L'immunothérapie combinée, des taux de réponse jusqu'à 38% sur le cancer de la vessie.

Combination immunotherapy is producing response rates ranging from 26% to 38% among patients with metastatic bladder cancer in the early stages of a three-arm clinical trial presented at the 2016 Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Annual Meeting in National Harbor, Maryland.

“Until the first, recent approval of immune checkpoint therapy, patients with bladder cancer have not had new treatment options for over 30 years. We're quickly moving from immune checkpoint monotherapy to immune checkpoint combination therapies to improve outcomes for patients with bladder cancer,” said study principal investigator Padmanee Sharma, MD, PhD, Professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

CheckMate 032

In the randomized phase I/II CheckMate 032 trial, patients who progress after platinum-based chemotherapy received either the anti–PD-1 (programmed cell death protein 1) inhibitor nivolumab (Opdivo), or one of two combinations of nivolumab plus the CTLA4 inhibitor ipilimumab (Yervoy). One combination had a higher dose of ipilimumab, the other a higher dose of nivolumab, given every 3 weeks for four cycles, followed by nivolumab every 2 weeks. All patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity.

Patients receiving the combination with the higher dose of ipilimumab had the highest objective response rate (38.5%), which is confirmed complete response (disappearance of tumors) plus confirmed partial response (at least a 30% shrinkage of tumors).

Response Rates

Combination of 1 mg/kg infusion of nivolumab and 3 mg/kg infusion of ipilimumab yielded a 38.5% (10/26) overall response and a 4% (1/26) complete response rate.
Combination of 3 mg/kg of nivolumab and 1 mg/kg of ipilimumab yielded a 26% (27/104) overall response and a 3% (3/104) complete response rate.
Treatment with nivolumab alone resulted in a 24.4% (19/78) overall response and 6% (5/78) complete response rate.

“These early results with the higher dose ipilimumab provide evidence for improved responses with combination immune checkpoint therapy, which is exciting news to help drive the field to develop and test combination treatment strategies as a new standard of care for patients with metastatic disease, as well as for patients with earlier stages of disease,” Dr. Sharma said.

Responses appear to be durable, with 70% and 80% of responding patients on the combinations still having ongoing responses at the time of database lock.

Dr. Sharma presented only the combination data at the SITC session. Single-agent nivolumab data were reported in a Lancet Oncology paper by Sharma et al last month.

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L'immunothérapie combinée a produit des taux de réponse allant de 26% à 38% chez les patients atteints d'un cancer de la vessie métastatique dans les premiers stades d'un essai clinique à trois bras présenté lors de la réunion annuelle de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) de 2016 à Maryland.

"Jusqu'à récemment, c'est-à-dire l'approbation récente de la thérapie de contrôle immunitaire, les patients atteints de cancer de la vessie n'ont pas eu de nouvelles options de traitement depuis plus de 30 ans. Nous sommes rapidement passer de la monothérapie de contrôle immunisé à des thérapies de contrôle de contrôle immunitaire pour améliorer les résultats pour les patients atteints de cancer de la vessie », a déclaré l'investigateur principal Padmanee Sharma, MD, PhD, professeur d'oncologie médicale génito-urinaire et d'immunologie à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Centre.

CheckMate 032

Dans l'essai randomisé phase I / II CheckMate 032, les patients qui progressent après la chimiothérapie à base de platine ont reçu soit l'inhibiteur anti-PD-1 (inhibiteur de la mort cellulaire programmé 1) nivolumab (Opdivo), soit l'une des deux combinaisons de nivolumab plus CTLA4 Inhibiteur de l'ipilimumab (Yervoy). Une combinaison avait une dose plus élevée d'ipilimumab, l'autre une dose plus élevée de nivolumab, administrée toutes les 3 semaines pendant quatre cycles, suivie de nivolumab toutes les 2 semaines. Tous les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Les patients recevant la combinaison avec la dose plus élevée d'ipilimumab ont eu le taux de réponse objectif le plus élevé (38,5%), ce qui confirme une réponse complète (disparition des tumeurs) plus une réponse partielle confirmée (au moins 30% de rétrécissement des tumeurs).

Taux de réponse

La combinaison d'une perfusion de 1 mg / kg de nivolumab et d'une perfusion de 3 mg / kg d'ipilimumab a donné une réponse globale de 38,5% (10/26) et un taux de réponse complet de 4% (1/26).
La combinaison de 3 mg / kg de nivolumab et de 1 mg / kg d'ipilimumab a donné une réponse globale de 26% (27/104) et un taux de réponse complet de 3% (3/104).
Le traitement par le nivolumab seul a entraîné une réponse globale de 24,4% (19/78) et un taux de réponse complet de 6% (5/78).

«Ces premiers résultats avec l'ipilimumab à dose plus élevée fournissent des preuves pour des réponses améliorées avec une thérapie combinée de contrôle immunitaire, ce qui est des nouvelles passionnantes pour aider à conduire le domaine à développer et à tester des stratégies de traitement combinées comme un nouveau standard de soins pour les patients atteints de maladie métastatique» Comme pour les patients atteints de stade plus précoce de la maladie ", a déclaré le Dr Sharma.

Les réponses semblent être durables, avec 70% et 80% des patients répondants sur les combinaisons ayant encore des réponses continues au moment du verrouillage de la base de données.

Le Dr Sharma n'a présenté que les données sur la combinaison à la session de la CTCI. Les données sur le nivolumab administré par un seul agent ont été rapportées dans un article publié par Lancet Oncology par Sharma et al le mois dernier.

23 avril 2011

For the second time this year, an endothelin receptor antagonist failed to show an advantage when added to chemotherapy for advanced prostate cancer.

Pour la deuxième fois cette année, un antagoniste de récepteur endothelin a failli a montrer un avantage quand ajouté à la chimio thérapie pour le cancer avancé de la

When combined with docetaxel, atrasentan did not slow disease progression or improve survival compared with chemotherapy alone in a phase III trial, according to a statement from the SWOG cooperative research group (formerly Southwest Oncology Group), which conducted the NCI-sponsored trial.

Quand combiné avec docetaxel , atrasentan n'a pas ralentit la progression ou améliorer la survie comparé avec la chimio seule dans un essai de phase III selon un groupe de recherches.

The S0421 trial ended after reaching the halfway point, when a planned interim analysis showed "the evidence indicating no benefit from [atrasentan] was strong enough to close the study," SWOG officials said in the statement.

It gave no details about safety or efficacy outcomes when the trial ended, although SWOG indicated that the drug was not harming patients.

The trial involved patients with advanced, castration-resistant prostate cancer. All patients received docetaxel and prednisone and were randomized to atrasentan or placebo. Follow-up was supposed to continue for 36 months, but ended after 18 months and enrollment of 1,000 randomized patients.

Tous les patients ont reçu docetaxel et prednisone et au hasard soit atrasentan ou un placebo. Le suivi était supposé être de 36 mois mais s'est terminé à 18 mois devant l'évidence.

Patient enrollment stopped in April 2010, and few patients continue to receive atrasentan, according to SWOG.

In February, investigators in another phase III trial announced a premature ending after the anti-endothelin agent zibotentan failed to improve outcomes in advanced prostate cancer when added to chemotherapy. That trial stopped because another study of zibotentan plus chemotherapy showed no advantage over chemotherapy alone in men with advanced prostate cancer.

Un autre médicament du même genre a failli aussi le zibotentan

Development of endothelin receptor antagonists for prostate cancer followed evidence that dysregulation of the endothelin pathway plays a role in prostate cancer progression.

Le développement d'antagoniste de récepteurs d'endothelin pour le cancer de la prostate vient de l'évidence que la dérégularisation du chemin cellulalire endothelin dans la progression du cancer de la prostate.

Evaluation of these agents in other diseases continues, notably diabetic nephropathy. Endothelin receptor antagonists were initially developed as antihypertensive drugs, with the first-in-class compound bosentan (Tracleer) currently approved for pulmonary arterial hypertension.

Some drugs may block cellular cross talk but not kill cancer cells
Written By: sara on December 25, 2010


A class of drugs thought to kill cancer cells may in fact block “cross talk” between the cancer cell and normal immune cells, resulting in reduced cancer growth and spread – a discovery that could significantly alter the way cancer drugs are evaluated in the future.

Une classe de médicaments dont on pensait qu'elle tuait les cellules cancéreuses pourrait en fait bloquer les "conversations entre les cellules" ce qui résulterait en réduction du croissance du cancer et de ses moyens de se répandre. Une découverte qui pourrait significativement la façon dont les médicaments sont évalués dans l'avenir.

Researchers at the University of Colorado Cancer Center demonstrated the discovery in bladder cancer, the fifth most common cancer in the United States. Bladder cancer will kill about 14,000 Americans this year, most of whom will die as a result of the disease’s spread to other organs in a process called metastasis.

Les chercheurs ont fait cette découverte sur le cancer de la vessie.

The scientists showed that endothelin-A receptor antagonist drugs are only effective at blocking the start of cancer spread to other organs, not treating large, established primary-or distant-site tumours. The study was published online Dec. 22, 2010, in the Journal of Clinical Investigation.

Les scientifiques ont démontré que les antagonistes de récepteur-A ne sont efficaces que pour bloquer le départ des métastases et non pour traiter des tumeurs déja établies.

“We discovered that these drugs block the ‘tumour host interactions’ found at sites of metastasis, which is what reduces tumour growth at these sites,” said lead author Dr Dan Theodorescu, director of the University of Colorado Cancer Center and professor of surgery and pharmacology at the University of Colorado School of Medicine. “However, unless the drugs are used early, they have minimal or no effect.”

Endothelin-A receptor antagonist drugs block the action of a protein called endothelin 1 [ET-1], thought to be involved in stimulating cancer cell growth and spread. Theodorescu’s lab discovered that ET-1 attracts immune cells called macrophages to cancer cells lodged in the lungs. The macrophages start making factors that stimulate the cancer cells in the lungs to grow – called metastatic colonisation – which significantly decreases the patient’s chance of survival.

Les antagonistes du récepteur endothelin-A bloque l'action de la protéine appelé endothelin 1, dont on pense qu'elle est impliquée dans la stimulation du cancer, sa progression et ses métastases.

In the past decade, two endothelin-A receptor antagonist drugs—Abbott’s atrasentan and AstraZeneca’s zibotentan—have had difficulties in large phase 3 clinical trials. Both drugs were tested in a large number of patients with advanced cancer, and neither drug attained its desired effects. Most likely, Theodorescu said, the drugs were given after the window of opportunity for them to work had closed.

“Had we known this before the trials, we wouldn’t have used them to try to reduce large, established tumours,” he said. “We would have used them to try to suppress the appearance of metastasis. This new information has important implications for how we test drugs for effectiveness before human use and then on how we select patients in clinical trials with these agents, especially since many types of cancer secrete ET-1.”

Source: University of Colorado
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Traduction approx :


Les laboratoires Abbot présente Atrasentan, commercialisé sous le nom de Xinlay, il s'agit d'un traitement pour les hommes avec un cancer avancé de la prostate qui a métastasé aux os. Le comité de recommandation pour les remèdes anti-cancer de la FDA a voté unanimement contre une recommandation du médicament.

La FDA suit habituellement les recommandations du comité bien qu'elle n'y soit pas strictement obligé.

Les laboratoires Abbot ont fait savoir qu'il continuerait à étudier Xinlay, une pilule à prendre quotidiennement, pour les patient qui ont un cancer de la prostate moins développé.

Eugène Sun, vice-président pour le développement de médicament a dit que l acompagnie respecte la décision du comité mais continue à croire que Xinlay peut aider des patients avec le cancer avancé de la prostate. La compagnie est encouragé par des rapports de certains de ses membres sur l'activité du médicament Xinlay.

La FDA a pointé du doigt plusieurs faiblesses dans les études de la compagnie et a dit que la compagnie n'avait pas démontré que le médicament ralentissait la progression du cancer.

Denis

Abbott Laboratories presented atrasentan, which has the trade name Xinlay, as a treatment for men with an advanced stage of prostate cancer that has spread to the bone. But the FDA's Oncologic Drugs Advisory Committee voted unanimously against recommending it.

The FDA typically follows the advice of its committees but isn't required to.

Abbott said it would continue to study Xinlay, a once-a-day pill, for use in patients with a less developed form of prostate cancer. That study would be finished in 2006.

The drug works by hindering a protein believed to play a role in the growth of cancer cells, the company said.

Eugene Sun, vice president of global pharmaceutical clinical development for North Chicago, Ill.-based Abbott, said the company respects the committee's decision but continues to believe Xinlay could help patients with advanced prostate cancer. "The company is encouraged by committee member statements regarding the activity of Xinlay and the value of continuing development of the drug," he said.

FDA staff documents released this week noted several weaknesses in the company's studies of the drug and argued the company had not shown the drug was effective in slowing the progression of cancer.