télomérase et vaccin anti-cancer

Depuis 2009, une équipe de professeurs du CHRU de Besançon développe un vaccin thérapeutique anticancer universel. Les premiers tests sur des malades débuteront en juin.

Les travaux ont commencé en 2009. Six ans pour mettre au point le UCPVax, un vaccin anti-cancer universel. Il ne protège pas contre le cancer mais doit renforcer le système immunitaire de patients déjà traités. Le but : empêcher une rechute. Il sera testé sur une période de trois ans environ sur 54 patients atteints d'un cancer du poumon, première cause de décès par cancer dans le monde. Les malades ont été sélectionnés sur des critères très rigoureux entre Besançon, Strasbourg, Dijon et Paris.

C'est une équipe de professeurs du Centre hospitalier régional universitaire (CHRU) de Besançon, menée par les oncologues Olivier Adotevi et Christophe Borg, qui est à l'origine de ce nouveau vaccin. Ce vaccin thérapeutique cible la "télomérase", une enzyme qui confère un pouvoir d'immortalité aux cellules cancéreuses et qui est présente dans la plupart des cancers, ont expliqué les professeurs lors d'une conférence de presse.

Avec 3 900 cas nouveaux en 2012. En matière de cancer, seul un diagnostic précoce autorise une chirurgie curatrice. Or, les symptômes du cancer du poumon apparaissent à un stade avancé de la maladie, explique le professeur Virginie Westeel, pneumologue.

Si les résultats sont concluants, ce vaccin pourrait être mis sur le marché dans trois ans. Son caractère universel pourrait lui permettre d'être utilisé pour lutter contre différents types de cancers.

Petit lien sur un vaccin anti cancer en développement et fonctionnel a priori... :

http://www.rtflash.fr/nouveaux-vaccins-anticipateurs-l-essai/article

Un autre article concernant une forme de vaccin universelle contre le cancer :

Modern gene therapies raise hopes of combating many diseases until now considered terminal. Nowadays, however, the methods are expensive and carry a risk of severe complications. Modifications to ribonucleic acid mRNA introduced by scientists from the Faculty of Physics, University of Warsaw in collaboration with the Louisiana State University are blazing a trail for safer and more effective gene drugs. Clinical trials of the first new-generation anti-cancer vaccine, developed in Germany with the aid of the Polish invention, will begin later this year.

Les thérapies géniques suscitent l'espoir de combattre plusieurs maladies considérées comme mortelles jusqu'à maintenant. De nos jours cependant, les méthodes sont chères et comportent un risque de complications sévères. Les modifications d'ANR introduites par les scientifiques de la faculté de physique de l'université Warsaw en collaboration avec l'université de Louisiane déblayent un sentier pour des médicamnets plus efficaces et plus sûrs. Les essais cliniques pour la nouvelle génération de vaccin anti-cancer développé en Allemagne avec l'aide de l'invention polonaise commenceront plus tard cette année.

Gene therapies may be useful for the effective treatment of many diseases, including the most malignant forms of cancer. Today, such methods concentrate on changing DNA. Yet manipulating genome is a risky venture. For years, scientists from the Faculty of Physics, University of Warsaw (FUW) have been working on a safer solution: modifying messenger RNA. "In collaboration with the Louisiana State University, we have developed and patented methods for increasing mRNA stability and enhancing its productivity in the production of therapeutic proteins. We are providing biologists with a universal tool which could potentially allow to develop effective vaccines against any form of cancer," explains Jacek Jemielity, PhD (FUW).

Les thérapies géniques seront utiles pour le traitement de beaucoup de maladies, incluant les formes les plus malignes de cancer. Aujourd'hui, ces méthodes se concentrent sur le changement de l'ADN. Mais manipuler le génome est une aventure risquée. Les scientifiques de la faculté de ophysique de Warsaw travaillent sur une solution plus sécure : modifier les ARN messagers. En collaboration avec l'université de Louisiane, ils ont développé des moyens de stabilisr la sécurité de l'ARN et d'augmenter sa productivité dans la production de protéines thérapeuthiques. Ils fournissent aux biologistes un outil qui pourrait permettre de développer des vaccins universelles contre n'importe quelle forme de cancers.

On March 16, FUW and LSU signed a contract with the German company BioNTech, granting the licence for the production of modified mRNA. Having obtained the licence, Ribological, a subsidiary of BioNTech developing RNA-based immunotherapeutics against cancer, will begin the first phase of clinical trials of the new-generation anti-cancer vaccine this year.

Le 16 mars, les scientifiques des deux universités ont signés un contrat avec BioNtech en fournissant la license pour la production de ARNs messager modifiés Ayant obtenu la licence, Ribological, un sous-groupe de BioNtech developpera des immunothérapies basées sur ARN messager contre le cancer et commencera la phase I d'essais de vaccins de nouvelle génération contre le cancer.

Proteins perform most of the essential tasks that ensure the proper functioning of a cell. Information on protein structure is stored in the DNA contained in every cell nucleus. In order for the required protein to be produced on the basis of this data, an mRNA acid chain with a copy of the gene containing a given protein structure needs to be formed in a cell nucleus. The production of such mRNA is called transcription. The produced mRNA is transported through nucleus membrane to the cytoplasm, and it is only there, by the process of translation, that the protein can be finally synthesized.

Les protéines font les principales taches qui assurent le bon fonctionenement de la cellule. L'information de la structure protéinique est emmagazinée dans l'adn contenu dans chaque cellule. Pour avoir la bonne protéine produite sur la base de ces données, une chaine d'ARN messager avec une copie du gène contenant une structure de protéine donnée doit être produite dans le noyeau de la cellule. La production d'un tel ARN messager est appelé "transcription". L'arn messager produit voyage à travers la membrane du noyeau jusqu'au cytoplasme et c'est seulement là que par le processus de la translation que la protéine peut être synthétiser.

The main focus of traditional medicine is on combating diseases by regulating protein activity in cells through pharmacological agents introduced from outside. Starting from the 1970s, there have been constant attempts to develop different therapies -- gene therapies. Their interference in the transcription or translation is such that proteins with given therapeutic properties are produced directly in cells.

The lifetime of mRNA chains is short: it is usually a matter of hours, not infrequently of minutes. Therapeutic mRNA injected into the organism would be decomposed by enzymes before it could reach the cells and produce the life-saving protein. This is why the main focus of attention has until now been on the modifications of DNA. Yet the interference in the DNA buried in the recesses of a cell nucleus is difficult, expensive and dangerous. "Introduced for therapeutic purposes, a change is permanently recorded in the genome, and its consequences can be hard to predict. We may as well cure one disease and another one will develop. Therefore, already years ago, we turned our attention to mRNA, especially to what may be found at one of the ends of its chain," says Prof. Edward Darzynkiewicz (FUW).

For a chemist, mRNA is a long and monotonous polymer, containing some 2000 nucleosides -- building blocks that come in four varieties only. An atypical structure, however, may be found at one of the ends of mRNA: a specific chemical compound, attached to the rest of the chain by means of a triphosphate bridge. This structure, called a cap, protects the mRNA chain from destructive enzymes. It is also recognized by the eIF4e protein, which initiates protein production in the cytoplasm.

It was due to their own chemical methods that the scientists from FUW have developed and investigated many artificial varieties of cap structure. Several groups of structures discovered in this manner have been submitted for a patent. Compounds in which an oxygen atom in the triphosphate bridge was substituted with a sulphur atom have proven to be particularly significant. "An average mRNA particle consists of eighty thousand atoms; we have changed only one. This slight modification has had some fascinating consequences," says Joanna Kowalska, PhD (FUW). Conducted by the group led by Prof. Roberta E. Rhoads (LSU), investigations of mRNA chains with a new endpoint have proven it is possible to achieve a threefold increase in the lifetime of mRNA in a cell and a fivefold increase in its productivity in protein production. Tests on mice, in turn, conducted in Mainz by the BioNTech company and the local university, have revealed that the mice's immune system response to the given protein was three times stronger than in the case of unmodified mRNA. "These are very exciting results. The improvement obtained by using the modified cap analogs as developed at the University of Warsaw might turn out to be the key for an efficacious RNA-based immunotherapy," states Ugur Sahin, CEO of BioNTech and Professor at the University Medical Center Mainz.

The invention of the Polish scientists is paving the way for using the translation mechanism occurring in the cytoplasm for medical purposes. The new-generation drugs will have many merits. The compound introduced into the organism does not have to penetrate the cell nucleus. The lack of interference in the genome eliminates the risk of mutation, and the limited lifetime of mRNA chains allows a physician to trigger a particular response of the organism only when necessary. What is more, the defense reaction of the organism to foreign mRNA is considerably more specific than in the case of DNA. "Our methods for modifying and developing cap structures work perfectly well in test tubes, which is essential for anyone setting his or her mind on the industrial production of drugs," observes Jacek Jemielity, PhD.

The licence for the use of the methods related to the modifications of mRNA endpoints has just been bought by the German company BioNTech from Mainz. This year they intend to begin the first phase of the clinical trials of a new anti-cancer drug, in which the therapeutic sequences of nucleotides in the mRNA end with a cap modified according to the guidelines laid down by the Polish scientists. The drug will be injected into the lymph nodes. There it will reach the dendritic cells, where the key elements of our immune system, T lymphocytes, will be able to specialize in destroying a protein singled out by the scientists.

Under the terms of the contract, the Faculty of Physics, University of Warsaw has also undertaken to produce modified mRNA endpoints in quantities sufficient to conduct the clinical trials.

Now, researchers working at The Wistar Institute have brought this goal closer by deciphering the three-dimensional structure of a domain, or region, of the telomerase molecule essential for the activity of the enzyme. The findings, published November 13 in the journal Structure, may help scientists develop strategies to design the first direct inhibitors of telomerase.

Les découvertes publié le 13 novembre dans le journal Structure pourrait aider les scientifiques à développer des stratégies pour le premier inhibiteur de telomerase.

Telomerase also has been shown to play a central role in normal aging, and the new study may shed light on that vital life process as well. The potential for creating new cancer treatments, however, is the most important immediate implication of the study.

La telomerase a été reconnue pour jouer un rôle central dans le processus normal du veillissement et la nouvelle étude éclaire ce processus aussi. Le potentiel pour créer de nouveaux médciaments est cependant le plus important apport de l'étude.

"Knowing the physical structure of this complex will give pharmaceutical companies a direct target for designing drugs that disrupt a mechanism that telomerase uses to assemble itself," says Emmanuel Skordalakes, Ph.D., an assistant professor in the Gene Expression and Regulation Program at Wistar and senior author on the study. "Such drugs could well have significant anti-cancer activity."

"Savoir la structure de la telomerase va donner aux compagnies qui fabriquent les médicaments une cible pour faire des médicaments qui vont interrompre un mécanisme que la telomerase pour s'assembler elle-même."

Telomerase is essential for normal cell division and survival, and has been associated with aging and cancer. In humans, the usual role of telomerase is to add multiple repeats of a short length of DNA to the ends of chromosomes, known as telomeres, thus preventing damage and the loss of genetic information during DNA replication. It performs this critical service in developing embryos and in a few specialized cell lines, including stem cells.

La telomerase est essentielle pour la division normale et la survie des cellule et a été associé avec le veillissement et le cancer. Chez les humains, le rôle habituel de la telomerase est d'ajouter de multiple répétitions d'un court bout d'Adn à des bouts de chromosomes, connu comme telomères, il prévient de cette façon les dommages et le perte de l'information génétique durant la réplication d'adn. Il perfome ce service critique chez l'embryon et quelques cellules spécialisées incluant les cellules souches.

In normal adult cells, however, telomerase is switched off almost entirely to prevent the dangers of runaway cell proliferation. This lack of telomerase activity is also associated with normal aging and underlies a seminal observation known as the Hayflick limit. At Wistar in the 1960s, Leonard Hayflick, Ph.D., noted that cells in culture divide only about 50 times before dying. Later, scientists tied this effect to the shortening of telomeres with each cell division when telomerase is no longer active in the cell.

Dans les cellules normales de l'adulte, la telomerase et fermé pour prévenir la prolifération des cellules. Ce manque d'activité pour la telomerase est associé avec le veillissement adulte et souligne un processus connu sous le nom de limite Hayflick. C'est un monsieur Hayflick qui a observé le premier que les cellules en culture se divisaient à peu près 50 fois avant de mourir. Plus tard, les scientifiques ont lié cet effet au raccoucissement des télomères quand la telomerase n'est plus active dans la cellule.

Cancer cells, however, often regain the ability to produce telomerase, permitting them to replicate indefinitely. Though scientists have sought ways to inhibit this enzyme, a lack of detailed information on the enzyme's structure has hindered progress.

Les cellules canécreuses cependant regagne souvent cette capacité de produire de la telomerase et de se reproduire indéfiniment. Depuis que les scientifiques ont vu des moyens d'inhiber cette enzyme, un manque d'information sur la structure de l'enzyme ont empêché les progrès.

Prior studies have shown that telomerase is made up of multiple protein components and a stretch of RNA that is used as a template to create the short DNA repeats that are added to the ends of chromosomes. In order for telomerase to function, the RNA and protein components of telomerase must interact to form a stable complex capable of DNA replication. This interaction occurs mainly on the so-called TRBD domain, which plays an essential role in complex formation and full assembly of the enzyme.

Des études antérieures ont montré que la télomérase est faite de protéines multiples et d'un bout d'ARN qui est utilisé pour créer la répitition d'un bout d'ADN qui est ajouté à la fin des chromosomes. Pour que la telomérase fonctionne, l'ARN et les composantes pritéiniques complexes doivent interagir pour former un complexe stable capable de répliquer de l'ADN. Cette interaction arrive principalement sur le domaine TRBD qui joue un rôle essentielle dans la formation et l'assemblage de l'enzyme.


"Studies show if you delete the TRBD domain from telomerase, the enzyme is inactive because it can no longer assemble with RNA," Skordalakes says. "Without the RNA, the enzyme can no longer replicate telomeres."

Des études montrent que si vous effacez le domaine TRBD de la télomérase, l'enzyme est inactive parce qu'il ne plus plus assembler l'ARN.
Sans le ARN, l'enzyme ne peut plus répliquer les telomères.

To get a clear view of this interaction, Skordalakes and co-workers obtained the three-dimensional structure of TRBD using X-ray crystallography, a technique that analyzes the diffraction patterns of X-rays beamed at crystals of a molecule to determine the molecule's atomic structure.

Pour avoir une vue net de ça, les chercheurs ont obtenu une vue en 3-D de la structure de TRBD en utilisant les cerystallographie rayons-X, une technique qui analyse le modèle de diffraction des raons-x sur un crystal d'une molécule pour en déterminer la structure atomique.

Their studies reveal that the TRBD domain is shaped like a boomerang, with a structural organization that leads to the formation of a narrow well-defined pocket on the surface of the protein that enables the enzyme to bind the single-stranded RNA used as a template for the DNA repeats.

Leurs études révèlent que le domaine TRBD est fait comme un boomerang avec une structure qui finit en une sorte de petite poche étroite et bien définie sur la surface qui permet à la protéine de se lier avec le brin d'ARN utilisé pour répéter l'ADN.

A second RNA-binding site is formed by a large cavity that serves as an extension of the single-strandedRNA-binding pocket. The extent of these RNA interactions indicates the important role of this domain in stabilizing the complex, Skordalakes says.

un second site est formé par un grand trou qui sert comme une extension de la petite poche du brin d'ARN.
The research was supported in part by the Commonwealth Universal Research Enhancement Program of the Pennsylvania Department of Health.

18/05/2007




Médecine/Santé/Génomique
Purification de la télomérase : un pas de géant vers le traitement du cancer

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/42855.htm

La télomérase est une enzyme qui est associée à 85% des cancers. Découverte il y 18 ans, sa composition est demeurée inconnue, on pensait généralement qu'elle contient un mélange indéterminé de 32 protéines. Une équipe de chercheurs du Children's Medical Research Institute à Sydney et du CSIRO a révélé qu'elle ne contient en fait que deux protéines.

La télomérase est une ribonucléoprotéine qui est indispensable dès les premiers stades de la vie embryonnaire car elle permet de préserver l'intégrité du matériel génétique au cours du cycle cellulaire. En effet, elle stabilise les extrémités des chromosomes -ou télomères- en leur ajoutant des séquences d'ADN pour compenser leur raccourcissement lié aux mitoses. La télomérase n'est pas exprimée dans les cellules normales différenciées, mais par contre, la télomérase est active dans les cellules cancéreuses qui possèdent ainsi une capacité de multiplication illimitée.

La purification de la télomérase devrait contribuer à la conception d'agents anticancéreux, mais elle se heurte actuellement à de nombreux problèmes techniques. C'est justement le développement par cette équipe de recherche d'une méthode ingénieuse de purification qui a rendu possible cette découverte.

Les chercheurs ont commencé par cultiver de grandes quantités de cellules cancéreuses dans un réacteur biologique. La première étape de la purification de la télomérase est réalisée par immunopurification à l'aide d'anticorps de mouton. La seconde étape consiste à capturer l'enzyme à l'aide de séquences télomériques pour lesquelles elle possède une affinité élevée. Le facteur de purification de la télomérase obtenue après dissociation de son substrat est de l'ordre de 108.

La détermination de la composition de l'enzyme par séquençage et spectrométrie de masse indique que c'est un dimère. Elle est constituée de deux protéines, la transcriptase inverse de la télomérase (hTERT, human telomerase reverse transcriptase) et la dyskérine, et d'ARN télomérase.

La purification de la télomérase permettra maintenant de caractériser sa structure tridimensionnelle par diffraction des rayons-X.

A Johns Hopkins team has stopped a form of blood cancer in its tracks in mice by engineering and inactivating an enzyme, telomerase, thereby shortening the ends of chromosomes, called telomeres.

Une équipe du Johns hopkins a stoppé une forme de cancer du sang chez les souris en inactivant une enzyme : la telomerase raccourcissant dès lors le bout des chromosomes appelé telomères.

"Normally, when telomeres get critically short, the cell commits suicide as a means of protecting the body," says Carol Greider, Ph.D., the Daniel Nathans chair of molecular biology and genetics at Johns Hopkins. Her study, appearing online at Cancer Cell, uncovers an alternate response where cells simply - and permanently - stop growing, a process known as senescence.

In an unusual set of experiments, the research team first mated mice with nonoperating A Johns Hopkins team has stopped a form of blood cancer in its tracks in mice by engineering and inactivating an enzyme, telomerase, thereby shortening the ends of chromosomes, called telomeres.
Une équipe du Johns hopkins a stoppé une forme de cancer du sang chez les souris en inactivant une enzyme : la telomerase raccourcissant dès lors le bout des chromosomes appelé telomères.

"Normally, when telomeres get critically short, the cell commits suicide as a means of protecting the body," says Carol Greider, Ph.D., the Daniel Nathans chair of molecular biology and genetics at Johns Hopkins. Her study, appearing online at Cancer Cell, uncovers an alternate response where cells simply - and permanently - stop growing, a process known as senescence.
In an unusual set of experiments, the research team first mated mice with nonoperating telomerase to mice carrying a mutation that predisposed them to Burkitt's lymphoma, a rare but aggressive cancer of white blood cells. Telomerase helps maintain the caps or ends of chromosomes called telomeres, which shrink each time a cell divides and eventually - when the chromosomes get too short - force the cell to essentially commit suicide. Such cell death is natural, and when it fails to happen, the result may be unbridled cell growth, or cancer.
The first generation pups born to these mice contained no telomerase and very long telomeres. These mice all developed lymphomas by the time they were 7 months old. The researchers then continued breeding the mice to see what would happen in later generations. By the fifth generation, the researchers discovered that the mice had short telomeres and stopped developing lymphomas.
When the researchers blocked the suicide machinery in these fifth-generation mice, they were very surprised to find that the mice still remained cancer free.
Quand les chercheurs ont bloqué la machinerie du suicide cellulaire dans lea cinquièeme génération de souris, ils ont été surpris de constater que les souris restaient "cancer free".
"We were confused as to what was going on; we thought for sure that blocking the cells' ability to commit suicide would lead to the cancer's returning," says Greider. A closer look showed microtumors in the mice's lymph nodes that had begun the road to cancer, but stopped, falling instead into a state of senescence.
"They don't die, they don't divide, they just sit there in permanent rest," says Greider. Greider, who won the Lasker Award in 2006 for her discovery of telomerase, says further study of the road to senescence should suggest new ways of preventing or treating cancer by interfering safely with telomerase and the cell-suicide system.
"Les cellules ne meurent pas , elles ne se divisent pas, elles font juste rester là en permanence" dit Greider qui a gagné une récompense pour sa découverte des telomérases. Elle dit plus loin qu'en étudiant cette senescence des cellules celà pourrait suggérer de nouveaux moyens de traiter le cancer avec la telomérase et le système de suicide des cellules.
to mice carrying a mutation that predisposed them to Burkitt's lymphoma, a rare but aggressive cancer of white blood cells. Telomerase helps maintain the caps or ends of chromosomes called telomeres, which shrink each time a cell divides and eventually - when the chromosomes get too short - force the cell to essentially commit suicide. Such cell death is natural, and when it fails to happen, the result may be unbridled cell growth, or cancer.

The first generation pups born to these mice contained no telomerase and very long telomeres. These mice all developed lymphomas by the time they were 7 months old. The researchers then continued breeding the mice to see what would happen in later generations. By the fifth generation, the researchers discovered that the mice had short telomeres and stopped developing lymphomas.

When the researchers blocked the suicide machinery in these fifth-generation mice, they were very surprised to find that the mice still remained cancer free.

Quand les chercheurs ont bloqué la machinerie du suicide cellulaire dans lea cinquièeme génération de souris, ils ont été surpris de constater que les souris restaient "cancer free".

"We were confused as to what was going on; we thought for sure that blocking the cells' ability to commit suicide would lead to the cancer's returning," says Greider. A closer look showed microtumors in the mice's lymph nodes that had begun the road to cancer, but stopped, falling instead into a state of senescence.

"They don't die, they don't divide, they just sit there in permanent rest," says Greider. Greider, who won the Lasker Award in 2006 for her discovery of telomerase, says further study of the road to senescence should suggest new ways of preventing or treating cancer by interfering safely with telomerase and the cell-suicide system.

"Les cellules ne meurent pas , elles ne se divisent pas, elles font juste rester là en permanence" dit Greider qui a gagné une récompense pour sa découverte des telomérases. Elle dit plus loin qu'en étudiant cette senescence des cellules celà pourrait suggérer de nouveaux moyens de traiter le cancer avec la telomérase et le système de suicide des cellules.

Là vraiment, ça me jette à terre. Ça me rappelle ma première rencontre avec mon doc qui m'avait dit qu'il me restait un an ou deux à vivre mais il avait aussi rajouté qu'il y aurait des avancés dans le traitement du cancer pendant ce temps et qu'on ne sait jamais. Il avait raison le salaud. !

Dans la guerre contre le cancer, les chercheurs tentaient depuis longtemps de mobiliser toutes les ressources du système immunitaire pour détruire les tumeurs tout en préservant les cellules saines. Mais ces nombreuses tentatives pour trouver un vaccin contre le cancer avaient pour la plupart échouées, en grande partie parce que les scientifiques n’avaient pas une compréhension assez fine des mécanismes moléculaires complexes qui régissent notre système immunitaire.

Mais après 20 ans de recherches acharnées, les choses ont aujourd’hui changé et les chercheurs peuvent désormais s’appuyer sur une connaissance bien meilleure du système immunitaire. A l’heure actuelle ce sont plus de 50 vaccins anti-cancer qui sont à l’essai aux les Etats-Unis, au Canada, et en Europe, contre plusieurs types de cancers, et notamment le mélanome, le cancer du rein, du poumon, du sein, et de la prostate.

Plusieurs de ces vaccins sont en phase finale d’essai chez l’homme et au moins deux d’entre-eux seront tout à fait opérationnels d’ici un an. Antoni Ribas, un oncologue développant un vaccin anti-mélanome à l’université de Californie souligne que, contrairement aux vaccins conventionnels, les vaccins anti-cancers ne sont pas conçus, pour l’instant du moins, pour prévenir la maladie mais pour la traiter. Il s’agit donc de vaccins "thérapeutiques".

Ces nouveaux vaccins reposent sur le ciblage d’un plus petit nombre de protéines et leur efficacité ne cesse de s’améliorer. C’est ainsi que la compagnie, Antigenics de New York conduit à présent l’étape finale des essais sur l’homme pour les vaccins contre le mélanome, un redoutable cancer de la peau en pleine expansion, et contre le cancer du rein. Ces essais ont montré que ces vaccins, même si ils ne constituent pas une panacée, étaient capables de réveiller de manière puissante le système immunitaire qui pouvait alors bloquer ou ralentir sensiblement le développement de la tumeur.

Un autre projet du vaccin contre le cancer du sein, appelé Theratope, développé par le laboratoire pharmaceutique Allemand Merck KgaA et la société canadienne de biotechnologie Biomira, est très avancé, les analyses finales des tests cliniques de phase III ont débuté au troisième trimestre 2003. Selon les chercheurs, ces vaccins devraient donc devenir, d’ici 3 à 5 ans, une nouvelle arme très efficace dans l’arsenal anti-cancer, à côté de la nouvelle génération de médicaments de "ciblage moléculaire" utilisant les anticorps monoclonaux. Mais ces vaccins seront employés en association et en synergie avec les traitements conventionnels, chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie.

Parallèlement à ces recherches très actives dans le domaine des vaccins anti-cancers spécifiques, la création de vaccins universels, utilisables contre tous les cancers constitue également un autre enjeu fondamental dans la lutte contre cette maladie. L’une des substances, qui paraît la plus prometteuse pour concevoir de tels vaccins, est constituée par la télomérase, une enzyme qui contrôle la longueur des chromosomes, indispensable à la multiplication cellulaire. Cette protéine, présente dans 80 à 85 % des cellules cancéreuses, stimule leur croissance, mais est inactivée dans la plupart des cellules de l’organisme.

A partir d’un fragment de la télomérase, plusieurs équipes américaines ont mis au point des vaccin cellulaires qui sont parvenus, chez la souris, à inhiber la croissance de cellules de cancer de la peau, de la glande mammaire et de la vessie, en augmentant le pouvoir de destruction de ces tumeurs par certaines catégories de globules blancs. Ce vaccin est apparemment efficace dans les cancers humains car il a permis d’obtenir la régression, en laboratoire, de cellules tumorales de rein et de prostate provenant de malades. Dans ces recherches de pointe en immunologie la France occupe une place de premier rang.

Ainsi deux équipes de l’Institut Pasteur sont parvenu en 2001 ont élaboré un nouveau type de composé capable de provoquer le rejet des tumeurs par le système immunitaire. Totalement synthétique et baptisé MAG (Multiple Antigenic Glycopeptide), ce composé contient l’antigène tumoral Tn, associé à un peptide capable de stimuler les réponses immunitaires cellulaires. Injecté à la souris, il entraîne la production d’anticorps dirigés spécifiquement contre l’antigène tumoral.

Les premiers résultats attestent d’un effet immunogène particulièrement important. Une vaccination prophylactique (avant l’apparition de la maladie) avec MAG protège les souris contre l’apparition d’une tumeur dans 70 à 90 % des cas, selon la dose administrée. Mais plus étonnant encore, le traitement de souris déjà atteintes de tumeurs a permis à 80 % d’entre elles de se débarrasser de leurs tumeurs et de survivre à la maladie ! Ce type de vaccin, qui est complémentaire des vaccins anti-cancer utilisant des cellules sanguines (les lymphocytes T) pourrait être utilisé chez l’homme contre les cancers de la prostate, du poumon et du colon. Chez l’homme, un vaccin, toujours élaboré par Aventis Pasteur a été testé récemment contre le mélanome, un cancer de la peau, auprès de 25 patients : il a entraîné une régression des métastases chez cinq patients et une rémission totale chez deux autres traités depuis plus de 3 ans.

Un autre vaccin français pour lutter contre les ostéosarcomes, des cancers des os propres aux enfants et aux adolescents, devrait être disponible en 2004. On voit donc que les progrès accompli dans la recherche fondamentale depuis 20 ans portent enfin leurs fruits et ouvrent des perspectives nouvelles et très encourageantes dans la lutte contre le cancer. On peut penser que cette réelle percée des vaccins anti-cancer, combinée aux progrès constants des traitements classiques permettra de guérir, ou de maîtriser 3 cancers sur 4 à l’horizon 2020.

Une nouvelle thérapie augmente l'efficacité des traitements anti cancer

Une étude du Dr. Hiroyuki Seimiya et collègues de la Japanese Foundation for Cancer Research à Tokyo publiée en Janvier dans Cancer Cell fournit une nouvelle information importante concernant les modalités pour augmenter l'efficacité d'un traitement prometteur du cancer qui cible les télomères. C'est une tentative pour interférer avec l'aptitude qu'a une cellule cancéreuse à se diviser continuellement.

Les télomères sont des séquences qui se trouvent au bout des chromosomes et qui jouent un rôle clé en contrôlant l'espérance de vie des cellules. A chaque division cellulaire, les télomères deviennent un peu plus courts jusqu'à ce qu'ils deviennent trop courts. Dès lors la division cellulaire ne fonctionne plus correctement et les cellules arrêtent de se diviser.

En contraste avec les cellules normales, les cellules cancéreuses se divisent continuellement et irrésistiblement. Les cellules cancéreuses produisent un enzyme, appellé télomérase, qui empêchent les télomères de devenir trop courts et les cellules cancéreuses gardent ainsi la faculté à se reproduire.

La télomérase n'est pas employée par les cellules saines, et a été identifiée comme étant une cible logique pour la thérapie anti cancer. Cependant, des études récentes indiquent que pour que cette thérapie soit efficace, les télomères doivent être dans un état court, nécessitant pour ce faire une durée prolongée de traitement, ce qui peut conduire à la résistance aux traitements.

Le Dr. Hiroyuki Seimiya et ses collègues ont examiné ce qui arrive aux cellules cancéreuses quand l'inhibition de la télomérase est combinée avec l'inhibition d'un enzyme appelée tankyrase 1 qui rend les télomères accessibles à la télomérase. L'inhibition de la tankyrase améliore le raccourcissement des télomères avec l'inhibiteur de la télomérase et accélére la mort des cellules cancéreuses. Conséquemment selon le Dr. Seimiya cette stratégie raccourcit la période de temps nécessaire des traitements et réduit le risque potentiel de résistance acquise aux médicaments.

Cancer Cell

Publié le 25-01-2005