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 La leucémie myéloìde aigue

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Denis
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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Mar 1 Déc 2015 - 0:26

Many proteins come in various versions, called isoforms. Chen Shen of the Vakoc lab was studying the long form of a protein called NSD3 - a 'Goliath' -- on the hunch that it might be involved in the regulation of genes that go awry in AML, an often fatal blood-cell cancer. She was surprised to discover that a seemingly uninteresting, much-truncated version of the protein called NSD3-short - 'David' -- was in fact playing a key role in the illness. It was a protein that the cancer depended upon; even more important, it proved to be the target of the promising new drug called JQ1, which Vakoc and colleagues have shown to be highly effective in treating animal models of AML. The drug is soon expected to enter Phase 2 trials in human patients.
Credit: Vakoc Lab, CSHL

When preliminary tests show that a new drug has remarkable effectiveness against a lethal illness, everyone wants to know how it works. Often, a mechanism of action is hard to pin down, but when it can be, a candidate drug's chances increase. Knowing how it works sometimes means you can figure out ways to enhance its effectiveness or take another tack if patients develop resistance to it.

In the journal Molecular Cell, a team of researchers at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) reports a surprising mechanism through which an important new candidate drug against leukemia exerts its therapeutic effect. The drug, called JQ1, is expected to soon enter the second phase of human clinical trials. But in animal models of AML (acute myeloid leukemia), an often deadly blood-cell cancer, JQ1 has brought about dramatic reversals in disease progress.

CSHL Associate Professor Christopher Vakoc in 2011 performed genetic screens that brought to light a powerful target against which to direct an anti-AML drug. The target is BRD4, a seemingly unremarkable member of a family of proteins called transcriptional coactivators, which help initiate gene expression. Vakoc's team showed that in AML, cancer cells require BRD4 in order to proliferate out of control. JQ1, a drug then in early stages of development for other purposes, was found by Vakoc to inhibit BRD4 and generate powerful toxic effects. The drug, importantly, did not harm normal cells, but devastated cancer cells in the AML type of leukemia.

In the lab's latest work, graduate student Chen Shen led a rigorous series of experiments culminating in the surprising discovery of how a BRD4-inhibiting drug like JQ1 undermines AML cells. Because BRD4 was known to impact gene expression by affecting the deposition of chemical tags on DNA called epigenetic marks, Shen examined other molecular players -- other proteins -- that might also be in involved with BRD4 in epigenetic processes in AML cells.

Among the proteins she studied was an enzyme called NSD3. Like many proteins in our cells, this one comes in multiple forms, one rather long and another quite short. "It's a David-and-Goliath story," explains Vakoc. "We figured the long, or full-length, form of NSD3 was of interest because it has a portion, or domain, that enables it to act as an enzyme, and another that suggests its involvement in epigenetic gene regulation."

In fact, though, researcher Chen was able to prove that it was not this Goliath, but rather David -- a highly truncated version of NSD3 called NSD-short -- that was relevant to BRD4, and, indeed, the action of a BRD4-inhibiting drug like JQ1.

"Chen found NSD3-short, despite its very unimpressive appearance, is critical," says Vakoc. "It's like a short strip of Velcro, and BRD4 sticks to one portion of it, while another protein called CHD8 sticks to another portion. We call it an adaptor protein."

Chen and Vakoc discovered that when JQ1 is applied to AML cells, it causes a 3-protein complex consisting of NSD3-short, BRD4 and CHD8 "to fly apart." The Velcro is no longer sticky.

Serving as an adaptor for others is only one of multiple functions the seemingly modest NSD3-short protein performs. "There are four different ways this protein enables AML cells to do what they do," says Vakoc. "All are necessary for the cancer to thrive. So you can think of it as a kind of Swiss Army knife with four blades, all of which are needed to activate a cancer cell."

One way is to attract and bind BRD4; a second is to attract and bind CHD8. A third is to "read" epigenetic marks. A fourth is the protein's ability to activate genes, via a portion called an acidic activation domain.

Cancer cells exploit a great number of molecular players in order to commandeer growth and steer cells out of control. The target Vakoc's team discovered four years ago, BRD4, is like an Achilles' heel for at least one specific cancer, AML. Now, the new work by Chen "draws another bullseye for future drug discovery," Vakoc says. The NSD3 protein has already been identified as important in the pathologies of certain kinds of breast and lung cancers. It is therefore possible that a future drug targeting NSD3-short or CHD8, the other protein that sticks to it, might have therapeutic effects not only in AML but perhaps also breast, lung and other cancer types.

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De nombreuses protéines viennent en différentes versions, appelées isoformes. Chen Shen du laboratoire Vakoc étudiait la forme longue d'une protéine appelée NSD3 - un «Goliath» - sur l'intuition qu'il pourrait être impliqué dans la régulation des gènes qui vont de travers dans les LAM, un cancer du sang-cellulaire souvent fatale. Elle a été surprise de découvrir qu'une version apparemment sans intérêt, bien tronquée de la protéine appelée NSD3-courte - «David» - en fait jouait un rôle clé dans la maladie. Elle était une protéine dont le cancer dépendait; encore plus important, elle s'est avérée être la cible du nouveau médicament prometteur appelé JQ1, que Vakoc et ses collègues ont démontré pour être très efficace dans le traitement des modèles animaux de la LMA. Le médicament devrait bientôt entrer en phase 2 des essais chez des patients humains.


Lorsque les tests préliminaires montrent qu'un nouveau médicament a une efficacité remarquable contre une maladie mortelle, tout le monde veut savoir comment il fonctionne. Souvent, un mécanisme d'action est difficile à cerner, mais quand il peut l'être, les chances d'un candidat-médicament augmente. Savoir comment cela fonctionne parfois signifie que vous pouvez trouver des façons d'améliorer son efficacité ou de prendre une autre tactique si les patients développent une résistance au médicament.

Dans la revue Molecular Cell, une équipe de chercheurs au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) rapporte un mécanisme surprenant à travers laquelle un important nouveau candidat médicament contre la leucémie exerce son effet thérapeutique. Le médicament, appelé JQ1, devrait entrer bientôt la deuxième phase des essais cliniques humains. Mais dans des modèles animaux de LAM (leucémie myéloïde aiguë), un cancer du sang-cellulaire souvent mortelle, JQ1 a entraîné des retournements spectaculaires de progression de la maladie.

Le Professeur agrégé Christopher Vakoc en 2011 a effectué des tests génétiques qui ont mis en lumière une cible puissante contre laquelle diriger un médicament anti-AML. La cible est Brd4, un membre apparemment banale d'une famille de protéines appelées co-activateurs de la transcription, qui aident à initier l'expression des gènes. L'équipe de Vakoc a montré que dans les LAM, les cellules cancéreuses nécessitent Brd4 afin de proliférer hors de contrôle. Puis JQ1, un médicament dans les premiers stades de développement à d'autres fins, a été trouvé par Vakoc pour inhiber Brd4 et générer de puissants effets toxiques. Le médicament, surtout, n'a pas nui aux cellules normales, mais a dévasté les cellules cancéreuses dans le type AML de la leucémie.

Dans le dernier travail de laboratoire, l'étudiant diplômé Chen Shen a mené une série d'expériences rigoureuse aboutissant à la découverte surprenante de la façon dont un médicament comme JQ1 inhibait Brd4 et sapait les cellules AML. Parce Brd4 était connu pour avoir un impact sur l'expression du gène en affectant le dépôt de marqueurs chimiques sur l'ADN appelé marques épigénétiques, Shen a examiné d'autres acteurs moléculaires - d'autres protéines - qui pourraient également être en impliqué dans le processus épigénétiques de Brd4 dans les cellules AML.

Parmi les protéines qu'elle a étudiés il y avait une enzyme appelée NSD3. Comme beaucoup de protéines dans nos cellules, celui-ci vient sous de multiples formes, une longue et une autre assez courte. "c'est une histoire de David et Goliath», explique Vakoc. "Nous avons pensé que la longue, ou sur toute la longueur, la forme de NSD3 était d'intérêt, car il a une partie, ou le domaine, qui lui permet d'agir comme une enzyme, et un autre qui suggère son implication dans la régulation épigénétique des gènes."

En fait, le chercheur Chen était en mesure de prouver que ce n'était pas ce Goliath, mais plutôt David - une version très tronquée de NSD3 appelé NSD-courte - qui était pertinente à Brd4, et, en effet, l'action d3 Brd4 inhibait le médicament comme JQ1.

"Chen a trouvé que NSD3-court, malgré son apparence très médiocre, est important", a dit Vakoc. "Il est comme une courte bande de velcro, et Brd4 colle à une partie de celui-ci, tandis qu'une autre protéine appelée CHD8 colle à une autre partie. Nous appelons cela une protéine adaptatrice."

Chen et Vakoc ont découvert que lorsque JQ1 est appliqué à des cellules AML, il provoque le complexe des 3 protéines que constitue NSD3 court, Brd4 et CHD8 de voler en éclats. Le Velcro ne colle plus.

Servir comme un adaptateur pour les autres est seulement l'une des multiples fonctions apparemment modestes qu'accomplit dla protéine courte NSD3. "Il ya quatre façons différentes cette protéine permet aux cellules AML de faire ce qu'ils font», dit Vakoc. "Tous sont nécessaires pour le cancer de se développer. Ainsi, vous pouvez penser à elle comme une sorte de couteau suisse avec quatre lames, qui sont tous nécessaires pour activer une cellule cancéreuse."

Une chose est d'attirer et de se lier à Brd4; une seconde est d'attirer et de lier à CHD8. Une troisième est de «lire» les marques épigénétiques. Une quatrième est la capacité de la protéine à activer des gènes, par l'intermédiaire d'une partie appelée un domaine d'activation acide.

Les cellules cancéreuses exploitent un grand nombre d'acteurs moléculaires afin de réquisitionner la croissance et d'orienter les cellules hors de contrôle. L'objectif de l'équipe de Vakoc découvert il y a quatre ans, Brd4, est comme le talon d'Achille pour au moins un cancer spécifique, AML. Maintenant, la nouvelle œuvre de Chen "tire une autre boulet pour l'avenir de la découverte de médicaments», dit Vakoc. La protéine NSD3 a déjà été identifié comme important dans les pathologies de certains types de cancers du et du . Il est donc possible qu'un futur ciblage de médicaments NSD3-courte ou CHD8, l'autre protéine qui se colle à celle-là, pourrait avoir des effets thérapeutiques non seulement en matière de AML, mais peut-être aussi types sein, du poumon et d'autres cancers.

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Denis
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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Ven 23 Oct 2015 - 17:42

New treatment options are badly needed for acute myeloid leukemia, a relatively rare form of cancer. The malignancy begins in the bone marrow, and from there can spread rapidly to the bloodstream, depriving the body of the essential blood cells that carry oxygen and fight infections.

Now, new work from a team lead by Rockefeller University researchers has revealed a potential genetic weakness of the disease, offering insights into the molecular mechanisms behind acute myeloid leukemia and suggesting a new target for drug development.

Previously, researchers identified a variety of mutations associated with this disease, including a DNA rearrangement found in about 15 percent of patients. The abnormal DNA-binding protein produced as a result of this mutation takes on entirely new functions, dramatically altering a set of genes that are turned on in a cell to promote the cancer. But how this mutation affects these changes has remained mysterious.

In their new work published on October 21 in Genes and Development, the researchers describe how they identified the molecular mechanism behind this gene activation.

The researchers, led by Robert G. Roeder, Arnold and Mabel Beckman Professor and head of Rockefeller's Laboratory of Biochemistry and Molecular Biology, began by searching for proteins that interact with the mutant protein, known as AE, produced by a DNA rearrangement. Their screen identified JMJD1C, an enzyme that removes chemical tags, known as methyl groups, from histones, which are proteins contained in chromosomes. These tags serve as repressive marks, indicating that genes in the associated region should be turned off.

To investigate the relationship between JMJD1C and AE, the team first explored the broader effects of removing JMJD1C. "We found that numerous genes were down-regulated upon loss of JMJD1C, and the set overlaps significantly with the genes that are normally activated by AE," explains first author Mo Chen, a postdoc in Roeder's lab.

The loss of gene expression turns out to have dramatic consequences for the disease. The team found that acute myeloid leukemia cells are addicted to the presence of JMJD1C, and without it they cannot survive. "In fact, these cells were very sensitive to depletion of JMJD1C," says Chen. "We see an increase in apoptosis, a sort of cellular suicide."

The team confirmed that JMJD1C interacts with AE, and demonstrated that the enzyme is required for AE to exert its cancer-promoting effects. But they also found that JMJD1C plays an even a broader role in acute myeloid leukemia, beyond its interaction with AE.

"We were very surprised to find that JMJD1C is required for the proliferation of other acute myeloid leukemia cell lines, which do not have AE, so we looked for other proteins that might be responsible for JMJD1C addiction," says Chen. The team found at least two other proteins that can recruit JMJD1C to target genes in diseased cells that lack AE, fueling leukemia growth.

These results suggest that JMJD1C may play a general role in promoting growth in myeloid leukemias, according to the researchers. "We are excited because this type of general phenomena is an ideal target for drug development," Roeder says.

There are already small molecules that inhibit this class of enzymes. "Our work will facilitate the development of selective inhibitors against JMJD1C, which is a highly promising therapeutic target for multiple types of leukemia," Roeder adds.


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De nouvelles options de traitement sont absolument nécessaires pour la leucémie myéloïde aiguë, une forme relativement rare de cancer. Le cancer commence dans la moelle osseuse, et de là il peut se propager rapidement dans la circulation sanguine, privant le corps des cellules sanguines essentielles qui transportent l'oxygène et combattent les infections.

Maintenant, de nouveaux travaux d'une équipe dirigée par des chercheurs de l'Université Rockefeller a révélé une faiblesse génétique potentielle de la maladie, offrant des connaissances sur les mécanismes moléculaires à l'origine de la leucémie myéloïde aiguë et en suggérant une nouvelle cible pour le développement de médicaments.

Auparavant, les chercheurs ont identifié une variété de mutations associées à cette maladie, y compris un réarrangement de l'ADN trouvé dans environ 15 pour cent des patients. La protéine de liaison à l'ADN anormale produite à la suite de cette mutation prend entièrement de nouvelles fonctions, ce qui modifie considérablement un ensemble de gènes qui sont activés dans une cellule pour promouvoir le cancer. Mais comment cette mutation influe sur ces changements est restée mystérieux.

Dans leur nouveau travail publié le 21 Octobre dans Genes et le développement, les chercheurs décrivent comment ils ont identifié le mécanisme moléculaire derrière cette activation génique.

Les chercheurs, dirigés par Robert Roeder, Arnold et Mabel Beckman professeur et chef du Laboratoire de Rockefeller de biochimie et de biologie moléculaire, ont commencé par la recherche de protéines qui interagissent avec la protéine mutante, connu comme AE, produit par un réarrangement de l'ADN. Leur test a identifié JMJD1C, un enzyme qui élimine les étiquettes chimiques des histones, appelés groupes méthyles, des protéines contenues dans les chromosomes. Ces balises servent marques comme répressifs, indiquant que les gènes de la région associée doivent être éteints.

Pour étudier la relation entre JMJD1C et AE, l'équipe première a exploré les effets plus larges de retirer JMJD1C. "Nous avons constaté que de nombreux gènes ont été régulés à la baisse en cas de perte de JMJD1C, et l'ensemble chevauche de façon significative avec les gènes qui sont normalement activés par AE», explique le premier auteur Mo Chen, un postdoc dans le laboratoire de Roeder.

La perte de l'expression du gène se révèle avoir des conséquences dramatiques sur la maladie. L'équipe a constaté que les cellules de leucémie myéloïde aiguë sont accros à la présence de JMJD1C, et sans elle, ils ne peuvent pas survivre. "En fait, ces cellules sont très sensibles à l'épuisement des JMJD1C», dit Chen. "Nous voyons une augmentation de l'apoptose, une sorte de suicide cellulaire."

L'équipe a confirmé que JMJD1C interagit avec AE, et a démontré que l'enzyme est nécessaire pour que AE exerce ses effets favorisant le cancer. Mais ils ont également constaté que JMJD1C joue un rôle encore plus large dans une leucémie myéloïde aiguë, au-delà de son interaction avec AE.

"Nous avons été très surpris de constater que JMJD1C est nécessaire pour la prolifération d'autres lignées cellulaires de la leucémie myéloïde aiguë, qui ne disposent pas de AE, nous avons donc cherché d'autres protéines qui pourraient être responsables de la toxicomanie à JMJD1C», dit Chen. L'équipe a trouvé au moins deux autres protéines qui peuvent recruter JMJD1C à cibler des gènes dans les cellules malades qui manquent d'AE, alimentant la croissance de la leucémie.

Ces résultats suggèrent que JMJD1C peut jouer un rôle général dans la promotion de la croissance dans les leucémies myéloïdes, selon les chercheurs. "Nous sommes très heureux parce que ce type de phénomènes généraux est une cible idéale pour le développement de médicaments», dit Roeder.

Il existe déjà des petites molécules qui inhibent cette classe d'enzymes. "Notre travail sera de faciliter le développement d'inhibiteurs sélectifs contre JMJD1C, qui est une cible thérapeutique très prometteuse pour de multiples types de leucémie," ajoute Roeder.

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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Mar 15 Sep 2015 - 14:21

BRD4 inhibitors are among the most promising new agents in cancer therapy that are currently evaluated in clinical trials. In a study published in NATURE, a team of researchers at the Research Institute of Molecular Pathology (IMP) and Boehringer Ingelheim in Vienna reveals how leukemia cells can evade the deadly effects of BRD4 inhibition. Understanding this adaptation process could aid the development of sequential therapies to outsmart resistant leukemias.

Over the past years, scientists have drawn an almost complete map of mutations in cancer. However, translating complex genetic knowledge into effective cancer therapies turns out to be a major challenge for modern medicine. Searching for new ways to attack cancer cells, the laboratory of Johannes Zuber at the IMP in Vienna uses so-called functional genetic screens to probe vulnerabilities of cancer cells in a systematic and unbiased way. The major goal is to find genes that cancer cells particularly depend on, and then exploit these "Achilles' heels" for the development of targeted therapies. In a first study applying this technology, Zuber and his former colleagues at Cold Spring Harbor Laboratory (New York) in 2011 found that the gene BRD4 is such an "Achilles' heel" in acute myeloid leukemia (AML), an aggressive form of blood cancer. This discovery sparked a lot of excitement about BRD4 as a new target for leukemia therapy, and only four years later several BRD4 inhibitors have entered clinical trials, some of which have already reported promising results.

Resistance to new cancer therapies is often poorly understood

Despite this rapid advance, doctors and researchers still do not understand why some cancers are so sensitive to BRD4 inhibitors while others remain resistant. "After discovering a new Achilles' heel, we often have no clue why cancer cells depend on a certain gene, although this knowledge would be crucial for developing targeted therapies and selecting the right patients," explains Zuber. In the case of BRD4, finding an answer to this question turned out to be particularly challenging. To tackle this problem, Zuber and his group at the IMP teamed up with previous co-workers in the U.S. and scientists at Boehringer Ingelheim in Vienna led by Norbert Kraut to characterize sensitive and resistant cancer cells. Results from this work have been published in Nature and reveal a fascinating new mechanism how leukemia cells evade their dependency on BRD4.

As a known regulator of transcription, BRD4 controls the activity of hundreds of genes, which are simultaneously turned off after inhibitor treatment. In leukemia, one particularly important gene controlled by BRD4 is the MYC oncogene, which leukemia cells need for their indefinite growth. Treatment with BRD4 inhibitors shuts off this important cancer gene, and leukemia cells either die or develop into normal blood cells. To better understand why only certain leukemia subtypes are sensitive to BRD4 inhibition, Zuber and his colleagues first performed a genetic screen and found that loss of the so called PRC2 complex, which is known to inactivate genes during normal development, can render leukemia cells resistant to BRD4 inhibitors. By further characterizing these cells they found out that MYC and other BRD4-regulated genes were back on again, so leukemia cells had found a way to activate these genes in the absence of BRD4.

Cancer cells "learn" to evade the effects of BRD4 inhibitors

When the researchers then compared cells that had acquired resistance during drug treatment to leukemia cells that were resistant in the first place, they found that in both cases leukemia cells use very similar pathways to turn critical genes such as MYC back on and thereby escape the deadly effects of BRD4 inhibition. "It looked as if sensitive leukemia cells just learned what resistant cells already knew," explains postdoctoral scientist Philipp Rathert, who spearheaded the study together with Mareike Roth, a graduate student in the Zuber laboratory. One particularly important pathway turned out to be WNT signalling, which is known to activate MYC in colon cancer and other cancer subtypes.

To look at the regulation of MYC in even more detail, Zuber was able to take advantage of close interactions with Alexander Stark at the IMP, whose laboratory has recently developed a method called "STARR-seq." This technology has revolutionised the study of so-called enhancers, which are DNA regions involved in gene regulation. Using this new method, the team found that resistant leukemia cells activate MYC through a very small enhancer region that is bound by WNT components and gains activity following BRD4 inhibition.

A new biomarker to predict success of leukemia therapy

To explore whether this detailed knowledge could be used to predict which patients respond to BRD4 inhibitors, the team harnessed a long-standing collaboration with the group of Peter Valent at the Medical University of Vienna. When measuring WNT signalling markers, the team found that patient cells with low WNT activity were sensitive to BRD4 inhibitors, while high WNT activity was associated with resistance. This means the researchers may hold in hands a first "biomarker" for predicting the success of BRD4 inhibitor therapy.

Collectively, the study reveals that leukemia cells can become resistant to BRD4 inhibitors by rewiring the regulation of critical BRD4 target genes. This "transcriptional plasticity" highlights an emerging mode of drug resistance that is distinct from established resistance mechanisms such as mutations in binding pockets or drug elimination through efflux pumps. While this showcases once more that cancer cells can adapt to targeted therapies, Zuber and his colleagues at the IMP and Boehringer Ingelheim believe that a better understanding of these adaptation mechanisms will lead to combination therapies that will ultimately outsmart cancer cells: "We now have learned that cancer cells can adapt to targeted therapies, but their repertoire of escape routes is quite limited," comments Zuber on the implications of their study. "A better understanding of the common escape routes will allow us to predict the next effective targeted therapy, so that we are always one step ahead of the cancer cell."


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Les inhibiteurs de Brd4 sont parmi les nouveaux agents plus prometteurs dans la thérapie du cancer qui sont actuellement évalués dans des essais cliniques. Dans une étude publiée dans la revue Nature, une équipe de chercheurs de l'Institut de recherche en pathologie moléculaire (IMP) révèle comment les cellules leucémiques peuvent échapper aux effets mortels de l'inhibition de Brd4. Comprendre ce processus d'adaptation pourrait aider le développement de thérapies séquentielles de déjouer les leucémies résistantes.

Au cours des dernières années, les scientifiques ont élaboré une carte presque complète des mutations dans le cancer. Cependant, la traduction de la connaissance génétique en thérapies efficaces contre le cancer se révèle complexe et un défi majeur pour la médecine moderne. A la recherche de nouvelles façons d'attaquer les cellules cancéreuses, le laboratoire de Johannes Zuber à l'IMP à Vienne utilise tests dits génétiques fonctionnels pour sonder la vulnérabilité des cellules cancéreuses d'une manière systématique et impartiale. L'objectif majeur est de trouver des gènes dont les cellules cancéreuses dépendent, puis exploiter ces «talons d'Achille» pour le développement de thérapies ciblées. Dans une première étude application de cette technologie, Zuber et ses anciens collègues de Cold Spring Harbor Laboratory (New York) en 2011 ont constaté que le Brd4 génique est un «talon d'Achille» dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), une forme agressive de cancer du . Cette découverte a suscité beaucoup d'enthousiasme à propos de Brd4 comme une nouvelle cible pour la thérapie de la leucémie, et seulement quatre ans plus tard, plusieurs inhibiteurs Brd4 ont conclu les essais cliniques, dont certains ont déjà constaté des résultats prometteurs.

Résistance à de nouvelles thérapies contre le cancer est souvent mal compris

Malgré cette progression rapide, les médecins et les chercheurs ne comprennent toujours pas pourquoi certains cancers sont si sensibles aux inhibiteurs Brd4 tandis que d'autres demeurent résistants. "Après avoir découvert un nouveau talon d'Achille, nous avons souvent aucune idée pourquoi les cellules cancéreuses dépendent d'un certain gène, bien que cette connaissance serait cruciale pour le développement de thérapies ciblées et en sélectionnant les bons patients», explique Zuber. Dans le cas de Brd4, trouver une réponse à cette question est avéré être particulièrement difficile. Pour résoudre ce problème, Zuber et son groupe à l'IMP ont fait équipe avec des collègues aux Etats-Unis et des scientifiques à Vienne dirigés par Norbert Kraut pour caractériser les cellules cancéreuses sensibles et résistantes. Les résultats de ce travail ont été publiés dans Nature et de révéler un nouveau mécanisme fascinant de voir comment les cellules de leucémie échapper à leur dépendance à Brd4.

En tant que régulateur de transcription connu, Brd4 contrôle l'activité de centaines de gènes, qui sont simultanément désactivés après le traitement avec l'inhibiteur. Dans la leucémie, un gène particulièrement important contrôlée par Brd4 est l'oncogène MYC, dont cellules leucémiques ont besoin pour leur croissance indéfinie. Le traitement avec les inhibiteurs Brd4 obture cette importante gène du cancer, et des cellules de leucémie meurent ou se développent en cellules sanguines normales. Afin de mieux comprendre pourquoi seuls certains sous-types de leucémie sont sensibles à l'inhibition Brd4, Zuber et ses collègues premier effectué un criblage génétique et ont trouvé que la perte de ce qu'on appelle le complexe PRC2, qui est connu pour inactiver des gènes au cours du développement normal, et qui peut rendre les cellules leucémiques résistantes à inhibiteurs Brd4. En caractérisant davantage ces cellules, ils ont découvert que MYC et d'autres gènes réglementés par Brd4 étaient de retour à nouveau, c'était comme si des cellules de leucémie avaient trouvé un moyen pour activer ces gènes en l'absence de Brd4.

Les cellules cancéreuses «apprennent» à échapper aux effets des inhibiteurs Brd4

Lorsque les chercheurs ont ensuite comparé les cellules qui avaient acquis une résistance pendant le traitement du médicament aux cellules leucémiques qui étaient résistantes, en premier lieu, ils ont constaté que dans les deux cas, les cellules leucémiques utilisaient des voies très semblables pour remettre en fonction les gènes critiques tels que MYC et ainsi échapper à l'inhibition mortelle de Brd4. "c'est comme si les cellules leucémiques sensibles venaient d'apprendre ce que les cellules résistantes savaient déjà», explique Philipp Rathert chercheur postdoctoral, qui a dirigé l'étude avec Mareike Roth, un étudiant diplômé en laboratoire Zuber. Une voie particulièrement important s'est avérée être la signalisation Wnt, qui est connu pour activer MYC dans le cancer du côlon et d'autres sous-types de cancer.

Pour regarder la régulation de MYC avec encore plus de détails, Zuber a été en mesure de tirer profit des interactions étroites avec Alexander Stark à l'IMP, dont le laboratoire a récemment mis au point une méthode appelée "STARR-seq." Cette technologie a révolutionné l'étude de ce qu'on a appelé "les amplificateurs" , qui sont des régions d'ADN impliquées dans la régulation génique. Grâce à cette nouvelle méthode, l'équipe a constaté que les cellules leucémiques résistantes activaient MYC à travers une région d'amplificateur très petite qui est liée par des composants de WNT et qui regagne de l'activité après inhibition Brd4.

Un nouveau biomarqueur pour prédire le succès de la thérapie de la leucémie

Pour explorer si cette connaissance détaillée pourrait être utilisée pour prédire quels patients répondront aux inhibiteurs Brd4, l'équipe a exploité une collaboration de longue date avec le groupe de Peter Valent à l'Université de médecine de Vienne. Lors de la mesure des marqueurs de signalisation de WNT, l'équipe a constaté que les cellules de patients avec une faible activité de WNT étaient sensibles aux inhibiteurs Brd4, tandis que l'activité WNT élevée a été associée à la résistance. Cela signifie que les chercheurs peuvent tenir dans les mains un premièr "biomarqueur" pour prédire le succès de la thérapie d'inhibiteur Brd4.

Collectivement, l'étude révèle que les cellules leucémiques peuvent devenir résistantes aux inhibiteurs Brd4 par recâblage de la régulation des gènes importants cibles de Brd4. Cette «plasticité de la transcription" met en évidence un mode émergent de la résistance à un médicament qui est distincte de mécanismes de résistance établis, telles que des mutations dans des poches ou l'élimination du médicament à travers des pompes naturelles. Bien que cela prouve une fois de plus que les cellules cancéreuses peuvent s'adapter à des thérapies ciblées, Zuber et ses collègues de l'IMP et Boehringer Ingelheim estiment qu'une meilleure compréhension de ces mécanismes d'adaptation va conduire à des thérapies de combinaison qui saura finalement déjouer les cellules cancéreuses: "Nous avons maintenant appris que les cellules cancéreuses peuvent s'adapter à des thérapies ciblées, mais leur répertoire de voies d'évacuation est très limité ", commente Zuber sur les implications de leur étude. "Une meilleure compréhension des voies d'évacuation communes nous permettra de prédire la prochaine thérapie ciblée efficace, de sorte que nous sommes toujours une longueur d'avance sur la cellule cancéreuse."



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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Jeu 30 Juil 2015 - 17:24

Researchers at University of California, San Diego School of Medicine have established the safety and dosing of a new drug for treating blood cancers. The findings are published online July 27 in The Lancet Haematology.

The drug is a small molecule inhibitor that suppresses the activity of a signaling pathway believed to contribute to a variety of blood cancers' eventual resistance to standard chemotherapy treatments.

More specifically, preclinical research, funded in part by the California Institute for Regenerative Medicine (CIRM), has shown that the drug coaxes dormant cancer stem cells, residing in the bone marrow, to begin differentiating and exit into the blood stream where they can be destroyed by chemotherapy agents targeting dividing cells.

"This drug gets that unwanted house guests to leave and never come back," said the study's senior author Catriona Jamieson, MD, PhD, an associate professor of medicine and chief of the Division of Regenerative Medicine in the School of Medicine. "It's a significant step forward in treating people with refractory or resistant myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome and myelofibrosis. It's a bonus that the drug can be administered as easily as an aspirin, in a single, daily oral tablet."

The drug's name is PF-04449913, Pfizer's alphanumeric designation for an investigational medication. PF-04449913 targets the sonic Hedgehog signaling pathway, one of the key regulators of vertebrate embryonic development and the regeneration of adult tissues.

For the first-in-human study, funded in large part by Pfizer, 47 adults with blood and marrow cancer received escalating daily doses of the drug in 28-day cycles. Treatment cycles were repeated until a participant experienced unacceptable adverse effects without evidence of clinical improvement. Those who showed clinical activity from the drug, without serious side-effects, received additional treatment cycles. The phase 1 clinical trial was conducted at three medical centers in the United States, including UC San Diego Health, and one center in Italy from 2010 to 2012.

Of the 47 study participants, 28 individuals, or 60 percent of the group, experienced treatment-related problems. Adverse effects were severe, however, in only three people. The drug elicited clinical activity sufficient to establish proof-of-concept for the treatment in 23 individuals, or nearly half the study participants.

Given the promising results, the drug's efficacy as a treatment for different types of blood cancer is now being investigated in five phase II clinical trials, three of which are currently recruiting participants at UC San Diego Health.

"Our hope is that this drug will enable more effective treatment to begin earlier and that with earlier intervention, we can alter the course of disease and remove the need for, or improve the chances of success with, bone marrow transplantation," Jamieson said. "It's all about reducing the burden of disease by intervening early."

"This new drug highlights the value of understanding stem cell signaling pathways as a tool for developing truly novel approaches for improving human health," said C. Randal Mills, PhD, president and CEO of CIRM, California's stem cell agency.




Des chercheurs de l'Université de Californie ont établi la sécurité et le dosage d'un nouveau médicament pour le traitement des cancers du sang. Les résultats sont publiés en ligne le 27 Juillet dans The Lancet Hématologie.

Le médicament est une petite molécule inhibitrice qui inhibe l'activité d'une voie de signalisation censé contribuer à une résistance éventuelle d'une variété de cancers du sang à des traitements de chimiothérapie standard.

Plus précisément, la recherche préclinique, en partie financé par le California Institute for Regenerative Medicine (CIRM), a montré que le médicament touche les cellules souches cancéreuses dormantes, résidantes dans la moelle osseuse, pour commencer à les différencier et à les sortir dans la circulation sanguine où elless peuvent être détruites par des agents chimiothérapeutiques ciblant les cellules en train de se diviser.

"Ce médicament obtient des invités indésirables qu'ils quittent et ne reviennent jamais», a déclaré l'auteur principal de l'étude Catriona Jamieson, MD, PhD, professeur agrégé de médecine et chef de la Division de la médecine régénérative à l'École de médecine. "C'est une étape importante dans le traitement de personnes atteintes de leucémie myéloïde réfractaire ou résistante, le syndrome myélodysplasique et de myélofibrose. C'est un bonus que le médicament peut être administré aussi facilement que l'aspirine, en un seul comprimé par voie orale, tous les jours."

Le nom du médicament est PF-04449913, la désignation alphanumérique de Pfizer pour un médicament expérimental. PF-04449913 cibles de la voie de signalisation Sonic Hedgehog, un des régulateurs clés du développement embryonnaire des vertébrés et de la régénération des tissus adultes.

Pour la première administration à l'homme étude, financée en grande partie par Pfizer, 47 adultes avec le cancer du et le cancer de la moelle ont reçu l'escalade des doses quotidiennes du médicament en cycles de 28 jours. Les cycles de traitement ont été répétés jusqu'à ce qu'un participant ait subi des effets indésirables inacceptables sans preuve d'une amélioration clinique. Ceux qui ont montré une activité clinique dû au médicament, sans effets secondaires graves, ont reçu cycles de traitement supplémentaires. L'essai clinique de phase 1 a été menée dans trois centres médicaux aux États-Unis, y compris le centre de santé de l'UC San Diego et un centre en Italie de 2010 à 2012.

Sur les 47 participants à l'étude, 28 personnes, soit 60 pour cent du groupe, ont expérimentés des problèmes liés au traitement. Les effets indésirables étaient graves, cependant, pour seulement trois personnes. Le médicament a suscité une activité clinique suffisante pour établir la preuve de concept pour le traitement pour 23 personnes, soit près de la moitié des participants à l'étude.

Compte tenu des résultats prometteurs, l'efficacité du médicament en tant que traitement pour les différents types de cancer du sang est maintenant à l'étude dans cinq de phase II des essais cliniques, dont trois sont actuellement à recruter des participants à l'UC San Diego santé.

"Notre espoir est que ce médicament permettra un traitement plus efficace en commencant plus tôt et que, avec une intervention précoce, nous pouvons changer le cours de la maladie et éliminer la nécessité de, ou d'améliorer les chances de succès avec, une greffe de moelle osseuse», a déclaré M. Jamieson. «C'est tout le sujet de la réduction du fardeau de la maladie par une intervention précoce."

"Ce nouveau médicament met en évidence la valeur de la compréhension des cellules souches et des voies de signalisation comme un outil pour le développement de nouvelles approches pour vraiment améliorer la santé humaine", a déclaré Randal C. Mills, Ph.D., président et chef de la direction du CIRM, l'organisme de cellules souches de la Californie.

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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Mar 23 Déc 2014 - 16:51

Sur le papier, Affichem se définit comme une société de chimie médicinale, chargée de valoriser les travaux des chercheurs. Mais la petite entreprise toulousaine (9 salariés), hébergée dans l'hôtel d'entreprises Canal Biotech de Toulouse Métropole, promet plus. D'ici la fin de l'année 2015, elle compte bien lancer deux essais cliniques dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde mais aussi dans celui de la perte auditive. Le tout à partir de la découverte, en 2002, du couple de docteurs toulousains Marc Poirot et Sandrine Silvente-Poirot (1) des propriétés de la dendrogénine, un dérivé du cholestérol à la fois capable de tuer des tumeurs mais aussi de soigner certaines cellules sensorielles comme dans la surdité. Une levée de fonds de quatre millions d'euros doit permettre à Affichem de franchir cette étape supplémentaire. «Je veux faire entrer mes candidats-médicaments en clinique. Aucune petite société, partant d'une découverte, ne l'a fait en Midi-Pyrénées. Nous commençons avec la dendrogénine contre la leucémie aiguë myéloïde mais ce n'est qu'une porte d'entrée dans la lutte contre plusieurs cancers. Nous sommes convaincus de l'efficacité de cette molécule pour d'autres cancers comme le cancer du sein qui reste le point de départ des recherches de Marc Poirot », souligne Stéphane Silvente, président-directeur général d'Affichem et frère de Sandrine.


«Nous avons trouvé la bonne molécule, c'était le travail le plus long. Nous avons également réussi à réunir des partenaires autour de la table », explique Michaël Paillasse, responsable opérationnel de la société. Parmi ces partenaires, les équipes de Jean-Pierre Delord, responsable des essais cliniques à l'Institut universitaire du cancer et de Christian Recher, chef du service d'hématologie au CHU de Toulouse. Ce dernier a présenté un poster sur le traitement de la leucémie aiguë myéloïde par la dendrogénine A la semaine dernière au congrès international de référence en hématologie à San Francisco.

Affichem prévoit de doubler ses effectifs d'ici trois ans en prévision du développement complet de l'ensemble de ses programmes dans d'autres cancers et pathologies du système nerveux.

(1) Unité Inserm 1037 Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

Après plus de dix ans de travail sur un dérivé du cholestérol, la société Affichem s'apprête à lancer deux essais cliniques dans le traitement de la leucémie mais aussi de la surdité.

Emmanuelle Rey

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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Mer 27 Nov 2013 - 12:57

Nov. 26, 2013 — A team of researchers at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) has identified a leukemia-specific stretch of DNA called an enhancer element that enables cancerous blood cells to proliferate in Acute Myeloid Leukemia (AML), a devastating cancer that is incurable in 70% of patients. Just as important, the findings offer a mechanistic insight into how a new class of promising drugs -- one version of which is already in human clinical trials -- appears to halt the growth of cancer cells so effectively.

Une équipe de recherche a identifié une parite spécifique de l'Adn qui permet à la cellule cancéreuse de se répliquer. Un essai apporte une explication sur comment une nouvelle classe de médicaments arrête les cellules cancéreuses de se reproduire.

The research, appearing today in Genes & Development and led by CSHL Assistant Professor Chris Vakoc, centers on the way a cancer-promoting gene is controlled. When this oncogene, called Myc, is robustly expressed, it instructs cells to manufacture proteins that contribute to the uncontrolled growth that is cancer's hallmark. The Myc oncogene is also implicated in many other cancer types, adding to the significance of the new finding.

Une recherche a été publiée sur le moyen de contrôlé un oncogène. Quand cet oncogène est exprimé fortement, cela conduit à produire des protéines qui poussent les cellules à se reproduire sans contrôle, ce qui est la marque de commerce du cancer.

Vakoc's team discovered an enhancer element that controls the Myc oncogene specifically in leukemia cells. Unlike many other DNA-based gene regulators, this string of DNA "letters" is nowhere near the Myc gene it regulates. In fact, it's far away, and in order to affect the Myc gene, some other element -- unknown, prior to these experiments -- has to bring the enhancer in proximity to the gene. In their experiments, the team found a protein complex, called SWI/SNF, that links the enhancer element and the Myc gene it activates.

L'équipe de recherche a découvert l'élément qui contrôle l'oncogène Myc spécifiquement dans les cellules leucémiques. contrairement aux autres régulateurs d'oncogènes, cette série de lettes de l'Adn est loin du gène Myc qu'il régule. Un autre élément doit rapprocher le régulateur du gène Myc. L'équipe a trouvé qu'un complexe de protéine, appelée SwI/SNf lie le contrôleur/rehausseur au gène Myc.


"The enhancer elements we discovered are 1.7 million DNA bases away from their target gene, Myc," says Vakoc. "But we were able to show that this long stretch of the genome is bent and looped in the cell nucleus in such a way that the remote enhancer segment literally touches the distant segment harboring the cancer gene. Our results suggest that this regulatory conformation fuels the uncontrolled growth of cancer cells and may explain why the Myc gene is so uniquely sensitive to targeting with a new class of drugs being developed for leukemia." The Vakoc lab in 2011 discovered a novel therapeutic strategy to shut off Myc in cancer, an approach now being tested in phase 1 clinical trials.

"Les éléments amplificateurs, que nous avons découvert sont 1,7 millions de bases d'ADN loin de leur gène cible, Myc», dit Vakoc. "Mais nous avons pu montrer que cette longue étendue du génome est courbée et fait une boucle dans le noyau de la cellule de telle sorte que le segment d'activateur à distance touche littéralement le segment distant hébergeant le gène du cancer. Nos résultats suggèrent que cette conformation réglementaire alimente les croissance incontrôlée des cellules cancéreuses et peut expliquer pourquoi le gène Myc est si unique et sensible à cibler avec une nouvelle classe de médicaments en cours de développement contre la leucémie ". Le laboratoire Vakoc en 2011 a découvert une nouvelle stratégie thérapeutique pour éteindre Myc dans le cancer, une approche actuellement à l'essai dans des essais cliniques de phase 1.

Vakoc and Junwei Shi, a graduate student in the Vakoc lab and lead author on the new paper, identified the SWI/SNF protein complex in an experiment that searched for proteins that stop AML disease progression while still allowing healthy cells to grow normally. In collaboration with Professor Richard Young from the Whitehead Institute, they worked to determine where in the genome SWI/SNF attaches to DNA. That's when they discovered its binding to the enhancer element located 1.7 million bases away from the Myc gene.

Vakoc et Junwei Shi, un étudiant diplômé dans le laboratoire Vakoc et auteur principal sur le nouveau papier, ont identifié la protéine complexe SWI / SNF dans une expérience qui cherchait les protéines qui arrêtent la progression de la maladie AML tout en permettant aux cellules saines de se développer normalement. En collaboration avec le professeur Richard Young de l'Institut Whitehead, ils ont travaillé pour déterminer où dans le génome SWI / SNF elles fixent à l'ADN. Et voilà quand ils ont découvert sa liaison à l'élément amplificateur situé 1,7 millions de bases de distance du gène Myc.

Intriguingly, this enhancer occupies a spot in the genome that Vakoc's team found was most often abnormally duplicated in AML cells. "We usually look for duplicated genes in cancer," Vakoc says. "But this is the first time we've ever seen DNA for an enhancer, rather than for a gene, being a common duplication in a cancer type."

Curieusement, cet amplificateur occupe une place que l'équipe de Vakoc a trouvé dans le génome qui a été le plus souvent anormalement dupliqué dans les cellules d'AML. "Nous attendons généralement à des gènes dupliqués dans le cancer», dit Vakoc. "Mais ceci est la première fois que nous ayons vu un ADN qui a un activateur, plutôt qu'ayant un gène dupliqué commun dans un type de cancer."

In mechanical terms, how does SWI/SNF exert control over Myc? Vakoc collaborated with CSHL Professor David Spector to determine how the DNA at the Myc gene is folded and organized within the nucleus. Surprisingly, when the SWI/SNF complex binds to the enhancer, it reorganizes DNA in the nucleus so that this region comes in contact with Myc, enabling it to regulate Myc expression.

En termes mécaniques, comment fait SWI / SNF pour exercer un contrôle sur Myc? Vakoc a collaboré avec CSHL professeur David Spector pour déterminer comment l'ADN au niveau du gène Myc est plié et organisé dans le noyau. De façon surprenante, lorsque le complexe SWI / SNF se lie à l'activateur, il réorganise ADN dans le noyau de telle sorte que cette région entre en contact avec Myc, lui permettant de réguler l'expression Myc.

This happens only in leukemia, meaning the enhancer is unique. The work thus identifies an important mechanism that enables leukemia to proliferate. This in turn explains how leukemia drugs that have recently been discovered exert their beneficial effect. One notable example is a drug called JQ1 that Vakoc identified in 2011 as an inhibitor of a cancer-promoting protein called Brd4, which plays a pivotal role in the AML disease process. JQ1 likely blocks the interaction between Brd4 and the same enhancer element identified in the newly published research. This then sets off changes in the cell nucleus that prevent Myc expression.

Cela arrive seulement dans la leucémie, ce qui veut dire que l'amplificateur est unique. Le travaille identifie un mécanisme important qui permet aux cellules leucémiques de proliférer. Ce qui explique en retour pourquoi les médicaments récemment découverts contre la leucémie exercent leur effets bénéfiques. Un exemple notable est le médicament JQ1 qui est un inhibiteur de Brd4 qui joue un rôle central dans l'AML. JQ1 bloque l'interaction entre Brd4 et le même amplificateur identifié dans la récente recherche. Cela mets en place les changements dans le noyau de la cellule qui prévient l'expression de MYC.

"SWI/SNF is a drug target that we are now actively pursuing, but this study goes far beyond this result, providing fundamental insight into how cancer cells exert control over genes," Vakoc says. "By enabling us to understand the mechanism behind effective anti-leukemia drugs, our findings should allow us to design better therapeutics that will overcome drug resistance and be as safe as possible."

SWI/SNF est une cible de médicament que nous suivons actuellement  mais cette étude va plus loin car elle fournit des informations fondamentales sur comment les cellules cancéreuses sont contrôlées. En nous fournissant des informations sur les mécanismes de contrôle derrière les médicaments efficaces contre la leucémie, notre recherche nous permettra de vaincre la résistance aux médicaments.

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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Mer 30 Mar 2011 - 12:39

Des chercheurs européens ont révélé que la mutation de gènes la plus courante découverte dans la leucémie myéloïde aiguë était à l'origine du déclenchement du développement du cancer et qu'elle pouvait coopérer avec un groupe bien défini d'autres mutations pour aboutir à une leucémie généralisée.

Dans une étude publiée dans la revue Nature Genetics, des chercheurs des Pays-Bas et du Royaume-Uni suggèrent que trois étapes principales sont requises pour transformer des cellules sanguines normales en cellules leucémiques, chacune d'elle provoquant un processus cellulaire différent. En cartographiant la voie vers le cancer, l'étude identifie les processus qui pourraient servir de cibles pour de nouveaux traitements afin de freiner le développement du cancer.

La leucémie myéloïde aiguë est une maladie rare mais fatale, qui peut se propager en quelques jours ou semaines. Quatre patients sur cinq atteints de leucémie myéloïde succombent à leur maladie.

Ces dernières années, les chercheurs ont identifié de nombreux gènes impliqués dans le développement de la leucémie myéloïde aigue. Le plus courant est NPM1, un gène possédant de nombreuses fonctions connues.

Cette étude enrichit nos connaissances des fonctions de NPM1, en montrant que la mutation dans NPM1 est critique dans le développement de nombreux cas de leucémie myéloïde aiguë et qu'elle exerce son effet en aidant les cellules à s'auto-renouveler, une procédure que l'on peut considérer comme la première étape vers la leucémie.

L'équipe identifie également deux évènements ultérieurs nécessaires pour coopérer avec NPM1 afin de transformer les cellules saines en cellules cancéreuses.

«Nous avons utilisé une disruption génique ciblée afin d'observer la façon dont la leucémie myéloïde aiguë se développe chez les souris, et avons découvert des étapes cruciales ayant lieu lors du développement du cancer. Identifier chaque étape biologique implique que nous pouvons rechercher de nouveaux médicaments qui inverseraient le processus», affirme le Dr George Vassiliou, l'un des auteurs principaux de l'étude.

L'équipe a commencé en développant une souche de souris contenant un «interrupteur de contrôle» qui permettait aux chercheurs de déclencher des mutations au sein du gène NPM1 de la leucémie myéloïde aigue. Après avoir activé les mutations NPM1 au sein de la souris, l'équipe a constaté que la mutation permettait aux cellules sanguines normales de se renouveler elles-mêmes plus efficacement et qu'elle stimulait la production d'un groupe de cellules sanguines connues en tant que cellules myéloïdes.

Toutefois, l'équipe a constaté que, malgré les mutations dans ce gène de leucémie fréquemment muté, seules 3 des 10 souris ont développé la maladie qui ne s'est développée que bien plus tard Les résultats suggèrent que la mutation NPM1 peut lancer le processus leucémique mais ne peut pas, à elle seule, conduire les cellules à se développer en cancer.

En observant les nouvelles mutations des gènes, l'équipe a identifié trois processus distincts que les gènes mutés semblaient dominer. L'équipe pouvait confirmer le rôle des mutations NPM1 dans l'auto-renouvellement cellulaire, mais elle a découvert d'autres gènes couramment impliqués dans l'un des deux autres processus. Le premier groupe de gènes contrôlait la façon dont proliféraient les cellules; le second groupe jouait un rôle dans l'organisation de l'activité génétique dans les cellules.

«Ces résultats offrent un aperçu beaucoup plus clair sur la façon dont ce cancer difficile se développe et se propage», affirme Allan Bradley, un autre auteur de l'étude. «Nos études complètent le travail de la génomique sur le cancer humain. Ensemble, nous pouvons offrir plus rapidement un contexte biologique sur la façon dont les changements génétiques peuvent provoquer la maladie.»

Les chercheurs peuvent désormais observer plus en détail les processus identifiés et les diviser en des groupes complémentaires, une première étape cruciale pour le développement de médicaments anticancéreux efficaces.

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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Mar 29 Mar 2011 - 7:52

Des scientifiques britanniques du Wellcome Trust Sanger Institute sont parvenus à identifier de nouveaux gènes qui seraient impliqués dans l'apparition de leucémie myéloïde aigüe, une forme de cancer affectant les globules blancs et provoquant un déséquilibre dans la composition du sang.

Après des études sur les souris, ils ont découvert les différentes étapes critiques qui interviennent lorsque le cancer se développe.

Pour ces scientifiques, c'est un nouvel espoir dans la lutte contre cette maladie. Le Dr George Vassiliou, consultant hématologiste de l'institut, a précisé sur la chaîne anglaise BBC que le développement de nouveaux médicaments pourrait « prendre des décennies », mais qu'il serait possible d'utiliser des molécules déjà connues « d'une manière plus ciblée ».
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MessageSujet: Re: La leucémie myéloìde aigue   Lun 30 Jan 2006 - 21:22

Un pan du voile est levé sur la leucémie

La découverte de différents types de cellules souches leucémiques par un chercheur bénéficiant d’une subvention de la Société canadienne du cancer par l’entremise de l’Institut national du cancer du Canada pourrait enfin expliquer pourquoi cette forme de cancer, qui prend origine dans le sang, récidive si souvent après le traitement.

L’étude menée par le Dr John Dick, de l’University Health Network, constitue une percée de grande importance en ce qu’elle permet de comprendre comment la leucémie se développe et qu’elle révèle la nécessité de mettre au point de nouveaux traitements ciblant ces cellules souches aussi bien que les cellules leucémiques ordinaires.

« Pour la première fois, nous savons où diriger nos efforts de recherche pour vaincre ce cancer mortel », déclare le Dr Dick. « Nous avons désormais ces cellules souches cancéreuses dans notre mire et il nous reste maintenant à découvrir les meilleurs moyens de les éliminer complètement. »

L’étude du Dr Dick est publiée dans le numéro de juillet 2004 de Nature Immunology.

Tout comme les cellules souches sanguines ordinaires, les cellules souches leucémiques sont très rares mais elles donnent naissance à toutes les autres cellules leucémiques qui finissent par coûter la vie à plus de 2 000 Canadiens chaque année. Les chercheurs ont découvert qu’il existe plusieurs types de cellules souches leucémiques – certaines qui entrent en action rapidement et d’autres qui peuvent demeurer latentes durant de longues périodes avant de se mettre en activité.

Ces travaux pourraient expliquer pourquoi le taux de récidive (en général de 60 à 90 %) est si élevé dans les cas de leucémie myéloïde aiguë, la forme de la maladie qui a fait l’objet de l’étude. On soupçonne que cette forte tendance à la récidive soit attribuable au fait que les traitements de chimiothérapie sont conçus pour cibler les cellules leucémiques qui se multiplient et qu’ils passeraient peut-être à côté des cellules souches leucémiques « dormantes » ayant provoqué l’apparition de la maladie.

Cette découverte s’appuie sur l’approche innovatrice mise au point par le Dr Dick pour l’étude des cellules souches humaines, qui consiste à les greffer chez des souris immunodéficientes qui ne rejetteront pas les cellules humaines. Les conclusions de l’étude pourraient également laisser entrevoir que de semblables cellules souches cancéreuses se trouveraient peut-être dans des tumeurs solides comme celles du cancer du sein, ajoute-t-il.

Au des 15 dernières années, le Dr Dick a reçu de la part de la Société canadienne du cancer plus de 2 millions de dollars pour la recherche sur le cancer. En 2003, il a découvert une nouvelle catégorie de cellules souches susceptibles de réduire le temps nécessaire à la régénération du système sanguin affaibli après des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie.
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MessageSujet: La leucémie myéloìde aigue   Lun 5 Déc 2005 - 11:06

La leucémie, ou cancer du sang, se joue encore de la plupart des traitements. Mais voilà qu'une équipe de chercheurs montréalais affirme avoir franchi un pas important pour la compréhension de la leucémie infantile: une protéine, une banale protéine, qui se serait révélée inactive chez les jeunes malades.

Ce mal se caractérise par un blocage de la production de nos anticorps, mais on ignorait jusqu'ici comment s'opérait ce blocage. Il a fallu quatre années de travail aux chercheurs, dirigés par la Dr Trang Hoang, pour mettre le doigt sur la cause: ils ont identifié une nouvelle fonction d'une protéine, appelée E2A. Cette protéine, lorsqu'elle est codée correctement par un de nos gènes, s'avère essentielle au développement normal des lymphocytes B -c'est-à-dire les cellules qui produisent les anticorps, nos armes contre les virus et autres bactéries. Elle joue aussi un rôle de gendarme, en maintenant la croissance de nos cellules sous contrôle.

Or, l'équipe, attachée à l'Unité de recherche en hématopoïèse et leucémie de l'Institut de recherche clinique à Montréal (IRCM), a pu constater que chez les enfants atteints de leucémie, le gène produisant cette protéine était souvent inactivé. Conséquence: le corps produit moins d'anticorps et les cellules malades se multiplient de façon incontrôlée.

"Nous savions qu’il y avait prolifération des lymphocytes, raconte la Dr Hoang, mais nous ne connaissions pas le processus, à savoir comment se fait cette prolifération. En fait, E2A agit comme un frein à la prolifération des lymphocytes, lorsque ce frein est relâché la prolifération devient incontrôlée et c’est ce qui serait à la base de la leucémie".

Ce qui donne encore plus d’importance à la découverte, c’est que, "actuellement nous connaissons beaucoup d’oncogènes", c'est-à-dire des causes de cancer (le tabac, par exemple, différents produits chimiques, etc.). "En revanche, les antioncogènes que nous connaissons peuvent presque se compter sur les doigts de la main": si cette protéine en est un, c'est une découverte qui ouvrira peut-être un jour la porte à un traitement.

En attendant, l’équipe veut tenter de confirmer sa découverte par d’autres approches et vérifier si un mécanisme comparable pourrait se trouver dans la leucémie myéloïde, qui est la forme la plus fréquente chez l’adulte. "Nous voulons aussi chercher à corriger cette inhibition, mais il s’agit là de quelque chose qui ne peut se faire qu’à très long terme".

La découverte de cette équipe montréalaise a fait l'objet d'un article publié dans le numéro de février de Molecular and Cellular Biology, une importante revue américaine dans ce domaine très spécialisé. Des travaux précurseurs avaient déjà été publiés dans la prestigieuse revue britannique Nature Immunology en août 2000.

Jacqueline Bousquet


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