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 Le rôle de FOXA1 dans le développement du cancer du sein

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Denis
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MessageSujet: Re: Le rôle de FOXA1 dans le développement du cancer du sein   Jeu 7 Juil 2016 - 12:34

Researchers at the Centre for Genomic Regulation describe a repression mechanism active in hormone-dependent breast cancer cells for the first time. The repression complex of these cells silences genes related with cell proliferation and death, two key processes in cancer. The discovery contributes new knowledge on gene-silencing mechanisms and will help identify new targets for possible future treatments.

    Researchers at the Centre for Genomic Regulation describe a repression mechanism active in hormone-dependent breast cancer cells for the first time.

    The repression complex of these cells silences genes related with cell proliferation and death, two key processes in cancer.

    The discovery contributes new knowledge on gene-silencing mechanisms and will help identify new targets for possible future treatments.

Sometimes, the silencing of a gene is as important as its activation. Nonetheless, up to now, most studies on hormone-mediated gene regulation have focused on researching the factors that influence the activation of certain genes. Little attention has been paid to gene silencing. But researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have discovered that there is a mechanism of active repression in hormone-dependent breast cancer cells that acts on genes related with cell proliferation and death.

"Up to now, the emphasis has focused more on the fact that steroid hormones can augment the activity of certain genes, and little was known about the mechanisms by which these hormones can also repress or silence genes," says Guillermo Vicent, main author of the study and researcher in the Chromatin and Gene Expression Group led by Dr. Miguel Beato. In a study published in The EMBO Journal, Vicent and his team show that in the cell lines derived from breast cancer, some 1,000 genes are activated by the steroid hormone progesterone, but another 650 are repressed by it.

"For the first time, we have described an active repression mechanism involving the progesterone receptor and a repressor complex made up of different proteins, among them the ATPase BRG1, the demethylase KDM1, the histone deacetylases HDAC1/2 and the protein HP1g," adds the researcher.

The study focused on processes that take place in the chromatin, the complex of DNA, histones and other proteins found in the nucleus of our cells. Cells need proteins to perform different functions. These are obtained through the information contained in the genes. Cells must control the expression of the genes through transcription factors in charge of reading and interpreting the instructions contained in the DNA to build proteins. However, this is not a simple process. The DNA is packaged in the chromatin, and to access this information, it has to be modified in different ways.

The CRG researchers have identified a protein, called FOXA1, that signals the genes to be repressed to the progesterone receptor. To do so, FOXA1 interacts with BRG1, one of the components of the repressor complex, which compacts the chromatin even further, restricting access to the machinery that transcribes the genes and making it impossible to read them. "Interestingly, we have seen that one of the components of the repressor complex also participates during genic activation, but forming part of another complex that has the capacity to remodel chromatin and make it more accessible. On the other hand, when it plays a repression role it does so in a different context and promotes the silencing of other genes, says Vicent, who explains that the silenced genes are involved in cell proliferation and also cell death or apoptosis.

"Although our research has been performed with cancer cells in culture, knowing the components involved in the genic silencing process allows us to identify new targets for possible future breast cancer treatment," says Vicent.

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Les chercheurs du Centre de régulation génomique décrivent un mécanisme de répression actif dans les cellules du cancer du sein hormono-dépendants pour la première fois. Le complexe de la répression de ces cellules réduit au silence les gènes liés à la prolifération cellulaire et à la mort, deux processus clés dans le cancer. La découverte contribue de nouvelles connaissances sur les mécanismes génétiques de silençage et contribuera à identifier de nouvelles cibles pour les traitements futurs possibles.

    Les chercheurs du Centre de régulation génomique décrivent un mécanisme de répression active dans les cellules du cancer du sein hormono-dépendants pour la première fois.

    Le complexe de la répression de ces cellules réduit au silence les gènes liés à la prolifération cellulaire et la mort, deux processus clés dans le cancer.

    La découverte contribue de nouvelles connaissances sur les mécanismes génétiques de silençage et contribuera à identifier de nouvelles cibles pour les traitements futurs possibles.

Parfois, le silence d'un gène est aussi importante que son activation. Néanmoins, jusqu'à présent, la plupart des études sur la régulation des gènes d'hormone médiée ont mis l'accent sur la recherche sur les facteurs qui influent sur l'activation de certains gènes. Peu d'attention a été accordée à l'inactivation de gène. Mais les chercheurs du Centre de Régulation Génomique (CRG) ont découvert qu'il existe un mécanisme de répression active dans les cellules du cancer du hormono-dépendants qui agit sur les gènes liés à la prolifération cellulaire et la mort.

«Jusqu'à présent, l'accent a porté plus sur le fait que les hormones stéroïdes peuvent augmenter l'activité de certains gènes, et peu a été connu sur les mécanismes par lesquels ces hormones peuvent aussi réprimer ou les gènes de silence», dit Guillermo Vicent, principal auteur de l'étude et chercheur dans le groupe d'expression chromatine et Gene dirigée par le Dr Miguel Beato. Dans une étude publiée dans The EMBO Journal, Vicent et son équipe montrent que dans les lignées cellulaires dérivées du cancer du sein, quelque 1000 gènes sont activés par la progestérone, un hormone stéroïde, mais un autre 650 gènes sont réprimées par elle.

"Pour la première fois, nous avons décrit un mécanisme de répression actif impliquant le récepteur de la progestérone et un complexe répresseur composé de protéines différentes, parmi eux l'ATPase BRG1, la déméthylase KDM1, l'histone désacétylases HDAC1 / 2 et la protéine HP1g», ajoute le chercheur.

L'étude a porté sur les processus qui se déroulent dans la chromatine, le complexe de l'ADN, les histones et d'autres protéines trouvées dans le noyau de nos cellules. Les cellules ont besoin de protéines pour effectuer différentes fonctions. Celles-ci sont obtenues grâce à l'information contenue dans les gènes. Les cellules doivent contrôler l'expression des gènes par des facteurs de transcription en charge de la lecture et l'interprétation des instructions contenues dans l'ADN pour construire des protéines. Cependant, ce n'est pas un processus simple. L'ADN est emballé dans la chromatine, et pour accéder à ces informations, elle doit être modifié de différentes façons.

Les chercheurs ont identifié une protéine CRG, appelée FOXA1, qui signale aux gènes de refouler le récepteur de la progestérone. Pour ce faire, FOXA1 interagit avec BRG1, l'un des composants du complexe répresseur, ce qui comprime la chromatine encore plus loin, en limitant l'accès à la machine qui transcrit les gènes et rendant impossible de les lire. "Fait intéressant, on a vu que l'un des composants du complexe répresseur participe également au cours de l'activation génique, mais faisant partie d'un autre complexe qui a la capacité à remodeler la chromatine et la rendre plus accessible. D'autre part, quand il joue un rôle répressif, il le fait dans un contexte différent et favorise la mise sous silence d'autres gènes, dit Vicent, qui explique que les gènes silencieux sont impliqués dans la prolifération cellulaire et également la mort cellulaire ou apoptose.

"Bien que notre recherche a été effectuée avec des cellules cancéreuses en culture, connaître les composants impliqués dans le processus de silençage génique nous permet d'identifier de nouvelles cibles pour une éventuelle future traitement du cancer du sein», dit Vicent.


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Denis
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MessageSujet: Re: Le rôle de FOXA1 dans le développement du cancer du sein   Jeu 8 Oct 2015 - 18:05

Researchers from the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center and other academic centers have revealed new subtypes of invasive lobular carcinoma, the second most commonly diagnosed invasive breast cancer type, that could lead to personalized treatment approaches for the disease.

The study findings, published in the journal Cell, stemmed from a large, comprehensive, genomic analysis of breast cancers. The study was the latest effort for a single tumor type coming from The Cancer Genome Atlas, a federally-funded, multi-institution effort to map the genetic mutations in cancer. The study involved the analysis of genetic and molecular patterns in more than 800 breast cancer samples -- including 127 samples of invasive lobular carcinoma, a disease that's been studied on a limited basis in previous genomic studies.

"We revealed that invasive lobular carcinomas are genetically distinct, and that there are biologically defined subgroups of the disease that could have important clinical implications," said the study's senior author Charles M. Perou, PhD, a UNC Lineberger member and the May Goldman Shaw Distinguished Professor of Molecular Oncology. "Lobular cancers are not a single homogeneous group, but may represent at least three different diseases that appear to differ in their microenvironmental features, and which also show differences in outcomes."

Invasive lobular breast cancers represent about 10 to 15 percent of invasive breast cancers, and are the second most commonly diagnosed invasive breast histological type behind invasive ductal carcinoma. They develop in the milk-producing glands of the breast, according to the American Cancer Society. This cancer type is harder to detect, and can pose challenges to the surgeon in identifying the extent of the cancer, said Lisa Carey, MD, co-director of the UNC Breast Center, physician-in-chief of the N.C. Cancer Hospital, and the Richardson and Marilyn Jacobs Preyer Distinguished Professor in Breast Cancer Research.

"We treat them similarly to their more common ductal counterparts, but in part because that is because we have a poor understanding of the biology underlying lobular carcinomas," Carey said. "Gaining insight into the molecular basis for lobular breast cancer may allow us in the future to tailor treatments specifically for them."

Based on gene expression data, TCGA researchers identified three subtypes of the disease. Patients with the "reactive-like" subtype had significantly better overall survival compared with patients with the "proliferative" subtype. And while the researchers did not find significant differences in survival for patients in the third "immune-related" group, they did find that those patients had higher levels of immune system-related functions and high expression of a number of oncology drug targets.

"Now that we have these important new subgroups of invasive lobular carcinoma, we can go in in and try to validate some of the findings about differences in outcome, and see if these new genomic classifications make a difference in terms of patient's responsiveness to drugs," Perou said. "This is how personalized medicine is developed."

The study also reaffirmed a previous finding that loss of the function of a molecule called e-cadherin is the hallmark of invasive lobular carcinoma, and it uncovered new mutations in genes that regulate estrogen receptor signaling in these cancers.

"Estrogen receptor signaling is a driver of breast cancer growth for most breast tumors, including lobular cancers," Perou said."We found that there are known regulators of estrogen receptor signaling that are mutated in these cancers. One of these looks to be mutated in lobular cancers, and that's a gene called FOXA1, and another is mutated in ductal cancers, and that's a gene called GATA3. This could eventually tell us something about the responsiveness of these cancers to hormone therapy."

The researchers also found increased activity of a signaling pathway called the PI3K/Akt pathway in invasive lobular carcinomas. Based on the findings, the researchers believe that investigative drugs that target this pathway may be a particularly attractive for this breast cancer type.

"This work in The Cancer Genome Atlas has been incredibly helpful and enlightening because it's now providing us the genetic blueprint of breast cancers, and more specifically in this case, lobular breast cancers," Perou said. "We now know which genes are mutated, and which genes aren't, which pathways are activated, and which pathways aren't, through this incredibly comprehensive look at these tumors. The whole playing field is illuminated -- we know who the players are -- the challenge is now to translate this into improvements in patient care."

More than 200 authors collaborated on this study, which was supported by funding from The Cancer Genome Atlas project, an NCI Breast SPORE program grant, and the Breast Cancer Research Foundation. Specific authors also received funding support.

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Des chercheurs ont révélé de nouveaux sous-types de carcinome lobulaire invasif, le deuxième type de cancer du sein invasif le plus fréquemment diagnostiqué, qui pourrait conduire à un traitement personnalisé de la maladie.

Les résultats de l'étude, publiée dans la revue Cell, découlent d'une grande analyse génomique, complète, des cancers du sein. L'étude était la dernière concernant un type de tumeur unique à provenir de l'Atlas du génome du cancer, servant à localiser les mutations génétiques dans le cancer. L'étude a porté sur l'analyse des modèles génétiques et moléculaires dans plus de 800 échantillons de cancer du - y compris 127 échantillons de carcinome lobulaire invasif, une maladie qui a été étudié sur une base limitée dans les études génomiques précédents.

"Nous avons révélé que les carcinomes lobulaires invasifs sont génétiquement distincts, et qu'il existe des sous-groupes de la maladie biologiquement définis, ce qui pourrait avoir d'importantes implications cliniques », a déclaré l'auteur principal de l'étude Charles M. Perou, PhD. "les Cancers lobulaires ne sont pas un groupe homogène unique, mais peuvent représenter au moins trois maladies différentes qui semblent différer dans leurs caractéristiques microenvironnement, et qui montrent aussi des différences dans les résultats."

Les cancers du sein lobulaire envahissants représentent environ 10 à 15 pour cent des cancers du sein invasifs, et sont le deuxième cancer du sein de type invasif plus fréquemment diagnostiqué derrière le carcinome canalaire invasif. Ils se développent dans les glandes productrices de lait du sein, selon l'American Cancer Society. Ce type de cancer est plus difficile à détecter, et peut poser des défis au chirurgien à identifier l'étendue du cancer, a déclaré Lisa Carey, MD.

"Nous les traitons de manière similaire à leurs homologues plus communs canalaires, mais en partie parce que parce que nous avons une mauvaise compréhension de la biologie sous-jacente aux carcinomes lobulaire», a déclaré Carey. «Mieux comprendre la base moléculaire pour le cancer du sein lobulaire peut nous permettre à l'avenir d'adapter les traitements spécifiquement pour eux."

Basé sur des données d'expression des gènes, les chercheurs ont identifié trois sous-types TCGA de la maladie. Les patients avec le sous-type "réactif" avaient significativement meilleure survie globale par rapport aux patients avec le sous-type «proliférant». Et tandis que les chercheurs ne trouvent pas de différences significatives dans la survie pour les patients du troisième groupe "lié au système immunitaire", ils ont trouvé que les patients avaient des niveaux plus élevés de fonctions liées au système immunitaire et une forte expression d'un certain nombre de cibles de médicaments en oncologie.

"Maintenant que nous avons ces importants nouveaux sous-groupes de carcinome lobulaire invasif, nous pouvons essayer de valider certaines des conclusions sur les différences dans les résultats, et de voir si ces nouvelles classifications génomiques font une différence en termes de réactivité du patient aux médicaments, "dit Perou. «Voilà comment la médecine personnalisée se développe."

L'étude a également réaffirmé la conclusion précédente que la perte de la fonction d'une molécule appelée E-cadhérine qui est la marque de carcinome lobulaire invasif, et il a été découvert de nouvelles mutations dans les gènes qui régulent la signalisation du récepteur des œstrogènes dans ces cancers.

"La Signalisation du récepteur oestrogène est un moteur de la croissance du cancer du sein pour la plupart des tumeurs du sein, y compris les cancers lobulaires", a déclaré Perou. «Nous avons constaté qu'il existe des organismes de réglementation de la signalisation du récepteur des oestrogènes qui sont mutés dans ces cancers connus. L'un de ces regards sur les mutations dans les cancers lobulaire, est un gène appelé FOXA1, et un autre est muté dans les cancers canalaires, et un gène appelé GATA3. Cela pourrait éventuellement nous dire quelque chose à propos de la réactivité de ces cancers à l'hormonothérapie. "

Les chercheurs ont également constaté une activité accrue d'une voie de signalisation appelée la voie PI3K / Akt dans les carcinomes lobulaires invasifs. Basé sur les résultats, les chercheurs croient que les médicaments d'enquête qui ciblent cette voie peuvent être particulièrement attrayant pour ce type de cancer du sein.

"Ce travail dans le Atlas du génome du cancer a été incroyablement utile et instructif, car il est près maintenant de nous fournir le code génétique des cancers du sein, et plus précisément dans ce cas, les cancers du sein lobulaire», a déclaré Perou. «Nous savons maintenant quels gènes sont mutés, et quels gènes sont pas, quelles voies sont activées, et quelles voies ne sont pas, à travers ce regard incroyablement complet de ces tumeurs. Le terrain de jeu s'est illuminé -. Nous savons quels sont les joueurs - le défi consiste maintenant à traduire cela en des améliorations dans les soins aux patients ".


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MessageSujet: Re: Le rôle de FOXA1 dans le développement du cancer du sein   Dim 18 Nov 2007 - 17:16

L'oestradiol est un puissant facteur de croissance des cellules du cancer du sein et l'inhibition de son activité est un traitement reconnu pour cette maladie. Son action est transmise principalement par un récepteur nucléaire (REalpha) qui reconnait des suites spécifiques dans le génome et régule la trancription des gènes avoisinants. La détermination du répertoire des gènes régulés par l'oestraiol est considérée comme une étape essentielle de notre compréhension des fonctions biologiques de l'hormone et des mécanismes moléculaires par lesquels REalpha contrôle l'expression génique. La technologie combinant l'immunoprécipitation de fragments d'ADN permet maitenant la localisation rapide des sites de liaison de facteurs de transcription pour tout le génome.

L'utilisation récente de cette technologie a non seulement mené à l'identification de nombreux gènes cibles du REalpha dans les cellules du cancer du sein, mais a aussi relevé que le recepteur a besoin de la présence d'un autre facteur de transcription, connu sous le nom de FOXA1 pour activer une fraction précise de ses gènes. Ces études ont donc démontré que des facteurs comme FOXA1 peuvent être utilisés pour compartimenter la réponse hormonale, ce qui suggère de nouvelles pistes pour cibler de façon plus précise l'action des récepteurs nucléaires dans la prévention et le traitement des cancers hormonodépendants.
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MessageSujet: Le rôle de FOXA1 dans le développement du cancer du sein   Mer 26 Oct 2005 - 12:43

Des chercheurs découvrent que la voie génétique est responsable de la croissance des cellules dans le cancer du sein
09 août 2005

Des chercheurs du CUSM ont progressé à grands pas dans la connaissance du mécanisme par lequel l'œstrogène, hormone féminine, cause la croissance des cellules dans le cancer du sein. Cette recherche, menée en collaboration avec d'autres chercheurs de l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), identifie 153 gènes réagissant à l'œstrogène et un gène particulier qui peut être utilisé pour stopper la croissance cellulaire dans le cancer du sein. Publiée aujourd'hui dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), l'étude orientera les recherches à venir sur une thérapie du cancer du sein.

« Nous savons depuis très longtemps que l'œstrogène cause la croissance des cellules dans le cancer du sein », dit le Dr Vincent Giguère, chercheur principal. « C'est ce qui a poussé les oncologues à utiliser les anti-œstrogènes comme médicaments dans les formes les plus courantes du cancer du sein. » Ce qui reste un mystère, toutefois, c'est le mécanisme moléculaire par lequel l'œstrogène provoque la croissance des cellules cancéreuses du sein. « Tant que ce mystère subsistera, nous n'aurons pas avancé dans la découverte des moyens de prévenir et de guérir le cancer du sein », a noté le Dr Giguère.

Au cours des vingt dernières années, les chercheurs ont identifié une vingtaine de gènes stimulés par l'œstrogène qui jouent un rôle dans le développement du cancer du sein. « C'est en moyenne un gène par année », dit le Dr Giguère. « Faisant appel à une nouvelle technique de pointe directement issue du programme du génome humain, la présente étude enrichit ce total de plus de cent gènes. »

Grâce à des informations obtenues du programme du génome humain, la technique a permis de créer un nouveau type de puce à ADN contenant les séquences partielles d'ADN d'environ 19 000 gènes. L'équipe du Dr Giguère est parvenue à localiser l'endroit où le récepteur de l'œstrogène se lie au génome des cellules cancéreuses du sein, ce qui a permis d'identifier en une seule expérience un grand nombre de gènes réagissant à cette hormone. « Initialement mise au point pour l'étude de la levure, cette technique offre maintenant la possibilité d'identifier rapidement, à l'échelle du génome, les gènes en cause dans la réponse des cellules normales et cancéreuses aux hormones naturelles et aux médicaments », dit le Dr François Robert, de l'IRCM, co-auteur de l'étude.

La découverte d'un gène désigné FOXA1, connu comme facteur de transcription, revêt une importance particulière. « On peut considérer le FOXA1 comme facilitant l'action de l'œstrogène sur les cellules cancéreuses », dit Josée Laganière, étudiante au doctorat au CUSM et auteure principale de l'article. « On trouve dans le cancer du sein des tumeurs exprimant le récepteur de l'œstrogène. » Dans leur étude, les chercheurs ont établi que le gène FOXA1 était nécessaire au récepteur de l'œstrogène pour que celui-ci active la croissance des cellules du cancer du sein.

« Par inactivation du gène FOXA1 dans des cultures cellulaires en laboratoire, nous avons pu bloquer l'effet stimulateur de croissance de l'œstrogène et stopper ainsi la croissance des cellules cancéreuses du sein », dit le Dr Giguère. Les chercheurs ont découvert dans le FOXA1 une nouvelle cible qui touche le développement du cancer du sein. Concrètement, les efforts peuvent désormais s'orienter vers la mise au point d'une stratégie thérapeutique plus précise qui s'appuie sur ce gène. « Le problème général des médicaments anticancéreux est que, souvent, ils ne sont pas ciblés, ce qui explique que les patients éprouvent des effets secondaires », note le Dr Giguère. « Plus les médicaments sont ciblés, moins ils entraînent d'effets secondaires et meilleures sont les chances de guérir la maladie. »

« La recherche ciblant des molécules individuelles associées à la pathogenèse du cancer a produit des résultats cliniques positifs », dit le Dr Joseph Ragaz, directeur du Programme d'oncologie du CUSM. « Les données scientifiques de la recherche sur des agents comme le Gleevac dans la leucémie, l'Avastin dans le cancer colorectal et, plus récemment, l'Herceptin dans le cancer du sein, confirment que les efforts de chercheurs comme le Dr Giguère et les membres de son équipe sauvent des vies et épargnent de l'argent. Ces liens entre la recherche et les soins de santé constituent l'une des forces des établissements hospitaliers universitaires comme le CUSM. »

L'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR du CUSM) est un centre de recherche hospitalo-universitaire de réputation mondiale dans les sciences biomédicales et les sciences de la santé. Établi à Montréal, au Québec, il constitue la base de recherche du CUSM, centre hospitalier universitaire affilié à la Faculté de médecine de l'Université McGill. L'Institut compte plus de 500 chercheurs, près de 1 000 étudiants diplômés et postdoctorants et plus de 300 laboratoires de recherche consacrés à un large éventail de domaines de recherche, fondamentale et clinique. L'Institut de recherche est à l'avant-garde des connaissances, de l'innovation et de la technologie. La recherche de l'Institut est étroitement liée aux programmes cliniques du CUSM, ce qui permet aux patients de bénéficier directement des connaissances scientifiques les plus avancées. Pour de plus amples renseignements, consulter le site Web.

Le Centre universitaire de santé McGill (CUSM) est un centre hospitalier universitaire intégré, reconnu à l'échelle internationale pour l'excellence de ses programmes cliniques, de sa recherche et de son enseignement. Il est issu de la fusion de cinq hôpitaux d'enseignement affiliés à la Faculté de médecine de l'Université McGill : l'Hôpital de Montréal pour enfants, l'Hôpital général de Montréal, l'Hôpital Royal Victoria, l'Hôpital et l'Institut neurologiques de Montréal et l'Institut thoracique de Montréal. Misant sur le leadership médical acquis des hôpitaux fondateurs, le CUSM a pour objectif d'assurer aux patients des soins fondés sur les connaissances les plus avancées dans le domaine de la santé et de contribuer au progrès des connaissances.

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514-843-1560
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MessageSujet: Re: Le rôle de FOXA1 dans le développement du cancer du sein   Aujourd'hui à 19:53

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