La métronomie

Researchers have created a new drug delivery system that could improve the effectiveness of an emerging concept in cancer treatment -- to dramatically slow and control tumors on a long-term, sustained basis, not necessarily aiming for their complete elimination.

The approach, called a "metronomic dosage regimen," uses significantly lower doses of chemotherapeutic drugs but at more frequent time intervals. This would have multiple goals of killing cancer cells, creating a hostile biological environment for their growth, reducing toxicity from the drug regimen and avoiding the development of resistance to the cancer drugs being used.

A system just published in Chemistry of Materials by a group of researchers from Oregon and the United Kingdom offers an even more effective way to deliver such drugs and may be able to greatly improve this approach, scientists say. Further testing is needed in both animals and humans for safety and efficacy.

"This new system takes some existing cancer therapy drugs for ovarian cancer, delivers both of them at the same time and allows them to work synergistically," said Adam Alani, an associate professor in the Oregon State University/Oregon Health & Science University College of Pharmacy, and lead author on the new study.

"Imagine if we could manage cancer on a long-term basis as a chronic condition, like we now do high blood pressure or diabetes. This could be a huge leap forward."

This approach is still in trial stages, Alani said, but shows promise. In some prior work with related systems in animal tests, OSU and collaborating researchers have been able to completely eradicate tumors.

Total remission, Alani said, may be possible with metronomic dosage, but the initial goal is not only to kill cancer cells but to create an environment in which it's very difficult for them to grow, largely by cutting off the large blood supply these types of cells often need.

Most conventional cancer chemotherapy is based on the use of "maximum tolerable doses" of a drug, in an attempt to completely eliminate cancer or tumors. In some cases such as ovarian cancer, however, drug-free intervals are needed to allow patient recovery from side effects, during which tumors can sometimes begin to grow again or develop resistance to the drugs being used.

The types of cancers this approach may best lend itself to are those that are quite complex and difficult to treat with conventional regimens based on "maximum tolerable dose." This includes ovarian, sarcoma, breast, prostate, and lung cancers.

One example of the new metronomic regimen, in this instance, is use of two drugs already common in ovarian cancer treatment -- paclitaxel and rapamycin -- but at levels a tenth to a third of the maximum tolerable dose. One drug attacks cancer cells; the other inhibits cancer cell formation and the growth of blood vessels at tumor sites.

The new system developed in this research takes the process a step further. It attaches these drugs to polymer nanoparticles that migrate specifically into cancer cells and are designed to release the drugs at a particular level of acidity that is common to those cells. The low doses, careful targeting of the drugs and their ability to work in synergy at the same time appeared to greatly increase their effectiveness, while almost completely eliminating toxicity.

"Our goal is to significantly reduce tumors, slow or stop their regrowth, and allow a person's body and immune system time to recover its health and natural abilities to fight cancer," Alani said. "I'm very optimistic this is possible, and that it could provide an entirely new approach to cancer treatment."

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Les chercheurs ont créé un nouveau système de livraison des médicaments qui pourrait améliorer l'efficacité d'un concept émergent dans le traitement du cancer - pour réduire considérablement et contrôler les tumeurs sur un long terme, de façon soutenue, pas nécessairement pour viser leur élimination complète.

L'approche, appelée «schéma posologique métronomique," utilise des doses significativement plus faibles de médicaments chimiothérapeutiques, mais à des intervalles de temps plus fréquents. Cela aurait plusieurs objectifs pour tuer les cellules cancéreuses, ce qui crée un environnement biologique hostile pour leur croissance, ce qui réduit la toxicité du traitement médicamenteux et d'éviter l'apparition d'une résistance aux médicaments anticancéreux utilisés.

Un système qui vient de paraître en chimie des matériaux par un groupe de chercheurs de l'Oregon et le Royaume-Uni offre un moyen encore plus efficace pour délivrer ces médicaments et pour être en mesure d'améliorer considérablement cette approche, disent les scientifiques. Des tests supplémentaires sont nécessaires dans les animaux et les humains pour la sécurité et l'efficacité.

«Ce nouveau système prend certains médicaments de thérapie du cancer existants pour le cancer de l'ovaire, et permet que les deux en même temps travaillent en synergie», a déclaré Adam Alani.
 
«Imaginez si nous pouvions gérer le cancer sur une base à long terme comme une maladie chronique, comme nous le faisons maintenant pour l'hypertension artérielle ou le diabète. Cela pourrait être un énorme bond en avant.

Cette approche est encore en phase d'essai, a dit Alani, mais montre des promesses. Dans certains travaux antérieurs avec les systèmes connexes dans les tests sur les animaux, OSU et chercheurs collaborateurs ont pu éradiquer complètement les tumeurs.

La rémission totale, Alani a dit, est peut-être possible avec un dosage métronomique, mais l'objectif initial est non seulement de tuer les cellules cancéreuses, mais de créer un environnement dans lequel il est très difficile pour elles de grandir, en grande partie en coupant la grande quantité de sang dont ces types de  cellules ont souvent besoin.

La plupart des chimiothérapies anticancéreuses conventionnelles est basée sur l'utilisation des «doses maximales tolérables» d'un médicament, dans une tentative d'éliminer complètement le cancer ou les tumeurs. Dans certains cas, tels que le cancer de l'ovaire, cependant, les intervalles sans médicament sont nécessaires pour permettre le rétablissement des patients des effets secondaires, au cours de laquelle de nouvelles tumeurs peuvent parfois commencer à croître à nouveau ou de développer une résistance aux médicaments utilisés.

+ sarcome

Les types de cancers, auxquels cette approche peut mieux se prêter sont ceux qui sont assez complexes et difficiles à traiter avec des régimes classiques à base de "dose maximale tolérable." Cela comprend le cancer des ovaires, le sarcome, le cancer du sein, de la prostate et les cancers du poumon.

Un exemple du nouveau régime métronomique, dans ce cas, est l'utilisation de deux médicaments déjà communs dans le traitement du cancer de l'ovaire - paclitaxel et la rapamycine - mais à des niveaux du dixième ou du tiers de la dose maximale tolérable. Un des médicaments attaque les cellules cancéreuses; l'autre inhibe la formation de cellules cancéreuses et la croissance de vaisseaux sanguins au niveau des sites tumoraux.

Le nouveau système développé dans cette recherche fait avancer le processus un peu plus loin. Il attache ces médicaments à des nanoparticules polymériques qui migrent spécifiquement dans les cellules cancéreuses et sont conçues pour libérer les médicaments à un niveau particulier de l'acidité qui est commun à ces cellules. Les faibles doses, un ciblage minutieux des médicaments et leur capacité à travailler en synergie dans le même temps semblaient augmenter considérablement leur efficacité, tout en éliminant presque complètement la toxicité.

«Notre objectif est de réduire de manière significative les tumeurs, de ralentir ou arrêter leur repousse, et laisser le corps et le système immunitaire d'une personne du temps pour retrouver sa santé et les capacités naturelles pour lutter contre le cancer», a déclaré Alani. "Je suis très optimiste que cela est possible, et que cela pourrait fournir une toute nouvelle approche pour le traitement du cancer."

 

Congrès mondial à Marseille pour améliorer le traitement des cancers des enfants
MARSEILLE - Des experts français et internationaux en oncologie pédiatrique étaient réunis jeudi et vendredi à Marseille pour croiser leurs expériences sur un mode d'administration quotidien, à petites doses, de la chimiothérapie, une source d'espoir face à certaines tumeurs incurables.

Cette posologie particulière, appelée chimiothérapie métronomique, est actuellement utilisée en dernier recours, après l'échec des traitements conventionnels.

"Il a été démontré que cette façon de faire permet de cibler non pas la cellule tumorale mais les vaisseaux qui l'alimentent et donc de traiter des tumeurs qui sont résistantes aux traitements de chimiothérapie classique", explique à l'AFP le Dr Nicolas André du service d'oncologie pédiatrique de la Timone (Marseille), organisateur de ces rencontres.

En confrontant leurs études et expériences, ces spécialistes cherchent à répondre aux nombreuses questions que pose ce mode d'administration: quels médicaments combiner? Combien en associer, 2, 3 ou 4? Pendant combien de temps? A quelles doses? Sur quelles tumeurs? A partir de quel stade de la maladie?

"Sur vingt patients avec la même maladie traités avec ces protocoles, il y en a dix qui ne vont pas du tout répondre, trois vont répondre très bien et on ne sait pas pourquoi", relève le Dr André qui utilise ce traitement depuis 2003.

Malgré ces interrogations, la chimiothérapie métronomique présente plusieurs avantages.

D'abord "on minimise la toxicité, c'est-à-dire qu'il n'y a pas de perte des cheveux, beaucoup moins de nausées, pas de retentissements majeurs sur le système immunitaire", indique le Dr André qui soigne 100 nouveaux patients cancéreux par an.

Cela améliore les conditions de vie des malades qui restent chez eux, ajoute Sanna-Maria Kivivuori, spécialiste finlandaise.

Ce traitement est globalement plus économique, particulièrement dans les pays pauvres.

Pour la pédiatre Maimouna Diawara du CHU Gabriel Touré de Bamako au Mali, il pourrait être une "solution pour l'Afrique sub-saharienne" car il revient "au moins trois fois moins cher" qu'une thérapie traditionnelle.

Mais au-delà du coût, c'est la moindre toxicité qui est un atout précieux en Afrique où les moyens de soigner anémies et hémorragies sont limités.

"Nous l'avons administré pendant six mois à 12 petits malades âgés de 2 à 7 ans dont nous estimions l'espérance de vie à huit semaines et nous sommes parvenus à stabiliser sept cas" dont l'un était toujours en vie 52 semaines après, dit-elle.

Nicolas André note la contrainte d'un traitement à suivre quotidiennement, celle de "faire avaler dix gélules par jour à un enfant de trois ans" et la principale d'entre elles: l'incapacité actuelle "de savoir pourquoi ça marche" et surtout d'augmenter l'efficacité en matière de survie.

Mais l'espoir est là: "Si ce traitement a aidé quelques patients que nous considérions en situation désespérée, que se passerait-il si nous appliquions ce traitement plus tôt?", s'interroge Jaroslav Sterba du CHU de Brno en République tchèque.

"Ce n'est pas une solution miracle, c'est une arme perfectible de plus pour lutter contre les tumeurs", estime Mark Kieran du Dana Farber Cancer Institute de Boston, précurseur sur ce traitement.

Avec 2.000 cas par an en France (dont 1/3 de leucémies), les cancers de l'enfant sont rares (1% des cancers). Si plus de 75% des enfants peuvent être guéris avec les traitements actuels, le cancer reste la première cause de décès par maladie chez les enfants de plus d'un an.

(AFP / 20 mars 2010 11h47)

The anthracycline class of chemotherapeutics — doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, epirubicin, idarubicin— have been used for four decades to treat many types of cancer, including leukemia, lymphoma, sarcomas and carcinomas, The standard method of administration had been to use the highest tolerable dose every few weeks to kill all rapidly growing cells by preventing them from accurately copying their genetic material.

La classe de médicaments anthracycline a été utilisée depuis 40 ans pour traiter différents types de cancer incluant la leucémie, le cancer des lymphomes, les sarcomes et les carcinomes. La méthode standard dA'dministration a été d'utiliser la plus haute dose tolérable sur quelques semaines pour tuer toutes les cellules qui croissent rapidement pour les empêcher de oopier leurs matériel génétique.

"But the late Judah Folkman discovered in 2000 that so-called metronomic treatment, giving patients lower doses of these drugs more frequently, can keep cancer growth at bay by blocking blood vessel formation, but the exact mechanism by which this occurred wasn't known," says Gregg L. Semenza, M.D., Ph.D., director of the vascular program at the Johns Hopkins Institute for Cell Engineering and a member of the McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine. "Now we've shown how it happens and what players are involved, which could help shape future clinical trials for patients with certain types of cancers."

Mais la dernière découverte de Judath Folkman en 2000 a été le traitement métronomique, qui est de donner au patient la plus petite dose de médicaments, peut empêcher la croissance des vaisseaux sanguins mais le mécanisme impliqué n'était pas connu. Maintenant un chercheur a montré quels étaient les joueurs impliqués et comment ça fonctionnait, ce qui pourrait améliorer les traitements pour certains cancers.

Semenza and his team have long studied how the hypoxia-inducible factor, or HIF-1, protein helps cells survive under low-oxygen conditions. HIF-1 turns on genes that grow new blood vessels to help oxygen-starved cells, like those found in fast-growing solid tumors, survive.

Semenza et son équipe a longtemps étudié comment la protéine HIF-1 aidait les cellules à survivre dans un milieu sans oxygène. HIF-1 activent les gènes qui fabriquent de nouveaux vaisseaux sanguins pour aider les cellules qui manquent d'oxygène, comme celles trouvées dans les tumeurs solides.

To look for drugs that can prevent new blood vessel growth, the team tested more than 3,000 already FDA-approved drugs in the Johns Hopkins Drug Library for their ability to stop HIF-1 activity. Using modified liver cancer cells growing in low oxygen, the team treated cells with each of the drugs in the library and examined whether the drug could stop HIF-1 from turning on genes.

One drug—daunorubicin—reduced HIF-1's gene-activating ability by more than 99 percent. They tested other members of the anthracycline drug class and found that doxorubicin, epirubicin and idarubicin also blocked HIF-1 activity. But further examination showed that both drug-treated and untreated cells contained similar amounts of HIF-1 protein, leading the researchers to conclude that the drugs are not affecting whether or not HIF-1 is made.

Un des médicaments, le daunorubicin, a réduit la capacité de HIF-1 d'activer les gènes par plus de 99%. En testant dA'utres membres de la même famille de médicaments, ils ont trouvé qu ele doxorubicine, l'épirubicine et l'idarubicine bloquait aussi l'activité de HIF-1. Mais des recherches approfondies ont montré que les cellules traitées révélaient des taus de HIF-1 aussi grands que les cellules non-traitées. Les médicaments étaient donc inefficaces.

To turn on genes, HIF-1 must bind to DNA. So the research team looked at drug-treated and untreated cells and compared regions of DNA known to be bound by HIF-1. The sites that are bound by HIF-1 in untreated cells were found unbound in anthracycline treated cells. "We know that this class of drug prefers to bind to DNA sequences that are similar to the DNA sequence bound by HIF-1, but this is the first direct evidence that anthracyclines prevent HIF-1 from binding to and turning on target genes," says Semenza.

Pour activer les gènes, le HIF-1 doit se lier avec l'ADN. Les chercheurs ont regardé de plus près les régions de lADN qui se liait avec le HIF-1. Les sites auxquels le hif-1 se liait ont été trouvé occupées dans les cellules non-traitées avec les médicaments et non-occupées lorsque les cellules avaient été traitées.

To see if the interference with HIF-1 binding to DNA affects cancer growth, the team grew tumors in mice from human prostate cancer cells. They treated these mice with daunorubicin, doxorubicin or saline once a day for five days and measured tumor size. Tumors in saline-treated mice nearly doubled in size in that time, whereas tumors in the drug-treated mice stayed the same size or became smaller.

Pour voir si l'interférence avec HIF-1 affectait la croissance du cancer, l'équipe a fait critre des tumeurs de prostate humaine chez des souris. Ils ont traités ce souris avec de daunorubicine, de la doxorubicine ou dans un milieu salin un jour sur 5 et ont mesuré la taille de la tumeur. Les tumeurs traités en mileu salin ont doublé de volume tandis que celles traitées avec les médicaments ont resté la même taille.

When the team examined the tumors from drug-treated mice, they found that the number of blood vessels was dramatically reduced compared to mice treated with saline. Additional tests revealed that the genes that HIF-1 turns on to drive blood vessel formation were turned off in tumors from the drug-treated mice.

Quand l'équipe a examiné les tumeurs des souris traités, ils ont trouvé que le nombre de vaisseaux sanguins avait dramatiquement chuté comparé à ceux traité en mileu salin. Des tests additionnels ont révélés que les gènes qu'active HIF-1 pour former les vaisseaux sanguins étaien éteints dans les souris traitées.

"What this means, we hope, is that patients with a prostate cancer that has high HIF-1 levels — which puts them at greater risk of relapse following surgery or radiation therapy — might benefit from treatment with these drugs," says Semenza. "However, clinical trials are necessary to determine whether this approach will help keep cancer patients alive."

Nous espérons que ça veut dire que les patients avec un cancer de la qui ont des niveaux de HIF-1 élevés, ce qui les mets à un risque plus grand de faire une rechute, pourraient bénéficier d'un traitement avec ces médicaments. Un essai clinique serait nécessaire pour vérifier si c'est bien le cas.

Authors of this paper are KangAe Lee, David Z. Qian, Sergio Rey, Hong Wei, Jun O. Liu and Gregg L. Semenza, all of Hopkins.

This work was funded by the Flight Attendant Medical Research Institute and the Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.

(Aug. 25, 2008) — New research indicates that giving patients a continuous low dose of an immune system booster, a method known as metronomic dosing, as part of a therapeutic prostate cancer vaccine strategy is safe and produces similar immune responses and fewer side effects than the more common dosing method, which is not well tolerated by many patients.

De nouvelles recherches montrent que de donner une dose moins élevé mais continuelle d'un bosster de système immunitaire est mieux toléré et tout aussi efficace que le médicament habituelle qui a plus d'effets secondaires et n'est pas bien toléré par beaucoup de patients.

This study, led by researchers at that National Cancer Institute (NCI), part of the National Institutes of Health, was published in the August 15, 2008, issue of Clinical Cancer Research.

The vaccine used in this study is designed to stimulate an immune response against prostate-specific antigen (PSA), a protein produced by the prostate that is often found at elevated levels in the blood of men who have prostate cancer and some non-cancerous prostate conditions. In the study, researchers examined the side effects and immune responses of patients treated with a three-pronged approach: the vaccine, radiation therapy, and an alternative dosing regimen of an immune system booster, interleukin-2 (IL-2). The patients all had localized prostate cancer, had not undergone surgery to remove the prostate, and were candidates for radiation therapy as their primary form of treatment.

Le vaccin en question est fait pour combattre le psa. Les chercheurs de cette étude ont utilisé une approche en 3 temps : Le vaccin, la radiation et le bosster immunitaire à petite dose continue soit l'interlukin 2

"Developing an alternative method of administering vaccine therapy that is well tolerated by most patients and produces similar immune responses to standard methods may help further the development of vaccine therapies for prostate cancer," said James L. Gulley, M.D., Ph.D., of NCI's Center for Cancer Research.

Therapeutic cancer vaccines are designed to treat cancer by stimulating the immune system to attack tumor cells without harming normal cells. Several proteins, including PSA, are overexpressed, or produced in excess amounts, by cancer cells and have shown potential to serve as triggers in initiating immune responses. These findings have led to the development of cancer vaccines that target these proteins. The proteins are also known as tumor-associated antigens. To heighten the body's natural defenses, immune system boosters, such as IL-2, are often given with the vaccines. IL-2 administration, however, is frequently associated with substantial side effects, including fatigue and high blood sugar.

In a previous study involving the same prostate cancer vaccine, IL-2 was given to 19 patients daily for five days during each 28-day vaccine treatment cycle, and a large majority of the patients had to have the dose of IL-2 reduced or discontinued, primarily because of fatigue.

In this new study, the researchers sought to decrease the side effects associated with IL-2. To do this, the team treated 18 patients with the vaccine and radiation therapy, but with lower doses of IL-2 given over a longer period of time. The patients received the same total amount of IL-2 as in the previous study, but it was administered in smaller daily doses for 14 days of each 28-day treatment cycle.

With metronomic dosing, less than a quarter of the patients had side effects that required their dose of IL-2 to be reduced.

The research team also found that metronomic dosing of IL-2 produced effects on immune cell populations and immune responses that were similar to those observed previously with the standard dosing method. Five of eight evaluated patients had at least a three-fold increase in immune cells that were directed against PSA. The researchers also noted that, similar to the standard dosing method, metronomic dosing of IL-2 induced immune responses against other prostate cancer antigens in some patients.

"Based on safety and feasibility, metronomic dosing appears to be superior to standard dosing and administration," said Gulley. "More research is needed to evaluate the efficacy of this dosing method in treating prostate cancer."

Utilisation de la chimiothérapie associée à des médicaments anti angiogénèse dans le traitement du cancer avancé du sein



Selon la présentation du docteur Harold Burstein, MD, PhD, oncologiste, faite au congrès annuel du sein à San Antonio une étude pilote chez 55 patientes, faite par les médecins de l'institut du cancer Dana-Farber à Boston, a montré que la combinaison d'une chimiothérapie à faible dosage associée à un anticorps anti-VEGF (bevacizumab ou Avastin) a retardé la progression du cancer du d'environ 5 mois et demi comparé aux deux mois avec la chimiothérapie seule.

Selon l'auteur, la thérapie dite métronomique, accouplée avec un inhibiteur de l'angiogénèse a été bien tolérée. Il pense que cette combinaison est de valeur et il se propose avec ses collègues d'explorer ce concept de traitement dans une étude de phase II, étendue au traitement du cancer du sein aux premiers stades.

L'étude actuelle est une des premières à tester cette stratégie qui a été proposée il y a plusieurs années comme moyen d'améliorer les résultats de la chimiothérapie du cancer du sein. Historiquement des doses élevées de chimiothérapie ont été données à un intervalle de deux ou trois semaines pour permettre aux patientes de récupérer des effets secondaires. Cependant des études de laboratoire ont suggéré que cette période de repos permettait aux vaisseaux sanguins de nourrir la tumeur qui se reforme après avoir été détruite par la chimiothérapie. Ils ont dès lors proposé de donner des doses plus faibles sur une base plus régulière de type métronome.

La thérapie métronomique seule a conduit à des réponses partielles. Les résultats sont meilleurs dans le groupe de patientes à thérapie combinée ( 29 % ont eu une réponse partielle ). Il y eut quand même quelques effets secondaires dans les deux groupes incluant de la fatigue, mais les thérapeutique furent généralement bien tolérées et n'eurent pas les effets secondaires majeurs traditionnels de la chimiothérapie tels les problèmes intestinaux et la chute des cheveux.

Selon les chercheurs la thérapie métronomique a une activité clinique limitée mais les résultats de l'association avec les médicaments anti angiogénèse suggèrent de pratiquer de nouvelles investigations de cette approche thérapeutique