'étude, les auteurs suggèrent que l'utilisation d'inhibiteurs de la Src kinase pourrait être utilisée plus efficacement comme traitement adjuvant pour bloquer la signalisation de l'αvβ3 et prévenir la propagation de la maladie.

"Nous introduisons une nouvelle approche thérapeutique potentielle qui est particulièrement utile dans la prévention de la formation de nouvelles maladies métastatiques", a déclaré M. Desgrosellier. «Les inhibiteurs doivent être administrés lorsque les cellules cancéreuses ne sont pas métastasées ou au cours des métastases précoces, lorsque les cellules sont encore en circulation. Les cellules disséminées sont plus sensibles à l'expression de PUMA car elles sont déjà stressées. Les cellules dans les tumeurs primaires sont déjà établies et ne sont pas affectées les inhibiteurs. "

Dans des études antérieures, Desgrosellier et son équipe ont découvert que l'expression de αvβ3 agit comme un interrupteur au début de la grossesse pour activer les cellules souches mammaires normales lorsque le corps se remodèle pour se préparer à un bébé. En fin de grossesse, l'expression de αvβ3 est inactivée, ce qui ramène les cellules souches à un état de dormance. Cela a conduit les chercheurs à étudier le rôle de αvβ3 dans le cancer du .

Cette recherche a été réalisée principalement dans des lignées cellulaires dérivées de patients. Desgrosellier a indiqué que l'équipe suivrait avec des modèles de souris contenant des fragments de tumeur de patients pour mieux refléter la diversité des types de cellules présentes dans la maladie humaine. Ces études étudieront si les inhibiteurs de kinase Src sont mieux utilisés dans le cadre d'un traitement adjuvant après une intervention chirurgicale ou après une chimiothérapie pour empêcher la formation d'une récidive locale et à distance.

A drug for breast cancer that is more effective than existing medicines may be a step closer thanks to new research.

Scientists have identified a chemical compound that is highly effective at blocking the growth of breast cancer cells in the laboratory.

The compound -- called eCF506 -- targets a molecule called Src tyrosine kinase that is required for breast cancer cells to grow and spread.

Drugs that target the same molecule are already being tested in clinical trials. Researchers say eCF506 is different because it is more selective and doesn't affect other molecules in the cell.

This may mean it will be more effective and have fewer side effects than the other drugs in development but further studies are needed, researchers say.

The study identified the compound using a pioneering approach that uses imaging techniques to directly visualise the effects of candidate drugs on cells.

The team from the University of Edinburgh says the discovery proves that this approach offers a powerful and cost-effective method of discovering new medicines for cancer and other diseases.

The study, published in the Journal of Medicinal Chemistry, was funded by the Medical Research Council, Wellcome Trust and the commercialisation catalyst Sunergos Innovations.

Dr Asier Unciti-Broceta, who led the study at the University's Cancer Research UK Edinburgh Centre, said: "eCF506 is the first drug candidate of a second generation of Src inhibitors that will not only help to understand the complexity of some cancers but also the development of safer combination therapies."

Professor Neil Carragher, Head of the Edinburgh Cancer Discovery Unit at the University of Edinburgh, who co-led the study, said: "This candidate drug will need to undergo further preclinical testing before it can be taken forward into clinical trials but these early findings are very promising.

"The result provides further support for our new drug discovery approach, which aims to deliver more effective medicines at reduced costs for patients and healthcare providers."


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Un médicament pour le cancer du qui est plus efficace que les médicaments existants représente peut être un pas de plus grâce à de nouvelles recherches.

Les scientifiques ont identifié un composé chimique qui est très efficace pour bloquer la croissance des cellules du cancer du sein dans le laboratoire.

Le composé - appelé eCF506 - cible une molécule appelée Src tyrosine kinase qui est nécessaire pour les cellules du cancer du sein pour se développer et se propager.

Des médicaments qui ciblent la même molécule sont déjà testés dans des essais cliniques. Les chercheurs disent eCF506 est différent parce qu'il est plus sélectif et ne modifie pas d'autres molécules dans la cellule.

Cela peut signifier qu'il sera plus efficace et aura moins d'effets secondaires que les autres médicaments en développement, mais d'autres études sont nécessaires, affirment les chercheurs.

L'étude a identifié le composé en utilisant une approche novatrice qui utilise des techniques d'imagerie pour visualiser directement les effets des médicaments candidats sur les cellules.

L'équipe de l'Université d'Edimbourg, dit la découverte prouve que cette approche offre une méthode puissante et rentable pour découvrir de nouveaux médicaments pour le cancer et d'autres maladies.

L'étude, publiée dans le Journal of Medicinal Chemistry, a été financée par le Medical Research Council, Wellcome Trust et le catalyseur de commercialisation Sunergos Innovations.

Dr Asier Unciti-Broceta, qui a dirigé l'étude au Cancer Research UK Edinburgh Centre de l'Université, a déclaré: "eCF506 est le premier médicament candidat d'une deuxième génération d'inhibiteurs de Src qui va non seulement aider à comprendre la complexité de certains cancers, mais aussi la développement de thérapies combinées  plus sûres ".

Professeur Neil Carragher, Chef de l'Unité d'Edimbourg Cancer Discovery à l'Université d'Edimbourg, qui a co-dirigé l'étude, a déclaré: "Ce médicament candidat devra subir d'autres tests précliniques avant qu'il puisse être pris en avant dans les essais cliniques, mais ces premiers résultats sont très prometteurs.

"Le résultat apporte un soutien supplémentaire pour notre nouvelle approche de découverte de médicaments, qui vise à fournir des médicaments plus efficaces à réduire les coûts pour les patients et les fournisseurs de soins de santé."

The drug bevacizumab (Avastin) shrinks tumors briefly in patients with an aggressive brain cancer known as glioblastoma multiforme. But then the tumor often grows again and spreads throughout the brain for reasons not previously understood.

Now, Mayo Clinic Cancer Center researchers have found out why this can happen. They have also discovered that pairing bevacizumab with dasatinib (Sprycel), another cancer drug, can stop that lethal brain tumor spread.

The findings, based on an animal study, were published in an article in the Feb. 14, 2013, online issue of the journal PLOS ONE.

Based on those results, Mayo Clinic Cancer Center researchers have already conducted a phase I clinical trial testing a combination of bevacizumab and dasatinib in glioblastoma patients whose other therapies didn't work.

Mayo Clinic is now conducting a randomized phase II study of 100 patients through the Alliance for Clinical Trials in Oncology, a clinical trials network supported by the National Cancer Institute.

"We are very encouraged. This finding could potentially benefit many cancer patients," said article co-author Panagiotis Z. Anastasiadis, Ph.D., chair of the Department of Cancer Biology at Mayo Clinic in Florida and co-leader of the Mayo Clinic Cancer Center Cell Biology Program. Working with him were researchers and oncologists from Mayo Clinic Cancer Center campuses in Florida and Minnesota.

The research began after Dr. Anastasiadis, a basic research scientist who studies cell adhesion and migration, gave a seminar to a group of oncologists who treat brain tumors. The issue of bevacizumab-induced invasion was brought up, and a collaboration to study it was quickly created and funded by the Mayo Clinic Specialized Program of Research Excellence (SPORE) grant for brain cancer, one of only four in the country.

The issue of bevacizumab's induced aggressiveness is not limited to brain cancer.

"While Avastin offers clear benefit in some patients, oncologists have noted that when cancers of many types recur after use of Avastin, they become aggressive and invasive," Dr. Anastasiadis said.

The team discovered that as brain tumors become more aggressive after use of bevacizumab in mice, the cancers begin inducing a family of kinases known as Src, which then activate proteins found at the edge of brain tumors. These proteins essentially give the tumor cells legs upon which to crawl away and find a new source of nutrition.

"Anti-angiogenesis drugs like Avastin deprive tumor cells of blood nutrients, so the tumors shrink initially, but we believe that this deprivation acts like a switch to turn on proteins that help the cancer cells migrate to other parts of the brain in search of blood," Dr. Anastasiadis said. "In short, if Avastin does not allow a tumor to make new blood vessels to feed it, the tumor will move to other existing blood vessels."

The researchers then tested dasatinib, a drug that inhibits Src kinases. They found that while use of bevacizumab or dasatinib alone did not provide much benefit in mouse models of human glioblastoma, use of both together shrank tumors and blocked any subsequent spread.

"If you block that migration, the cells are forced to stick together and hopefully die by lack of nutrition," Dr. Anastasiadis said.

Researchers next will work to identify which patients benefit the most from this new treatment, which do not, and why. The study was funded by National Institutes of Health grants R01CA100467 and R01NS069753.

Le bevacizumab ( Avastin ) réduit les tumeurs brièvement chez les patients atteints d'un cancer du agressif appelé glioblastome multiforme. Mais la tumeur se développe souvent à nouveau et se propage dans tout le cerveau, pour des raisons qui n'étaient pas encore comprises.

Maintenant, les chercheurs de la Mayo Clinic Cancer Center ont découvert pourquoi cela peut arriver. Ils ont également découvert que la combinaison de bevacizumab avec dasatinib ( Sprycel ) , un autre médicament contre le cancer, peut arrêter cette propagation de tumeurs.

Les résultats, basés sur une étude chez l'animal, ont été publiés dans un article du 14 février 2013 , édition en ligne de la revue PLoS ONE.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs de la Clinique Mayo ont déjà effectué un essai de phase I d'essai clinique d'une combinaison de bevacizumab et le dasatinib chez les patients avec un glioblastome dont les autres thérapies ne fonctionnent pas.

La clinique Mayo est en train de mener une étude randomisée de phase II de 100 patients à travers l'Alliance pour les essais cliniques en oncologie, un réseau d'essais cliniques soutenue par le National Cancer Institute.

"Nous sommes très encouragés. Cette découverte pourrait potentiellement bénéficier de nombreux patients atteints de cancer », a déclaré le co-auteur de l'article Panagiotis Z. Anastasiadis.

La recherche a commencé après que le Dr Anastasiadis, un scientifique dans la recherche fondamentale qui étudie l'adhérence et la migration cellulaire, a donné un séminaire à un groupe d'oncologues qui traitent les tumeurs cérébrales. La question de l'invasion induite bevacizumab a été soulevée, et une collaboration à l'étude a été rapidement créé et financé par le programme spécialisé de la Clinique d'excellence Mayo en recherche de subvention ( SPORE ) pour le cancer du cerveau, une des quatre seuls dans le pays.

La question de l'agressivité induite de bevacizumab ne se limite pas au cancer du cerveau .

"Alors que l'Avastin offre un avantage évident chez certains patients , les oncologues ont constaté que lorsque les cancers de nombreux types réapparaissent après utilisation d'Avastin, ils deviennent agressifs et invasifs, " a déclaré le Dr Anastasiadis .

L'équipe a découvert que les tumeurs du cerveau deviennent plus agressives après utilisation de bevacizumab chez les souris, les cancers commencent induire une famille de kinases appelées Src, qui activent alors les protéines présentes au niveau du bord des tumeurs cérébrales. Ces protéines donnent essentiellement des jambes aux cellules tumorales sur lesquelles elles se déplacent loin et trouvent une nouvelle source de nutrition.

"Les médicaments anti -angiogenèse comme Avastin privent les cellules tumorales de nutriments sanguins , de sorte que les tumeurs rétrécissent au départ, mais nous pensons que cette privation agit comme un interrupteur pour allumer des protéines qui aident les cellules cancéreuses à migrer vers d'autres parties du cerveau à la recherche de sang, " a déclaré le Dr Anastasiadis. " En bref, si l'Avastin ne permet pas à une tumeur de faire de nouveaux vaisseaux sanguins pour l'alimenter, la tumeur se déplace vers d'autres vaisseaux sanguins existants . "

Les chercheurs ont ensuite testé dasatinib, un médicament qui inhibe les kinases Src. Ils ont constaté que tandis que l'utilisation du bevacizumab ou dasatinib seul ne procure pas beaucoup d'avantages dans des modèles murins de glioblastome humain, l'utilisation des deux à la fois diminue les tumeurs et bloque toute propagation ultérieure .

"Si vous bloquez que la migration, les cellules sont obligés de se serrer les coudes et nous espérons qu'elles meurent par manque de nourriture », a déclaré le Dr Anastasiadis .

Les chercheurs vont travailler maintenant à identifier les patients qui bénéficient le plus de ce nouveau traitement, qui ne le fait pas, et pourquoi.

May 6, 2013 — Cancer is a complex disease, in which cells undergo a series of alterations, including changes in their architecture; an increase in their ability to divide, to survive and to invade new tissues or metastasis. A category of genes, called oncogenes, is critical during cancer progression, as they codify proteins whose activity favours the development of cancer. One of these molecules, Src, is implicated in a large number of human cancers. However, it is still not clear how healthy cells constrain its activity not to become tumorous.

In the latest issue of the journal Oncogene, Florence Janody and her team at the Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC, Portugal), identified a novel mechanism by which the activity of Src is limited by the cell's skeleton (cytoskeleton) limiting the development of tumours.

Using the fruit fly, Drosophila melanogaster, as a model, Florence Janody and her team were able to stop the tumour development induced by the high activity of Src through the genetic manipulation of the cytoskeleton in fly tissues. A major component of the cytoskeleton, the actin protein, form cables that crisscross the cell, creating a network, where molecules can move, inside the cell. These cables are constantly being elongated and shortened at their ends in a process tuned by molecules called actin-capping proteins.

Florence Janody´s team showed that the development of tumours is stopped in the presence of high levels of the actin Capping Protein. This "tuner" restrains the activity of proteins that are usually activated by high levels of Src. Although the precise molecular mechanism is still unknown, the hypothesis raised by these scientists is that the "tuner" creates a tension in the cables of the cytoskeleton that impedes the action of these proteins. Conversely, the activity of Src is higher when the levels of the actin Capping Protein are lower, as the proteins activated by Src are able to escape the blocking effect of the network and act in the cell, resulting in the development of tumours. Thus, when the cytoskeleton network is not tightly regulated, the activity of oncogenes such as Src is not trapped and tumour development is observed.

Florence Janody says: "The cytoskeleton works as a "barbwire" network. The winner of the competition between molecules of the "barbwire" network and the Src oncogene, which fights against it, will determine whether the cell will stay healthy or become a cancer cell.

Beatriz García Fernández and Barbara Jezowska, first authors of this work added: "Our work suggests that the appearance of mutations in molecules that regulate the skeleton may play a significant role in inducing cancer development during the early stages of the disease by releasing the activity of oncogenes."

Src was the first oncogene described in the 1950s as capable to induce cancer. This discovery was awarded with the Nobel Prize in Physiology and Medicine in 1989.


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6 mai 2013 - Le cancer est une maladie complexe, dans laquelle les cellules subissent une série de modifications, y compris les changements dans leur architecture; une augmentation de leur capacité à se diviser, à survivre et à envahir de nouveaux tissus ou de métastaser. Une catégorie de gènes, appelés oncogènes, est essentiel au cours de la progression du cancer, étant donné qu'elles codifient les protéines dont l'activité favorise le développement du cancer. Une de ces molécules, Src, est impliqué dans un grand nombre de cancers humains. Cependant, il n'est pas encore clair comment les cellules saines limitent son activité pour ne pas devenir tumoral.

Dans le dernier numéro de la revue Oncogene, Florence Janody et son équipe ont identifié un nouveau mécanisme par lequel l'activité de Src est limitée par le squelette de la cellule (cytosquelette) ce qui limite le développement des tumeurs.

En utilisant la drosophile comme un modèle, Florence Janody et son équipe ont été en mesure d'arrêter le développement de la tumeur induite par la forte activité de Src par la manipulation génétique du cytosquelette dans les tissus à la mouche. Un élément important du cytosquelette, la protéine actine, provenant des fils de maintien qui traversent la cellule, créant ainsi un réseau, où les molécules peuvent se déplacer, à l'intérieur de la cellule. Ces fils sont constamment allongées et raccourcies au niveau de leurs extrémités dans un procédé de réaction par des molécules appelées protéines actine de chapeautage.

L'équipe de Florence Janody a montré que le développement des tumeurs est arrêté en présence de niveaux élevés de la protéine de chapeautage actine. Cette protéine restreint l'activité des protéines qui sont généralement activées par des niveaux élevés de Src. Bien que le mécanisme moléculaire précis est encore inconnu, l'hypothèse soulevée par ces scientifiques est que le "tuner" crée une tension dans les câbles du cytosquelette qui entrave l'action de ces protéines. Inversement, l'activité de Src est plus élevé lorsque les niveaux de l'actine, protéine de chapeautage est plus faible,, alors comme les protéines activées par Src sont en mesure d'échapper à l'effet de blocage du réseau , elles agissent dans la cellule, ce qui entraîne le développement de tumeurs. Ainsi, lorsque le réseau du cytosquelette n'est pas strictement réglementée, l'activité des oncogènes telles que Src n'est pas arrêtée et le développement de la tumeur est observée.

Florence Janody dit: "Le cytosquelette fonctionne comme un« réseau barbelés barbelés » Le vainqueur de la compétition entre les molécules de la cellule et l'oncogène Src, qui se bat contre elle, permettra de déterminer si la cellule va rester en bonne santé ou de devenir un cancer"

Beatriz García Fernández et Barbara Jezowska, les auteurs de ce travail ajoutent: «Notre travail suggère que l'apparition de mutations dans les molécules qui régulent le squelette peut jouer un rôle important dans le développement du cancer induisant durant les premiers stades de la maladie une libération de l'activité de oncogènes. "

Src a été le premier oncogène décrit dans les années 1950 comme capable de provoquer le cancer. Cette découverte a été récompensé par le prix Nobel de physiologie et de médecine en 1989.

Oregon Health & Science University Knight Cancer Institute researchers uncovered a gene that may be the key to helping kidney cancer patients who don't respond to current therapies. This discovery could also provide a toolkit to identify patients who are most likely to benefit from drugs that block this gene from causing cancer cells to grow.

Des chercheurs ont découvert un gène qui pourrait être important pour aider les patients du cancer du qui ne répondent pas aux thérapies actuelles. Cette découverte pourrait fournir en même temps une trousse d'outils pour identifier les patients qui sont les plus susceptibles de bénéficier de médicaments qui bloquent ce gène et fait croitre les cellules cancéreuses.

The OHSU study, published in the June 1 edition of Science Translational Medicine, identified a gene called Src that helps certain kidney cancers grow. Discovering that Src plays a role in kidney cancer could help in delivering more effective, individualized treatments to patients, said George Thomas, M.D., the study's senior author and a surgical pathologist at the OHSU Knight Cancer Institute.

L'étude a identifié un gène appelé Src qui aide certains cancers du rein à croître. Découvrir que Src joue un rôle dans le cancer du rein pourrait aider dans la prestation de traitements plus efficaces et individualisés pour les patients, a déclaré George Thomas, MD, auteur principal de l'étude et pathologiste chirurgicale.

The next step, Thomas said, is initiating clinical trials to test how these tumors respond to drugs already available and approved by the FDA.

La prochaine étape est d'entreprendre des essais cliniques pour tester la façon dont ces tumeurs répondent à ces médicaments déjà disponibles et approuvés par la FDA.

There are many implications for the Src findings. Last year alone, kidney cancer accounted for about 58,000 new cases of cancer and 13,000 deaths in the United States. More than a quarter of these patients have metastatic disease when their cancer is discovered, and patients who are treated with surgery frequently relapse.

Il y a de nombreuses implications pour les résultats Src. L'an dernier seulement, le cancer du rein représente environ 58 000 nouveaux cas de cancer et 13 000 décès aux Etats-Unis. Plus d'un quart de ces patients ont une maladie métastatique lorsque leur cancer est découvert, et les patients qui sont traités par chirurgie de fréquentes rechutes.

Currently, treatment of kidney cancer is primarily focused on blocking the formation of new blood vessels. While this strategy has been successful in the short term, it does not cure the patient and, more importantly, there are subgroups of patients who don't experience any benefit from these drugs.

Présentement, le traitement du cancer du rein met l'accent sur le blocage de la formation de nouveaux vaisseaux. Cette stratégie réussit à court terme mais ne guérit pas le patient et encore plus important, il y a des sous-groupes qui n'en tirent aucun bénifice.

"Our preclinical tests found that cancer cells that have increased Src activity were more sensitive to dasatinib (Sprycel), an FDA-approved drug that inhibits Src, both in tissue culture and when grown as tumors in mice," Thomas said.

Nos tests précliniques ont montré que les cellules cancéreuses qui montraient une activité accrue du gène SRC étaient plus sensibles au Dasatinib (Sprycel), un médicament déja approuvé qui inhibe SRC dans les tissus en laboratoire et chez des souris.

But there's also a kicker. Thomas and his colleagues developed a panel of clinical markers that could potentially select patients most likely to benefit from Src inhibitors.

On est en train de développer un test fait de marqueur qui pourraient sélectionner les patients qui pourraient bénéficier des inhibiteurs de SRC.

Thomas credits the multidisciplinary approach for the study's success. The importance of Src was discovered because of a sophisticated mass spectrometry based assay, called a phospho-proteomics that analyzes activated proteins.

La découverte s'est fait avec un approche multi-disciplinaire ou l'importance de Src a été découverte avec un spectromètre de masse.

"We had hypothesized that phospho-proteomic screens could rapidly uncover proteins that could be targets for drugs, so that is why we pursued this line of research," Thomas said.

When the screening process suggested that the Src signaling network was activated, indicating that it was playing a role in the growth of cancer cells, it was a surprise. "Src was certainly was not on my radar," Thomas said.

The next step was to look at the role of Src expression in tumor tissues from patients who had previously had their kidney cancers removed.

"We found that patients with tumors expressing high levels of Src had worse survival rates than those patients whose tumors had weak expression of Src. This suggested to us that Src played a role in kidney cancer and that it was a therapeutic target worth exploring."

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(June 30, 2011) — Researchers at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) have identified an enzyme that appears to be a significant regulator of breast cancer development. Called PTPN23, the enzyme is a member of a family called protein tyrosine phosphatases, or PTPs, that plays a fundamental role in switching cell signaling on and off.

Des chercheurs de Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) ont identifié une enzyme qui semble être un régulateur important du développement du cancer du . Appelé PTPN23, l'enzyme est un membre d'une famille appelée tyrosine phosphatases de protéines, ou PTP, qui joue un rôle fondamental en jouant le rôle de commutateur pour certaines cellules ("on" et "off").

When the scientists suppressed the expression of PTPN23 in human mammary cells, they noted a cascade of effects that included the cells breaking away from their anchors; their scattering; and their invasion through extracellular matrix (essentially, cells' mooring in tissue). These are the hallmarks of metastasis, the primary cause of mortality in cancer.

Quand les scientifiques ont supprimé l'expression de PTPN23 dans les cellules humaines, ils ont noté une cascade d'effets qui inclue des cellules qui sont libérés de leurs attaches et leur invasion dans la matrice extracellulaire. C'est une caractéristique de la métastase, la cause pricipale de la mort par cancer.

PTPs are able to affect cell signaling as a consequence of their very specific biochemical function: they remove phosphate groups from other molecules. Another family of enzymes, called kinases, does precisely the opposite: its members add phosphate groups, and in so doing, work together with the PTPs to regulate cell signaling.

Les PTPs sont capables d'affecter le comportement des cellules à cause de leur fonction biochimique très spécifique : Les PTPs enlèvent le groupe des phosphate des autres molécules. Un autre famille des enzymes appelées kinase fait précisément l'opposé : les membres de ce groupe d'enzyme ajoutent des phosphates. Les deux enzymes travaillent ensemble pour réguler les voies cellulaires.

CSHL Professor Nicholas Tonks, who purified the first PTP over 20 years ago, is an authority on phosphatases. He teamed up with CSHL Associate Professor Senthil Muthuswamy, an expert on kinases and breast cancer biology, who is also affiliated with the University of Toronto. They and their colleagues methodically suppressed each of the 105 known PTPs, in a cell culture system constructed to simulate mammary epithelial tissue. The cells were also modified so that the cancer-promoting receptor protein called HER2 (itself a kinase) could be activated selectively. Overabundant HER2 protein (also called ErbB2) is associated with aggressive disease and poor prognosis, and is found in about one-fourth of those who have breast cancer.

Le professeur Nicholas Tonks qui a purifié le premier PTP voici 20 ans est une autotrité en ce qui concerne les phosphatases. Il a fait équipe avec le professeur Senthil Muthuswamy, un expert en kinases et en biologie du cancer du qui est aussi affilié à l'université de Toronto. Avec leurs collègues, ils ont méthodiquement supprimé chacun des 105 PTPs connus dans un milieur de culture qui simulait le tissu épithélial du sein. Les cellules ont été aussi modifié concernant l'abondance du HER2 qui pouvait être choisit ou non. Le aurabondance de HER2 est constaté dans 1 cancer du sein sur 4 .

To determine the possible impact of PTPs on cancer development in cells expressing activated HER2, the team assembled a library of short-hairpin RNA molecules, or shRNAs, which had the ability to inactivate, one by one, the genes responsible for expressing each PTP. Of the 105 PTPs, they observed that three of them, when suppressed, were associated with increased motility, or the ability of the mammary cells to move freely of one another. The suppression of one of these three -- PTPN23 -- was also observed to cause the cells to become invasive.

Pour déterminer l'impact possible des PTPs sur le développement du cancer dans les cellules exprimant un HER2 actif, l'équipe a assemblé une librairie de molécules ARN appelées shRNAs (petits ARNs...) qui ont la capacité d'inactivé un par un les gènes responsable de l'expression de chaque PTP . Des 105 PTPs, il sont observé que 3 des gènes, lorsque supprimés, étaient associés avec une mobilité augmentée ou la capacité pour les cellules de se mouvoir librement. La suppression de ces trois gènes, le PTPN23, causait aussi l'invasion des cellules dans le corps.

Part of what makes this finding intriguing is the fact that the CSHL team was able to trace the cause of these effects to specific elements of a complex signaling cascade. And this, in turn, has led the team to identify a potentially powerful new therapeutic strategy in this aggressive cancer type.

Une partie de ce qui rend cette recherche spéciale c'est que l'équipe de CSHL a été capable de retracer la cause de ces effets à des éléments spécifiques dans une série d'effets en cacscade. Et ceci en retour a conduit l'équipe à identifier une puissante thérapie dans ce type de cancer agressif.

They discovered that PTPN23, under normal conditions, i.e., when not suppressed, recognizes and removes phosphate groups from three molecules important in the signaling cascade in breast epithelial cells. These three molecules are called SRC, E-cadherin and β-catenin. Of the three, the key is SRC: it is a type of kinase that, like HER2, is well known to be a cancer-promoter. SRC-induced anomalies in cell signaling have been linked with breast and other cancer types.

Ils ont découvert que PTPN23 sous les conditions normales c'est-à-dire quand il n'est pas supprimé reconnait et enlève les phosphates de trois molécules importantes dans la cascade d'évênements qui arrivent dans les cellules épithéliales. Ces 3 molécules sont appelés SRC, E-cadhérin Et ß-cathénin. De ces trois-là, SRC est la clé; C'est un kinase qui , comme HER2 est bien connu pour être promoteur de cancer, SRC induit des anormalités dans les cellules liés au cancer du et d'autres cancers.

Tonks, Muthuswamy and colleagues demonstrated for the first time that this particular PTP -- PTPN23 -- acts directly on SRC to inhibit its phosphate-adding activity. But when PTPN23 is suppressed, as in the team's experiments, SRC is free to add phosphates to other molecules in the cell, including E-cadherin and β-catenin. Normally, these molecules are important in cell adhesion. But when they are phosphorylated by SRC, their ability to function as the "glue" that holds cells to their anchors in epithelial tissue is impaired, and the cells are able to break free. This adds interest to the observation, made by others, that the gene that expresses PTPN23 is located within a "hotspot" on human chromosome 3 (3p21) that is mutated in breast and other cancers.

Tonks et ses collègues ont démontré pour la premi;re fois que ce PTP particulier qu'est le PTPN23 agit directement sur SRC pour inhiber sa fonction d'ajouteur de Phosphate. Mais quand le PTPN23 est supprimé comme dans les expériences de l'équipe de chercheurs, le SRC est libre d'ajouter des phosphates aux autres molécules de la cellule, incluant la E-cadherin et la ß-cadherin. Normalement ces molécules sont importantes pour l'adhésion de la cellule mais lorsqu'elles sont phosphatisées par l'action de SRC, leur capacité de fonctionner comme une colle qui tiennent les cellules ensembles et ancré dans le tissu épithélial est compromise, les cellules peuvent alors se détacher pour aller métastaser ailleurs. Cela ajoute
la pertinence de l'étude d.observer que le PTPN23 est situé sur le chromosome 3 (3p21) qui est muté dans le cancer du et plusieurs autres.

"Considering the negative effect of PTPN23 on SRC activity, loss of PTPN23 may promote tumor growth and metastasis in breast tumors that are associated with activation of SRC," the team suggests in a paper on the research published in the journal Genes & Development.

Considérant les effets nétatives de PTPN23 sur l'activité de SRC la perte de PTPN23 peut promouvir la croissance de la tumeur et les métastases dans le cancer du sein avec l'Activation de SRC

This fine-grained picture of how an absence of PTPN23 can set in motion a chain of events in breast epithelial cells that promotes cancer proliferation in turn suggests the next step in the research. The team tried and was able to reverse the metastatic effects set in train by PTPN23 suppression in these cancer-cell models by introducing a candidate drug molecule called SU6656, which inhibits SRC.

L'équipe a essayé et a réussi a renverser les effets métastasiques déclanchés par la suppression de PTPN23 dans les modèles de cellules cancéreuses en introduisant un candidat-médicament appelé SU6656 qui inhibe SRC

On the theory that PTPN23 regulates the activity of SRC and the phosphorylation status of the E-cadherin/β-catenin signaling complexes to modulate cell motility, invasion and scattering, the team has moved to a new set of experiments in living mice which have been genetically engineered to lack PTPN23. In such animals, they expect aggressive tumors to form. They seek to address these by treating the mice with inhibitors of SRC.

Ils continuent leurs expériences sur des modèles de souris qui ont été manipulées pour manquer de PTPN23, ils veulent traiter les éventuelles tumeurs par des inhibiteurs de SRC.

De nouvelles découvertes pour les patients du cancer de sein

Des chercheurs au Tenovus Centre for Cancer Research à Cardiff University ont fait une découverte dans le domaine du traitement du cancer du sein qui aiderait à sauver les vies des femmes devenues résistantes aux médicaments contre le cancer du sein, tels que le Tamoxifen.

Bien que des médicaments tels que le Tamoxifen aient eu un grand succès dans le traitement du cancer du sein, pour une proportion considérable des malades, les médicaments soit ne font aucun effet, soit après une courte réaction positive, le patient récidive alors que le cancer acquiert de la résistance face au médicament. Toutefois, les chercheurs ont découvert que l’inhibition de l’activité d’une certaine protéine dans le cancer, pourrait prévenir ou même éliminer la résistance au Tamoxifen. Les chercheurs remarquèrent que lorsque les cellules du cancer du sein cultivées en laboratoire développent une résistance contre le Tamoxifen, ils présentent un accroissement de l’activité d’une protéine appelée Src – et en mettant fin à cette activité, la résistance au Tamoxifen peut être prévenue ou même éliminée. Le Dr Stephen Hiscox de la Welsh School of Pharmacy, qui dirigea l’équipe de recherche et avait juste été nommé comme l’un des Cancer Research UK Cardiff University Research Fellows expliqua: “Nous avions précédemment révélé que lorsque les cellules du cancer du sein développent de la résistance face aux médicaments tels que le Tamoxifen en laboratoire, elles deviennent alors plus agressives et agissent de manière invasive. Ces caractéristiques peuvent être favorisées par la Src, une protéine dont nous avons récemment révélé l’intense activité dans le cas des cellules du cancer du sein résistantes au Tamoxifen plutôt qu’à celles qui y sont sensibles. “Entant que part d’une recherché de collaboration entre Tenovus et AstraZeneca, il fut découvert que ce comportement invasive et agressif pourrait être réduit en traitant les cellules à l’aide d’un inhibiteur spécifique de l’activité de la Src, l’AZD0530. Etonnamment, l’AZD0530 a également rendu les cellules résistantes au Tamoxifen sensibles à nouveau. En outre, nous avons observé que le co-traitement des cellules à l’aide d’une combinaison de Tamoxifen et d’AZD0530 empêcherait en fait la résistance au médicament de se développer des le départ.” L’inhibiteur AZD0530 du Src développé par AstraZeneca fait actuellement l’objet des tous premiers essais cliniques. Si les résultats observés en laboratoire peuvent être reproduis en clinique, cette approche offrirait un bienfait clinique substantiel à un grand nombre de femmes atteintes du cancer du sein, tel que l’explique le Professeur Robert Nicholson, Directeur du Tenovus Centre for Cancer Research: “Bien qu’il existât peu d’informations concernant les mécanismes utilisés par les cancers du sein afin de devenir résistants à des thérapies communes telles que le Tamoxifen, cela demeure un problème clinique significatif. Donc la capacité à rétablir la sensibilité à la thérapie ou à prévenir le développement de la résistance dès le départ, représenterait un important avantage pour les patientes souffrant d’un cancer du sein.”

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(Jan. 19, 2008) — Researchers at the Tenovus Centre for Cancer Research at Cardiff University have made a breakthrough in breast cancer treatment that could help save the lives of women who become resistant to breast cancer drugs such as tamoxifen.

Les chercheurs ont fait une vancée dans le traitement du cancer du :sein:qui pourait sauver les vies des femmes qui deviennent résistantes au tamoxifen


While drugs such as tamoxifen have been a huge success in treating breast cancer, for a significant proportion of sufferers the drugs either fail to work, or after an initial successful response the patient relapses as the cancer acquires or possesses resistance to the drug.

Les médicaments comme le tamoxifen ont été un grand succès dans la lutte contre le cancer du :sein:mais pour une portion significative des malades, le médicament a failli à la tâche ou la patiente a acquis une résistance au médicament.

However the researchers have discovered that inhibiting the activity of a certain protein in the cancer could prevent or even reverse the resistance to tamoxifen. The researchers noticed that when breast cancer cells grown in the laboratory develop resistance to tamoxifen, they show a large increase in the activity of a protein known as Src -- and by stopping this activity resistance to tamoxifen can be prevented and even reversed.

Toutefois les chercheurs ont découvert qu'inhiber l'activité d'une certaine protéine pourrait prévenir ou venir à bout de la résistance du tamoxifen. Les chercheurs ont noté que quand les cellules cancéreuses croissent en laboratoire et qu'elles dévelppent uen résistante au tamoxifen, elles démontrent une grande activité d'une protéine appelée Src et en stoppant cette activité, la résistance au tamoxifen peut être prévenue et même renversée.  

Dr Stephen Hiscox of the Welsh School of Pharmacy, who led the research team and has just been appointed as one of the Cancer Research UK Cardiff University Research Fellows explained: "We have previously shown that when breast cancer cells become resistant to medicines such as tamoxifen in the laboratory they become more aggressive with an invasive behaviour. These are characteristics that can be promoted by Src, a protein which we have recently shown to be more active in tamoxifen-resistant than tamoxifen-sensitive breast cancer cells.

"As part of collaborative research between Tenovus and AstraZeneca, it was found that this aggressive, invasive behaviour could be reduced by treating the cells with a specific inhibitor of Src activity, AZD0530. Surprisingly, AZD0530 also made the tamoxifen-resistant cells sensitive to tamoxifen again. In addition, we found that co-treating the cells with a combination of tamoxifen and AZD0530 could actually prevent drug resistance occurring in the first place."

The Src inhibitor AZD0530 developed by AstraZeneca is currently in early clinical trials. If the results seen in the laboratory can be reproduced in the clinic, this approach could offer a substantial clinical benefit to a large number of women with breast cancer, as Professor Robert Nicholson, Director of the Tenovus Centre for Cancer Research, explains:

L'inhibiteur de Src AZD0530 développé par AstraZeneca est présentement en esais cliniques. Si les résultats en laboratoire peuvent être reproduits en clinique, cette approche pourra offrir un bénifice substanciel à beaucoup de femmes avec le cancer du

"Whilst little is known about the mechanisms used by breast cancers to become resistant to common therapies such as tamoxifen, it remains a significant clinical problem. Therefore the ability to restore sensitivity to therapy, or to even prevent resistance arising in the first place, could be of huge benefit to a large number of breast cancer patients."