Le létrozole (fulvestrant) + Palbociclib

Building on earlier clinical trials, UCLA researchers have confirmed that the "breakthrough" drug palbociclib when used in combination with the traditional hormonal therapy letrozole delays progression of advanced breast cancer significantly and without the harsh side effects seen in some women prescribed letrozole alone.

The study, published online in the New England Journal of Medicine, is the phase 3 study following phase 1 and phase 2 clinical trials that led to the U.S. Food and Drug Administration approval of palbociclib in early 2015. Palbociclib was also approved in Europe for the first time earlier this month based on these results. In 2013, after women in a clinical study led by UCLA researchers showed a dramatic improvement, the FDA granted palbociclib "breakthrough therapy" status, allowing it to be fast-tracked for approval.

The drug combination is the first and only treatment for women with estrogen-receptor-positive breast cancer to show such significant results in a randomized phase 3 trial. Dr. Richard Finn and Dr. Dennis Slamon of the UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center led the laboratory studies and previous trials and are co-authors of the study.

"These results are a truly meaningful advancement for women in this patient population," said Finn, who is also an associate professor of medicine in the David Geffen School of Medicine at UCLA. "The results of the phase 3 study will support the full approval of palbociclib in the United States and around the world."

Palbociclib (marketed as IBRANCE by Pfizer, Inc.) is known as the first new drug that in combination with hormonal therapy has proven to be very effective in post-menopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer. The ER+/HER2- subgroup represents the largest proportion of breast cancer cases and is traditionally treated with therapies, like tamoxifen or letrozole, that target the hormone receptor pathway. Palbociclib, which was developed by Pfizer Inc., prevents cells from dividing by targeting a key family of proteins (CDK4/6) responsible for cell growth.

Led by Finn and Slamon, an international team of investigators from 17 countries analyzed 666 women with advanced ER+/HER2- breast cancer. The people were treated with a combination of palbociclib and letrozole and had not received prior systemic therapy for their cancer. The results of the new study confirmed the previous findings of the multi-year phase 1 and phase 2 trials, which showed a significant increase in the time it took the cancer to progress compared to letrozole alone.

The phase 2 trial also demonstrated that survival without side effects nearly doubled -- 20.2 months for women who received palbociclib plus letrozole compared to 10.2 months in patients who received letrozole alone -- representing a 42 percent reduction in the risk of disease progression. The new phase 3 trial further confirmed these findings.

"The results from both studies are really remarkable for the degree of benefit they provide in slowing the growth of estrogen-receptor positive breast cancer," said Slamon, director of the Revlon/UCLA Women's Cancer Research Program and director of clinical and translational research at the Jonsson Cancer Center. "The drug combination is very well tolerated and without the side effects of traditional chemotherapy, such as infections, nausea and significant hair loss."

Palbociclib is the first CDK 4/6 treatment to be approved for cancer treatment and provides proof of concept that targeting this pathway is important for the treatment of women with ER+ breast cancer. The researchers said the phase 3 findings will open the door to further studies in breast cancer and other diseases.

Besides leading the clinical development, the initial scientific observation that drove the development of palbociclib and other CDK 4/6 inhibitors in breast cancer came out of work from the UCLA Translational Oncology Research Laboratories under the direction of Finn and Slamon.

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S'appuyant sur des essais cliniques antérieurs, les chercheurs de l'UCLA ont confirmé que le médicament palbociclib lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la thérapie hormonale traditionnelle létrozole retarde la progression du cancer du sein avancé de manière significative et sans les effets secondaires sévères observés chez certaines femmes prescrites pour le letrozole seul.

L'étude, publiée en ligne dans le New England Journal of Medicine, est l'étude de phase 3 qui suit les essais cliniques de phase 1 et de phase 2 qui a conduit à l'approbation de palbociclib au début de 2015. Palbociclib a également été approuvé en Europe pour le Première fois au début du mois en fonction de ces résultats. En 2013, après que les femmes dans une étude clinique menée par les chercheurs de l'UCLA a montré une amélioration spectaculaire, la FDA a accordé à palbociclib un statut de "thérapie de percée", ce qui lui permet d'être accélérée pour approbation.

La combinaison médicamenteuse est le premier et le seul traitement pour les femmes atteintes d'un cancer du à récepteur d'œstrogène pour montrer de tels résultats significatifs dans un essai de phase 3 randomisé. Le Dr Richard Finn et le Dr Dennis Slamon de l'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ont dirigé les études en laboratoire et les essais précédents et sont co-auteurs de l'étude.

"Ces résultats sont un avancement vraiment significatif pour les femmes dans cette population de patients", a déclaré Finn, qui est également professeur agrégé de médecine à la David Geffen School of Medicine à l'UCLA. "Les résultats de l'étude de phase 3 appuieront l'approbation complète de palbociclib aux États-Unis et dans le monde entier."

Palbociclib (commercialisé sous le nom d'IBRANCE par Pfizer, Inc.) est connu comme le premier nouveau médicament qui, en combinaison avec la thérapie hormonale, s'est avéré très efficace chez les femmes post-ménopausées ayant un cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes. Le sous-groupe ER + / HER2 - représente la plus grande proportion de cas de cancer du sein et est traditionnellement traité avec des thérapies, comme le tamoxifène ou le létrozole, qui ciblent la voie des récepteurs hormonaux. Palbociclib, qui a été développé par Pfizer Inc, empêche les cellules de se diviser en ciblant une famille clé de protéines (CDK4 / 6) responsable de la croissance cellulaire.

Dirigée par Finn et Slamon, une équipe internationale d'enquêteurs de 17 pays a analysé 666 femmes atteintes de cancer du sein ER + / HER2-. Les personnes ont été traitées avec une combinaison de palbociclib et de letrozole et n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur cancer. Les résultats de la nouvelle étude ont confirmé les résultats antérieurs des essais pluriannuels de phase 1 et de phase 2, qui ont montré une augmentation significative dans le temps qu'il a fallu le cancer pour progresser par rapport au letrozole seul.

L'essai de phase 2 a également démontré que la survie sans effets secondaires a presque doublé - 20,2 mois pour les femmes qui ont reçu du palmitol et du létrozole comparativement à 10,2 mois chez les patients recevant du létrozole seul - représentant une réduction de 42 pour cent du risque de progression de la maladie. Le nouveau procès de phase 3 a confirmé ces résultats.

"Les résultats des deux études sont vraiment remarquables pour le degré de bénéfice qu'ils fournissent dans le ralentissement de la croissance du cancer du sein positif aux œstrogènes", a déclaré Slamon, directeur du Revlon / UCLA Women's Cancer Research Program et directeur de la recherche clinique et translationnelle à Le Jonsson Cancer Center. "La combinaison de médicaments est très bien tolérée et sans les effets secondaires de la chimiothérapie traditionnelle, comme les infections, les nausées et la perte de cheveux significative."

Palbociclib est le premier traitement de CDK 4/6 à être approuvé pour le traitement du cancer et fournit la preuve du concept que le ciblage de cette voie est important pour le traitement des femmes avec le cancer du sein ER +. Les chercheurs ont déclaré que les résultats de la phase 3 ouvriront la porte à de nouvelles études sur le cancer du sein et d'autres maladies.

En plus de diriger le développement clinique, l'observation scientifique initiale qui a conduit au développement de palbociclib et d'autres inhibiteurs de CDK 4/6 dans le cancer de sein est sortie du travail des laboratoires de recherche d'oncologie translational d'UCLA sous la direction de Finn et de Slamon.

Fulvestrant (Faslodex) was superior to anastrozole as initial treatment of hormone receptor–positive, endocrine therapy–naive, advanced breast cancer, significantly reducing the risk of disease progression or death, according to the results of the phase III FALCON study presented at the 2016 European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress.1

These data are fairly consistent with the FIRST phase II study and confirm that fulvestrant is superior to anastrozole.
— Matthew Ellis, MB, BCh, PhD

“FALCON met the primary endpoint, showing a statistically significant improvement in progression-free survival with fulvestrant as front-line treatment. Quality of life was maintained in patients taking fulvestrant. These data are consistent with the FIRST phase II study and confirm that fulvestrant is superior to anastrozole,” stated Matthew Ellis, MB, BCh, PhD, of Baylor College of Medicine in Houston.

First-line treatment of hormone receptor–positive breast cancer includes endocrine therapy with either tamoxifen or third-generation aromatase inhibitors. In recent years, there has been a shift toward aromatase inhibitors, Dr. Ellis said. Fulvestrant is a selective estrogen receptor degrader currently approved by the U.S. Food and Drug Administration as second-line therapy post disease progression after aromatase inhibitors or tamoxifen. FALCON is a registration trial for front-line therapy.

The phase II FIRST trial had striking results, showing that fulvestrant significantly improved time to disease progression to 23.1 months vs 13.1 months with anastrozole (P = .01), reducing the risk of disease progression by 33%.2 Further, fulvestrant had a survival advantage in the FIRST trial. Median overall survival in the phase II trial was 54.1 months vs 48.1 months with anastrozole (P = .04).

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Le Fulvestrant (Faslodex) était supérieur à l'anastrozole comme traitement initial du cancer du sein avancé, anti-hormonal, anti-TNF, réduisant significativement le risque de progression de la maladie ou de décès, selon les résultats de l'étude FALCON de phase III présentée à l'étude de 2016 Congrès de l'European Society for Medical Oncology (ESMO)

Ces données sont assez cohérentes avec la première étude de phase II et confirment que le fulvestrant est supérieur à l'anastrozole.
- Matthew Ellis, MB, BCh, PhD
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"FALCON a atteint le critère d'évaluation principal, montrant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression avec le fulvestrant en tant que traitement de première ligne. La qualité de vie a été maintenue chez les patients prenant du fulvestrant. Ces données sont conformes à la première étude de phase II et confirment que le fulvestrant est supérieur à l'anastrozole », a déclaré Matthew Ellis, MB, BCh, Ph.D., du Baylor College of Medicine à Houston.

Le traitement de première ligne des cancers du positifs aux récepteurs hormonaux inclut le traitement endocrinien par le tamoxifène ou les inhibiteurs de l'aromatase de troisième génération. Ces dernières années, il y a eu un changement vers les inhibiteurs de l'aromatase, Dr. Ellis dit. Fulvestrant est un dégradant sélectif des récepteurs d'oestrogène actuellement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis comme traitement de deuxième intention après la progression de la maladie après les inhibiteurs de l'aromatase ou le tamoxifène. FALCON est un essai d'enregistrement pour le traitement de première ligne.

L'essai de phase II PREMIER a eu des résultats frappants, montrant que le fulvestrant amélioré significativement le temps jusqu'à la progression de la maladie à 23,1 mois vs 13,1 mois avec anastrozole (P = 0,01), réduisant le risque de progression de la maladie de 33% .2 En outre, Dans le premier essai. La survie globale médiane dans l'essai de phase II était de 54,1 mois contre 48,1 mois avec l'anastrozole (P = 0,04).

The large-scale international study ABCSG 42/PALLAS is currently investigating whether a drug that is already showing great promise in the treatment of metastasised breast cancer might also increase the success of treatment of the most common type of breast cancer: early-stage hormone-receptor-positive, HER2-negative breast cancer. The study is being conducted in the USA and in other countries including Austria, Australia, Belgium and Spain, for example. The lead investigator for all countries outside the USA is Michael Gnant, Head of the Breast Health Center at MedUni Vienna and Vienna General Hospital, Deputy Head of the Comprehensive Cancer Center (CCC) Vienna and President of the Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG). Over the course of the next two years, up to 500 patients from Austria can be included in the study.

In Austria, there are around 5,200 new cases of breast cancer every year. The vast majority of these are women but some men are also affected. Around 75% of newly diagnosed breast cancers are of the hormone-receptor-positive type, that is to say their growth is stimulated by the release of sex hormones.

In a large-scale international study, ABCSG 42/PALLAS, researchers are now investigating whether standard endocrine therapy -- that is to say a therapy that inhibits the production of these hormones -- can be improved by the additional administration of the drug palbociclib. Palbociclib is a so-called kinase inhibitor, an active agent that inhibits cell growth and the division of cancer cells.

Says Michael Gnant, who is heading up this global study outside the USA: "Palbociclib has already been licensed to treat metastasised breast cancer, where it is proving to be very successful. The drug has the potential to revolutionise the treatment of early-stage, hormone-receptor-positive breast cancer. Our aim is to extend progression-free survival and, in the long term, to achieve a permanent cure in the majority of patients."

Worldwide, it is expected that 4,600 patients from 25 countries will be included in this largest ever international Phase-III trial for patients with hormone-receptor-positive early-stage breast cancer. Approximately half of these are being recruited in the USA. Gnant: "Since the principal investigator is based here in Austria, with the focal point at the Comprehensive Cancer Center (CCC) of MedUni Vienna and Vienna General Hospital, we might manage to include up to 500 Austrian patients in the study, thereby giving them access to this new therapy."

About ABCSG 42/PALLAS

The ABCSG 42/PALLAS study is comparing disease-free survival with standard endocrine therapy (at least 5 years) plus the drug palbociclib (2 years) against that of standard endocrine therapy on its own (at least 5 years) in female and male breast cancer patients with ER-positive and HER-negative breast cancer and risk of recurrence Stage II or III[U1] . It is taking place in an adjuvant setting, that is to say that all study participants have already had the tumour surgically removed.

Outside the USA, the study is currently being conducted in Austria, Australia, Belgium and Spain, with new trial centres joining all the time. For example, the Ethics Committee has already given a positive vote for Hungary. The recruiting phase should be completed by 2018; 309 patients have already been recruited worldwide, 81 of these from Austria.

The global project is being conducted together with Alliance Foundation Trials (AFT), the Breast International Group (BIG) the German Breast Group (GBG), the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), PrECOG from the Eastern Cooperative Oncology Group and Pfizer as industrial partner.


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L'étude internationale à grande échelle ABCSG 42 / PALLAS examine actuellement si un médicament qui est déjà très prometteur dans le traitement du cancer du sein métastasé pourrait également accroître le succès du traitement de la forme la plus courante de cancer du sein avec récepteurs dhormones testant positifs au stade précoce, le cancer du sein HER2-négatif. L'étude est menée aux Etats-Unis et dans d'autres pays dont l'Autriche, l'Australie, la Belgique et l'Espagne, par exemple. L'enquêteur principal pour tous les pays en dehors des Etats-Unis est Michael Gnant, Chef du sein Health Center à MedUni Vienne et Hôpital général de Vienne, chef adjoint du Comprehensive Cancer Center (CCC) Vienne et président du sein autrichien et colorectal Cancer Study Group ( ABCSG). Au cours des deux prochaines années, jusqu'à 500 patients en provenance d'Autriche peuvent être inclus dans l'étude.

En Autriche, il y a environ 5.200 nouveaux cas de cancer du chaque année. La grande majorité d'entre eux sont des femmes mais certains hommes sont également touchés. Environ 75% des cancers du sein nouvellement diagnostiqués sont de type récepteurs hormonaux positifs, qui est de dire que leur croissance est stimulée par la libération d'hormones sexuelles.

Dans une étude internationale à grande échelle, ABCSG 42 / PALLAS, les chercheurs étudient maintenant si la thérapie endocrinienne standard - c'est-à-dire une thérapie qui inhibe la production de ces hormones - peut être améliorée par l'administration supplémentaire de palbociclib. Palbociclib est un inhibiteur de la kinase, un agent actif qui inhibe la croissance cellulaire et la division des cellules cancéreuses.

Michael Gnant, qui dirige cette étude mondiale en dehors des États-Unis, dit: "le palbociclib a déjà été autorisé pour traiter le cancer du sein métastasé, où cela se révèle être très réussi. Le médicament a le potentiel de révolutionner le traitement du stade précoce. Les récepteurs hormonaux positifs du cancer du sein. Notre objectif est d'étendre la survie sans progression et, à long terme, pour parvenir à une guérison définitive dans la majorité des patients. "

Dans le monde entier, il est prévu que 4.600 patients provenant de 25 pays seront inclus dans ce grand essai international de phase III pour les patients atteints de cancer du sein au stade précoce avec récepteurs hormonaux positifs. Environ la moitié d'entre eux sont en cours de recrutement aux Etats-Unis. Génant: «Puisque le chercheur principal est basé ici en Autriche, avec le point focal du Comprehensive Cancer Center (CCC) de MedUni à Vienne et à l'Hôpital général de Vienne, nous pourrions réussir à inclure jusqu'à 500 patients autrichiens dans l'étude, leur donnant ainsi l'accès à cette nouvelle thérapie ".

A propos de ABCSG 42 / PALLAS

L'étude ABCSG 42 / PALLAS compare la survie sans maladie avec un traitement standard endocrinien (au moins 5 ans) ainsi que le palbociclib (2 ans) contre celle de la thérapie endocrinienne (au moins 5 ans) dans le sein des patients cancéreux féminins et masculins atteints de cancer et le risque de récidive de stade II ou III [U1] du cancer du sein ER-positif et HER-négatif. Il se déroule dans un cadre d'adjuvant, ce qui veut dire que tous les participants à l'étude ont déjà eu la tumeur enlevée chirurgicalement.

En dehors des Etats-Unis, l'étude est actuellement menée en Autriche, en Australie, en Belgique et en Espagne, avec de nouveaux centres d'essais qui se joignent tout le temps. Par exemple, le comité d'éthique a déjà donné un vote positif pour la Hongrie. La phase de recrutement devrait être achevée d'ici à 2018; 309 patients ont déjà été recrutés dans le monde entier, 81 d'entre eux en provenance d'Autriche.

Le projet global est mené conjointement avec les essais de la Fondation Alliance (AFT), Breast International Group (BIG), le Groupe du sein allemand (GBG), le National Breast Surgical Adjuvant et Projet Bowel (NSABP), Precog du Eastern Cooperative Oncology Group et Pfizer en tant que partenaire industriel.

Fulvestrant significantly increases progression-free survival in women with hormone-receptor-positive advanced breast cancer, particularly those with less aggressive lower-volume disease, researchers reported at the ESMO 2016 Congress in Copenhagen.

Fulvestrant is a selective estrogen receptor degrader that targets the function of the hormone receptor so, unlike aromatase inhibitors such as anastrozole, it does not interfere with estrogen levels themselves.

The randomized, double-blind, multi-center phase III trial enrolled 462 women with inoperable locally-advanced or metastatic ER-positive, HER-negative breast cancer, who had not received prior hormone therapy.

Half the patients (n=230) were randomized to 500mg intramuscular injections of fulvestrant (Days 0, 14, 28, then every 28 days), or to 1mg of anastrozole daily (n=232), and were also allowed one line of chemotherapy.

After a median follow-up of 25 months, patients treated with fulvestrant had a statistically significant 21% improvement in progression-free survival compared to those treated with anastrozole (16.6 months vs. 13.8 months, p = 0.048).

However subgroup analysis showed an even greater impact on progression-free survival in patients whose disease had not spread to the liver or lungs at baseline (22.3 vs. 13.8 months).

"For patients with non-visceral disease whose life isn't immediately threatened by breast cancer -- a group for whom physicians would typically choose endocrine therapy as a first approach -- it looks like fulvestrant could be a new standard of care compared to anastrozole," said the study's principle investigator Dr. Matthew Ellis, from the Lester and Sue Smith Breast Center, Baylor College of Medicine in Houston, Texas, USA.

Both groups showed a similar health-related quality of life, and the most common adverse events were arthralgia (joint pain) (16.7% vs. 10.3%) and hot flushes (11.4% vs. 10.3%) for fulvestrant and anastrozole, respectively.

"It's tolerated as well as anastrozole, and better than other drugs that could potentially be used in this setting such as chemotherapy or CDK4 inhibitors," Ellis said.

"In patients for whom you are looking for a low toxicity approach, such as older patients or those with low volume disease, it looks like a good option."

Researchers also observed a significantly greater duration of response to treatment in the fulvestrant group compared to the anastrozole group, which Ellis suggested could account for the increase in progression-free survival.

Commenting on the study, Dr Nicholas Turner, team leader at the Institute of Cancer Research and Medical Oncologist at the Royal Marsden, London, UK, said the results represent an important advance in the treatment of the most common form of breast cancer, and suggest a potential benefit for using fulvestrant earlier in a patient's treatment.

"However two factors complicate moving this new finding into routine clinical practice: firstly, the study only included patients with no prior hormone treatment yet many patients presenting with advanced breast cancer have previously been treated for the primary breast cancer," Turner said.

"Secondly, since the design of the study, the standard of care for these women has moved on, with the CDK4/6 inhibitor palbociclib now licensed in US, in combination with an aromatase inhibitor, for the same group of patients. Further studies will help define the most optimal sequence of therapy for women with advanced breast cancer."

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Le fulvestrant augmente de manière significative la survie sans progression chez les femmes avec un cancer du sein avancé des récepteurs hormonaux positifs, en particulier ceux ayant une maladie plus faible volume moins agressive, selon ce que les chercheurs ont rapporté à l'ESMO 2016, le congrès à Copenhague.

Fulvestrant est un dégradeur de récepteur d'oestrogène sélectif qui cible la fonction du récepteur de l'hormone ainsi, contrairement aux inhibiteurs de l'aromatase tels que l'anastrozole, il ne gêne pas les niveaux d'oestrogène eux-mêmes.

L'étude multicentrique, randomisée en double aveugle, un essai de phase III a inscrit 462 femmes inopérable localement avancé ou métastatique ER-positif, HER-négatif du cancer du sein, qui n'avaient pas reçu un traitement hormonal préalable.

La moitié des patientes (n = 230) ont été randomisées pour des injections intramusculaires 500mg de fulvestrant (Jours 0, 14, 28, puis tous les 28 jours), ou à 1mg de l'anastrozole par jour (n = 232), et ont également été autorisées pour une ligne de chimiothérapie .

Après un suivi médian de 25 mois, les patientes traitées par fulvestrant avaient une amélioration statistiquement significative de 21% de la survie sans progression par rapport à celles traitées avec l'anastrozole (16,6 mois vs 13,8 mois, p = 0,048).

Cependant, l'analyse de sous-groupe a montré un impact encore plus important sur la survie sans progression chez les patients dont la maladie n'a pas propagé au foie ou les poumons au départ (22,3 vs 13,8 mois).

«Pour les patientes souffrant d'une maladie non-viscérale dont la vie est pas immédiatement menacée par le cancer du - un groupe pour lequel les médecins seraient généralement choisir la thérapie endocrinienne comme une première approche - il semble que fulvestrant pourrait être une nouvelle norme de diligence par rapport à l'anastrozole », a déclaré le chercheur principal de l'étude, le Dr Matthew Ellis, du Centre du sein Smith Lester et Sue, Baylor College of Medicine à Houston, Texas, États-Unis.

Les deux groupes ont montré une même qualité de vie en santé, et les événements indésirables les plus fréquents étaient des arthralgies (douleurs articulaires) (16,7% contre 10,3%) et les bouffées de chaleur (11,4% contre 10,3%) pour fulvestrant et anastrozole, respectivement.

"Il est aussi bien toléré que l'anastrozole, et mieux que d'autres médicaments qui pourraient être utilisés dans ce cadre comme la chimiothérapie ou les inhibiteurs de CDK4", a déclaré Ellis.

«Chez les patientes pour lesquels vous êtes à la recherche d'une approche à faible toxicité, tels que les patientes âgées ou ceux ayant une maladie de faible volume, cela ressemble à une bonne option."

Les chercheurs ont également observé un nombre significativement plus la durée de la réponse au traitement dans le groupe fulvestrant par rapport au groupe anastrozole, qui pourrait expliquer l'augmentation de la survie sans progression comme l'a suggéré Ellis.

Commentant l'étude, le Dr Nicholas Turner, chef d'équipe à l'Institut de recherche sur le cancer et oncologue médical au Royal Marsden, Londres, Royaume-Uni, a déclaré que les résultats représentent une avancée importante dans le traitement de la forme la plus courante de cancer du sein, et suggèrent un avantage potentiel pour l'utilisation de fulvestrant plus tôt dans le traitement d'un patient.

"Cependant, deux facteurs compliquent le déplacement de cette nouvelle découverte dans la pratique de routine en clinique: d'une part, l'étude ne comprenait que les patients sans traitement hormonal avant, même si beaucoup de patientes présentant un cancer du sein avancé avaient déjà été traités pour le cancer du sein primaire», a déclaré Turner.

"Deuxièmement, depuis la conception de l'étude, la norme de soins pour ces femmes a évolué, avec l'inhibiteur de CDK4 / 6  palbociclib maintenant sous licence aux États-Unis, en association avec un inhibiteur de l'aromatase, pour le même groupe de patients. D'autres études seront aider à définir la séquence la plus optimale du traitement pour les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé ».

A combination of two drugs delays progression of advanced, aggressive breast cancer by an average of nine months -- working in all subsets of the most common type of breast cancer.

The combination -- of a first-in-class targeted drug called palbociclib, and the hormone drug fulvestrant -- slowed cancer growth in around two thirds of women with advanced forms of the most common type of breast cancer.

The combination allowed many women with metastatic hormone-receptor-positive, HER2-negative cancer to delay the start of chemotherapy, which is the traditional treatment option in these patients once hormone drugs have stopped working.

The international study, led in the UK by Dr Nicholas Turner, from The Institute of Cancer Research, London, and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, updates the results of a major phase III trial published last year.

The results confirm the prior benefit observed with palbociclib, and show that palbociclib works regardless of how sensitive patients' cancer was to earlier hormone therapy.

The new research, published in The Lancet Oncology, shows that even women with specific genetic changes conveying resistance to hormone therapy can benefit from the new drug combination.

Hormone-receptor-positive, HER2-negative cancer accounts for around 75 per cent of cases of breast cancer.

In the trial, researchers from 144 research centres in 17 countries followed 521 women allocated to receive either palbociclib and fulvestrant, or a dummy pill and fulvestrant. The trial was funded by Pfizer.

Women in the palbociclib plus fulvestrant group took a median of 9.5 months to progress, as measured by CT and MRI scans, compared with 4.6 months in the placebo group.

Some 67 per cent of the 347 women in the palbociclib plus fulvestrant group showed clinical benefit -- either a reduction in tumour size or control of disease for at least six months -- compared with 40 per cent of the 174 women in the placebo plus fulvestrant group.

Some 19 per cent in the palbociclib plus fulvestrant group had a decrease in tumour size compared with 9 per cent in the placebo plus fulvestrant group.

The study also aimed to assess whether cancers with particular genetic traits responded less well or better to the combination than others.

Mutations to the gene PIK3CA represent the most common genetic event in breast cancer, and mutations in the gene are associated with a shorter response to hormone therapy.

The research showed that using 'liquid biopsies' that measure cancer DNA circulating in the blood to detect PIK3CA, and tests for blood hormone levels, the palbociclib combination worked in all types of hormone-receptor positive, HER2 negative breast cancer.

Palbociclib is a first-in-class drug -- with a different mechanism of action to other approved drugs -- which simultaneously blocks two proteins called CDK4 and CDK6 in cancer cells. It causes less severe side-effects than traditional chemotherapy.

In the trial, severe side-effects caused by the combination were rare. Many women (81 per cent on the palbociclib arm) had a drop in their white blood cell count, but this rarely led to serious symptoms.

Study co-lead author Dr Nicolas Turner, Team Leader in Molecular Oncology at The Institute of Cancer Research, London, and Consultant Medical Oncologist at The Royal Marsden NHS Foundation Trust, said:

"Our research underlines the effectiveness of palbociclib with fulvestrant in metastatic breast cancer and, importantly, demonstrates its benefit in all types of hormone-receptor positive breast cancer. We hope our results lead to the adoption of this drug combination in breast cancer, where it delays the need to start chemotherapy by an average of nine months.

"Our study also sends a powerful message that in combining new drugs in innovative trials we can find better options for women with advanced breast cancer. Chemotherapy can add several months to life but it comes at a cost of often life-limiting side effects, and we need alternative treatments that are better tolerated to treat patients with advanced breast cancer."

Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said:

"If we're going to drive further improvements in survival from cancer, it's essential that we find ways of prolonging life in people whose cancers have evolved and become resistant to treatment. This trial is an exciting example of one of the most promising approaches to overcoming drug resistance, by combining drugs with different mechanisms of action to block off cancer's escape routes. It's very encouraging to see such substantial delays to cancer progression."


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Une combinaison de deux médicaments retarde la progression du cancer du sein agressif avancé par une moyenne de neuf mois - travaillant dans tous les sous-ensembles du type le plus commun de cancer du sein.

La combinaison - une première dans la catégorie de médicament ciblé : le palbociclib avec le fulvestrant  - a ralenti la croissance du cancer dans environ deux tiers des femmes avec des formes avancées du type le plus commun de cancer du .

La combinaison a permis à de nombreuses femmes atteintes d'un cancer à récepteur d'hormone positif, métastatique HER2-négatif de retarder le début de la chimiothérapie, qui est l'option de traitement traditionnel chez ces patients, une fois les médicaments hormonaux ont cessé de travailler.

L'étude internationale, menée au Royaume-Uni par le Dr Nicholas Turner, de l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, et le Royal Marsden NHS Foundation Trust, met à jour les résultats d'un essai de phase III majeure publiée l'an dernier.

Les résultats confirment le bénéfice observé antérieurement avec palbociclib, et montrent que palbociclib fonctionne indépendamment de la façon dont le cancer de patients sensibles étaient à l'hormonothérapie plus tôt.

La nouvelle recherche, publiée dans The Lancet Oncology, montre que même les femmes avec des changements génétiques spécifiques de transport résistance à l'hormonothérapie peuvent bénéficier de la nouvelle combinaison de médicaments.

Les récepteurs hormonaux positifs, le cancer HER2-négatif pour environ 75 pour cent des cas de cancer du sein.

Dans l'essai, les chercheurs de 144 centres de recherche dans 17 pays ont suivi 521 femmes affectées qui recevaient soit du palbociclib et du fulvestrant, soit une pilule factice et du fulvestrant. Le test a été financée par Pfizer.

Les femmes du groupe de palbociclib, plus fulvestrant a pris une médiane de 9,5 mois pour progresser, tel que mesuré par scanner et l'IRM, comparativement à 4,6 mois dans le groupe placebo.

Quelque 67 pour cent des 347 femmes dans le groupe palbociclib ainsi fulvestrant a montré un bénéfice clinique - soit une réduction de la taille de la tumeur ou le contrôle de la maladie pendant au moins six mois - contre 40 pour cent des 174 femmes dans le placebo plus fulvestrant groupe.

Quelque 19 pour cent dans le groupe palbociclib ainsi fulvestrant avait une diminution de la taille de la tumeur comparativement à 9 pour cent dans le groupe placebo plus fulvestrant.

L'étude visait également à déterminer si les cancers présentant des caractéristiques génétiques particulières ont réagi moins bien ou mieux à la combinaison que d'autres.

Des mutations dans le gène PIK3CA représentent l'événement génétique le plus courante dans le cancer du sein et des mutations du gène sont associées à une réponse plus court à un traitement hormonal.

La recherche a montré que l'utilisation de «biopsies liquides» qui mesure l'ADN du cancer circulant dans le sang pour détecter PIK3CA, et des tests pour les niveaux d'hormones dans le sang, la combinaison de palbociclib a travaillé dans tous les types de récepteurs hormonaux positifs, et le cancer du sein HER2 négatif.

Le Palbociclib est une première dans sa catégorie  - avec un mécanisme d'action différent à d'autres médicaments approuvés - qui bloque simultanément deux protéines appelées CDK4 et CDK6 dans les cellules cancéreuses. Il provoque des effets secondaires moins graves que la chimiothérapie traditionnelle.

Dans l'essai, les effets secondaires graves causés par la combinaison étaient rares. Beaucoup de femmes (81 pour cent sur le bras de palbociclib) ont eu une baisse de leur nombre de globules blancs dans le sang, mais cela a rarement conduit à des symptômes graves.

Le dr Nicolas Turner, co-auteur de l'étude et chef d'équipe en oncologie moléculaire à l'Institut de recherche sur le cancer de Londres a déclaré:

«Notre recherche souligne l'efficacité de palbociclib avec fulvestrantdans le cancer du sein métastatique et, surtout, démontre son avantage dans tous les types de récepteurs hormonaux du cancer du sein positif. Nous espérons que nos résultats conduisent à l'adoption de cette combinaison de médicaments dans le cancer du sein, où il retarde la nécessité de commencer la chimiothérapie par une moyenne de neuf mois.

«Notre étude envoie également un message puissant que dans la combinaison de nouveaux médicaments dans des essais innovants, nous pouvons trouver de meilleures options pour les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé. La chimiothérapie peut ajouter plusieurs mois à la vie, mais il arrive des effets secondaires qui souvent limite la vie, et nous avons besoin d'autres traitements qui sont mieux tolérés pour traiter les patients atteints d'un cancer du sein avancé ».

Le professeur Paul Workman, chef de la direction de l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, a déclaré:

«Si nous devons aller plus avant avec de nouvelles améliorations à la survie d'un cancer, il est essentiel que nous trouvions des moyens de prolonger la vie chez les personnes dont les cancers ont évolué et sont devenues résistantes au traitement. Cet essai est un exemple passionnant de l'une des approches les plus prometteuses pour surmonter la résistance aux médicaments, en combinant des médicaments avec différents mécanismes d'action pour bloquer les voies d'évacuation de cancer. Il est très encourageant de voir ces retards importants à la progression du cancer. "

La médecine marque des points contre le cancer du sein grâce à l'association de nouvelles thérapies ciblées avec de l'hormonothérapie et d'autres traitements permettant de prolonger nettement les rémissions ou d'éviter des métastases, selon des études présentées samedi lors d'une conférence médicale aux États-Unis.


La thérapie expérimentale prometteuse du laboratoire américain Pfizer, le Palbociclib, a confirmé son efficacité pour bloquer la prolifération de la tumeur avancée du sein la plus fréquente dite hormonodépendante, et a doublé la survie sans progression de la tumeur.

Ces résultats ont été présentés à la conférence de l'American society of clinical oncology (Asco), le plus grand colloque mondial sur le cancer réunissant plus de 35 000 participants ce week-end à Chicago.

Associé à l'anti-oestrogène Fulvestrant, le Palbociclib a bloqué la progression de la maladie pendant 9,2 mois en moyenne, contre 3,8 mois avec seulement l'hormonothérapie, indique une étude clinique de phase III portant sur 521 patientes âgées de 57 ans (âge médian).


L'essai clinique a même été arrêté plus tôt en raison de l'efficacité démontrée du médicament qui bloque deux protéines CDK4 et CDK6 dans les cellules tumorales, cruciales pour la prolifération des cancers du sein sensibles aux oestrogènes (environ 75% des tumeurs mammaires).

«Une fois que la thérapie anti-hormonale initiale cesse d'être efficace pour contenir le cancer métastatique du sein, l'étape suivante est la chimiothérapie qui peut être efficace, mais avec des effets secondaires souvent difficiles pour les femmes», a expliqué le Dr Nicholas Turner, cancérologue à l'Institute of Cancer Research de Londres, qui a dirigé cet essai clinique appelé Paloma-3.



Il a ajouté que le Palbociclib s'était avéré efficace chez les femmes plus jeunes, non ménopausées. Et un suivi plus long est néanmoins nécessaire pour déterminer s'il permet de prolonger la vie des malades.

La Food and Drug Administration (FDA), l'agence américaine des médicaments, a donné son feu vert en février à la commercialisation du Palbociclib en combinaison avec un anti-hormonal.

Marché de 5 milliards de dollars

Selon des analystes, il représenterait un marché de cinq milliards de dollars pour Pfizer.

Palbociclib, an investigational oral medication that works by blocking molecules responsible for cancer cell growth, is well tolerated and extends progression-free survival (PFS) in newly diagnosed, advanced breast cancer patients, including those whose disease has stopped responding to traditional endocrine treatments. Results of the phase II study, led by researchers in the Abramson Cancer Center and the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, were published this month in Clinical Cancer Research. Earlier phase I results by researchers at Penn Medicine contributed to the development of palbociclib, which was recently approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for metastatic breast cancer patients just beginning to undergo endocrine therapy.

"The FDA approval has expanded treatments options for many metastatic breast cancer patients, but these new results are showing how effective the drug can also be for breast cancer patients who have already tried endocrine therapies and may be running out of options," said lead investigator Angela DeMichele, MD, MSCE, associate professor in the division of Hematology/Oncology and Epidemiology and co-leader of the Breast Cancer Research Program at the Abramson Cancer Center. "Combined with the promising results from other trials looking at the effectiveness of this drug, our results indicate that palbociclib can extend the duration of disease control and produce tumor shrinkage in patients with estrogen-receptor positive (ER+) breast cancer, without the debilitating side effects of chemotherapy."

The newly-published phase II trial primarily sought to evaluate disease response and control, while monitoring for the presence of side effects such as neutropenia, an abnormally low white blood cell count. Patients enrolled in the trial had previously undergone several prior chemotherapy and hormonal regimens for metastatic disease. Palboclib was administered once daily for 21 days each month.

Overall, researchers noted a median PFS, the time before a tumor worsens or the patient dies, of 3.7 months for patients taking the drug. However, patients with hormone receptor-positive (HR+) breast cancer -- where the breast cancer cells depend on the hormones estrogen and progesterone to grow -- had significantly longer PFS (5.1 months) compared to that of the HR-negative group (84 percent and 11 percent of the enrolled population, respectively). And those who had previously progressed through at least two rounds of hormonal therapy saw significantly greater benefits, suggesting substantial activity in the setting of acquired endocrine resistance.

Though some patients experienced low white blood cell counts or other side effects, symptoms were managed with dose reductions, and improvements in tumor shrinkage and disease control were still noted.

"The drug was extremely well-tolerated in this trial, and the absence of symptoms commonly associated with cancer treatment, such as nausea, diarrhea, or pain was remarkable," said senior author Peter O'Dwyer, MD, a professor in the division of Hematology/Oncology. "Further, since dose reduction effectively restored normal neutrophil counts, safe administration of effective doses was easily accomplished."

Only a small number of patients enrolled in the trial had triple negative breast cancer, all of whom rapidly progressed on treatment and had to discontinue participation. However, ongoing studies by DeMichele and her colleague, Amy Clark, MD, a clinical instructor in the division of Hematology/Oncology, are demonstrating potential benefits to palbociclib in ER-negative breast cancer when it is given in combination with paclitaxel.

"This approach takes advantage of the ability of palbociclib to synchronize cells within the cell cycle, potentially increasing the percentage of cells sensitive to the cytotoxic effects of traditional chemotherapy," Clark explains. "Moreover, palbociclib may be effective in other types of cancer that operate by a similar mechanism. These trials are currently ongoing."

Other Penn authors on the study include Kay See Tan, Daniel Heitjan, PhD, Kristi Gramlich, Maryann Gallagher, Priti Lal, MD, Michael Feldman, MD, Paul Zhang, MD, Christopher Colameco, David Lewis, Melissa Langer, Noah Goodman, Susan Domchek, MD, Keerthi Gogineni, MD, Mark Rosen, MD, and Kevin Fox, MD.

This study was funded through the Penn-Pfizer Alliance; Pfizer provided funding for the study and palbociclib, but did not participate in data collection, analysis, or writing of the manuscript. The authors report no financial conflicts of interest.

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Palbociclib, un médicament oral expérimental qui fonctionne en bloquant les molécules responsables de la croissance des cellules cancéreuses, est bien toléré et prolonge la survie sans progression (PFS) dans les patientes atteintes de cancer du sein avancé, y compris celles dont la maladie a cessé de répondre aux traitements endocriniens traditionnels. Les résultats de l'étude de phase II ont été publiés ce mois-ci dans Clinical Cancer Research. Les résultats de la phase I par des chercheurs de Penn Medicine ont contribué au développement du Palbociclib, qui a été récemment approuvé par la US Food and Drug Administration (FDA) pour des patientes atteintes de cancer du sein métastatique commencent tout juste à suivre une thérapie endocrinienne.

"L'approbation de la FDA a étendu les options de traitements pour de nombreuses patientes atteintes de cancer du métastatique, mais ces nouveaux résultats montrent comment l'efficacité du médicament peut aussi valoir pour les patientes du cancer du sein qui ont déjà essayé les thérapies endocrines et peuvent être à court d'options", a déclaré l'investigateur principal Angela DeMichele. "Combiné avec les résultats prometteurs d'autres essais à la recherche sur l'efficacité de ce médicament, nos résultats indiquent que Palbociclib peut prolonger la durée du contrôle des maladies et de produire un rétrécissement de la tumeur chez les patientes atteints du cancer du sein positif (ER +) oestrogène-récepteur, sans le côté débilitante des effets de la chimiothérapie ».

L'essai de phase II récemment publié cherche à évaluer proncipalement la réponse et le contrôle des maladies, tout en surveillant la présence d'effets secondaires tels que la neutropénie, un nombre de globules blancs anormalement faible. Les patientes incluses dans l'étude avaient subi une chimiothérapie antérieure et plusieurs schémas hormonaux pour la maladie métastatique. Palboclib a été administré une fois par jour pendant 21 jours chaque mois.

Dans l'ensemble, les chercheurs ont noté une SSP médiane, le temps avant qu'une tumeur s'aggrave ou si le patient meurt, de 3,7 mois pour les patients prenant le médicament. Cependant, les patients avec (HR +) le cancer à récepteurs hormonaux positifs du sein - où les cellules du cancer du sein dépendent des hormones oestrogène et progestérone pour croitre - avaient augmenté significativement PFS (5,1 mois) par rapport à celle du groupe HR-négatif (84 et 11 pour cent de la population inscrite, respectivement). Et ceux qui avaient déjà progressé à travers au moins deux tours de la thérapie hormonale vu beaucoup plus d'avantages, suggérant une activité importante dans le cadre de la résistance acquise endocrinienne.

Bien que certaines patientes ont connu un bas dans le nombre de leurs globules blancs ou d'autres effets secondaires, les symptômes ont été gérés avec des réductions de dose, et des améliorations dans le rétrécissement de la tumeur et le contrôle de la maladie étaient encore notées.

"Le médicament a été très bien toléré dans ce test, et l'absence de symptômes couramment associés au traitement du cancer, tels que des nausées, de la diarrhée ou des douleurs a été remarquable», a déclaré l'auteur principal Peter O'Dwyer, MD, professeur à la division d'hématologie / oncologie. "En outre, puisque la réduction de la dose effectivement rétabli le nombre de neutrophiles normaux, l'administration sécuritaire des doses efficaces a été facile."

Seul un petit nombre de patientes incluses dans l'étude avait un cancer du triple négatif, qui ont tous rapidement progressé sur le traitement et ont dû cesser de participer. Cependant, les études en cours par DeMichele et son collègue, Amy Clark, MD, professeur clinique de la division d'hématologie / oncologie, démontrent les avantages potentiels à Palbociclib dans le cancer du sein ER-négatif quand il est administré en association avec le paclitaxel.

"Cette approche tire parti de la capacité de Palbociclib pour synchroniser les cellules dans le cycle cellulaire, ce qui pourrait augmenter le pourcentage de cellules sensibles aux effets cytotoxiques de la chimiothérapie traditionnelle", explique Clark. "En outre, Palbociclib peut être efficace dans d'autres types de cancer qui fonctionnent par un mécanisme similaire. Ces essais sont actuellement en cours."

In a groundbreaking study that offers new hope for women with advanced breast cancer, researchers from UCLA's Jonsson Comprehensive Cancer Center have published final clinical trial results that showed the amount of time patients were on treatment without their cancer worsening (called progression-free survival) was effectively doubled in women with advanced breast cancer who took the experimental drug palbociclib.

An investigational drug discovered and being developed by Pfizer Inc., palbociclib targets a key family of proteins (CDK4/6) responsible for cell growth by preventing them from dividing. Results of the multi-year phase 2 study showed a significant increase in PFS for patients with advanced breast cancer that was estrogen receptor positive (ER+), HER2-negative (HER2-), who were given a combination of the standard anti-estrogen treatment, letrozole, and palbociclib compared to letrozole alone.

"We're essentially putting the brakes on cell proliferation and causing these tumor cells to stop growing," said Dr. Richard Finn, associate professor of medicine at UCLA and lead author of the study.

The study was published online ahead of print in the journal The Lancet Oncology.

Unlocking the Power of Palbociclib

The origin of the research began in 2007, when Finn and cancer pioneer Dr. Dennis Slamon, UCLA professor of medicine and director of the Revlon/UCLA Women's Cancer Research Program, held a pivotal meeting with Pfizer to discuss palbociclib and other experimental drugs in its pipeline.

Preclinical work testing the drug in a panel of human breast cancer cells growing in culture dishes showed very encouraging activity, specifically against estrogen-receptor-positive (ER+) cancer cells. This led to clinical study collaboration with Pfizer led by Finn and built on laboratory work directed by Slamon at the Translational Oncology Research Laboratory at UCLA.

"When we studied palbociclib, we found that signal (CDK4/6) inhibition in breast cancer hadn't been seen before, or had been looked at but missed," said Slamon."That's what really got us on the track."

Once the phase 1 study was completed and showed the drug was safe, the phase 2 study was performed in 165 post-menopausal breast cancer patients with advanced ER+, HER2- disease.

Phase 2 results showed progression-free survival was 20.2 months for patients who received palbociclib plus letrozole and 10.2 months for those who received letrozole only. The PFS results indicated a 51 percent reduction in the risk of disease progression with the addition of palbociclib to letrozole.

"What is really remarkable is that we doubled the median progression-free survival," said Finn. "With the addition of palbociclib, PFS effectively doubled. That type of result is not often seen in cancer medicine."

Results found that over 80% of the metastatic ER+ breast cancer patients in the study received some benefit from this treatment, said Finn and Slamon. The drug doesn't have side effects like traditional chemotherapy, such as infections, but does result in a lowered white blood cell count, which was very manageable.

A phase 3 international clinical trial of the drug conducted by Finn and Slamon with Pfizer in 660 ER+, HER2- advanced breast cancer patients is ongoing.

Because so many of the patients in the early testing showed significant long-lasting responses, the FDA granted palbociclib "breakthrough therapy" status in late 2013.

Patient Given Second Chance at Life

Gloria Zollar, 78, mother of five, joined the phase 2 clinical trial in August 2010, after her UCLA oncologist discovered that her advanced breast cancer had spread to her bones. She has been on treatment since that time, over four years.

But only one year later, doctors noticed that her tumors had stopped progressing, which allowed Zollar to remain active and continue playing golf.

"I am now in remission, and everyday I'm thankful to God that I'm alive and able to see my great-grandchildren and spend time with them," said Zollar.

With FDA having granted palbociclib "Breakthrough" Therapy status in late 2013, Zollar hopes the drug is made available to other patients battling this deadly disease.

"I am very pleased that other women could have a second chance at life like many of us who participated in the trial."

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Dans une étude révolutionnaire qui offre un nouvel espoir pour les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé, les chercheurs de Jonsson Comprehensive Cancer Center de l'UCLA ont publié les résultats finaux des essais cliniques qui ont montré la quantité de temps ou les patientes étaient sous traitement sans que leur cancer s'aggrave (appelé la survie sans progression) était effectivement doublé chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé qui ont pris le Palbociclib, un médicament expérimental.

Un médicament expérimental découvert et mis au point par Pfizer Inc., Palbociclib vise une famille de clés de protéines (CDK4 / 6) responsables de la croissance des cellules en les empêchant de se diviser. Les résultats de l'étude de phase 2 sur plusieurs années ont montré une augmentation significative de la SSP pour les patientes atteintes de cancer avancé du sein qui étaient positives à Estrogen (ER +), et négative à HER2, qui ont reçu une combinaison du traitement anti-oestrogène standart, le létrozole et Palbociclib comparé au létrozole seul.

«Nous sommes parvenu essentiellement à mettre les freins sur la prolifération cellulaire et l'origine de ces cellules tumorales à cesser de croître», a déclaré le Dr Richard Finn, professeur agrégé de médecine à UCLA et principal auteur de l'étude.

L'étude a été publiée en ligne avant impression dans la revue The Lancet Oncology.

Libérer la puissance de Palbociclib

L'origine de la recherche a commencé en 2007, lorsque Finn et le pionnier du cancer, le Dr Dennis Slamon ont tenu une réunion clé avec Pfizer pour discuter de Palbociclib et d'autres médicaments expérimentaux dans son pipeline.

Les travaux précliniques pour tester le médicament dans une variété de cellules de cancer du sein humain en croissance dans des boîtes de culture a montré une activité très encourageante, en particulier contre les cellules (ER +) le cancer oestrogène-récepteur-positif. Cela a conduit à la collaboration de l'étude clinique avec Pfizer dirigé par Finn et construit sur le travail de laboratoire dirigé par Slamon au Laboratoire de recherche translationnelle en oncologie à UCLA.

"Lorsque nous avons étudié Palbociclib, nous avons trouvé une inhibition du signal (CDK4 / 6) dans le cancer du sein qui n'avait pas été vu avant, ou avait été examiné mais ça avait échoué par la suite ", a déclaré Slamon. "C'est ce que nous a vraiment mis sur la piste."

Une fois que l'étude de phase 1 a été achevée et a montré le médicament était sûr, l'étude de phase 2 a été réalisée dans 165 post-ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade avancé ER +, la maladie HER2.

Dans la Phase 2, les résultats ont montré la survie sans progression était de 20,2 mois pour les patients qui ont reçu Palbociclib plus létrozole et 10,2 mois pour ceux qui ont reçu le létrozole seulement. Les résultats ont indiqué ont montré une réduction de 51 pour cent du risque de progression de la maladie avec l'ajout de Palbociclib au létrozole.

"Ce qui est vraiment remarquable, ce est que nous avons doublé la survie médiane sans progression», a déclaré Finn. "Avec l'ajout de Palbociclib, le PFS a effectivement doublé. Ce type de résultat n'est pas souvent vu dans la médecine du cancer."

Les résultats constatent que plus de 80% des patientes avec un cancer du métastatiques ER + dans l'étude ont reçu un certain bénéfice de ce traitement, a déclaré Finn et Slamon. Le médicament n'a pas d'effets secondaires comme la chimiothérapie traditionnelle, telles que les infections, mais n'entraîne une réduction du nombre de globules blancs dans le sang, ce qui est très gérable.

Une phase 3 d'essai clinique international du médicament menée par Finn et Slamon avec Pfizer avec 660 patientes atteintes de cancer du sein avancés ER + et HER2 est en cours.

Parce que beaucoup de patientes dans le dépistage précoce ont montré des réponses significatives et durables, la FDA a accordé au Palbociclib le statut de "thérapie révolutionnaire" à la fin de 2013.

Gloria Zollar, 78, mère de cinq enfants, a rejoint l'essai clinique de phase 2 en Août 2010, après son oncologue UCLA a découvert que son cancer du sein avancé s'était propagé à ses os. Elle a été sous traitement depuis ce temps, pour quatre ans.

Mais seulement un an plus tard, les médecins ont remarqué que ses tumeurs ont cessées de progresser, ce qui a permis à Zollar de rester active et de continuer à jouer au golf.

«Je suis maintenant en rémission, et tous les jours je suis reconnaissante à Dieu d'être vivante et capable de voir mes petits-enfants et de passer du temps avec eux", a déclaré Zollar.

La FDA ayant accordé le statut "Breakthrough" à la thhérapie Palbociclib à la fin de 2013, Zollar espère le médicament soit rendu disponible à d'autres patientes qui luttent contre cette maladie mortelle.

"Je serais très heureuse que les autres femmes puissent avoir une seconde chance dans la vie comme beaucoup d'entre nous qui ont participé à l'essai."

Le laboratoire américain Pfizer a annoncé dimanche avoir fait des avancées significatives dans ses recherches sur un médicament contre le cancer du sein. Lors d’un essai de phase II, le Palbociclib a montré qu’il pouvait doubler la durée de vie des patientes en limitant la progression de la maladie. L’étude a montré que les personnes ayant pris ce médicament en plus d’un autre traitement, le Letrozole, avaient vécu en moyenne 20,2 mois, contre 10,2 mois pour celles ayant uniquement pris du Létrozole. Le médicament freine la prolifération du cancer en empêchant l’activité de deux enzymes impliquées dans la division cellulaire. Ce résultat est considéré comme une avancée majeure dans la lutte contre le cancer du sein.

L’étude a porté sur un échantillon de 165 femmes, déjà ménopausées, atteinte de la forme la plus répandue de cancer du sein, c’est-à-dire celle qui évolue en réaction aux œstrogènes (60 % des cas). Les résultats ont été présentés hier lors de la réunion annuelle de l’association américaine pour la recherche contre le cancer. Autre enseignement intéréssant : les effets secondaires – faiblesse des globules rouges, fatigue, nausées – ont été bien supportés par la majorité des patientes.

Si le médicament pourrait rallonger la durée de vie des patiente, Pfizer n’a cependant pas prouvé pour l’instant qu’il réduisait sensiblement la mortalité. Les patientes ayant reçu le Palbociclib ont vécu en moyenne 37,5 mois, contre 33,3 mois pour les autres, ce qui n’est pas considéré comme significatif par les chercheurs.

Le Palbociclib est perçu comme l’un des médicaments à plus fort potentiel dans le portefeuille Pfizer. Selon les prévisions des analystes, il pourrait représenter plus de 5 milliards de chiffre d’affaires. Le géant américain est, pour l’instant, le plus avancé dans ses recherches, sachant que Novartis et Eli Lilly effectuent actuellement des tests. Eli Lilly a présenté dimanche des tests de phase I montrant que sa formule avait permis de réduire de 25 % les tumeurs chez les femmes touchées par des métastases et avait stabilisé la maladie dans 55 % des cas.

La question est de savoir si Pfizer va pouvoir obtenir une approbation des autorités américaines sur la base de cette étude de phase II, comme l’autorise parfois la FDA (Food and Drug Administration) pour des médicaments contre le cancer ou d’autre maladies graves. Dans le cas contraire, le groupe devra lancer une étude de phase III, ce qui retardera la mise sur le marché du médicament.

Le létrozole est plus efficace que le tamoxifène pour réduire les risques de récurrence du cancer du sein, selon une étude de l'IBSCG publiée dans le New England Journal of Medicine

Le létrozole aide à prévenir la propagation du cancer aux autres parties
de l'organisme

Chez les femmes qui présentent un risque élevé de récurrence, le bénéfice
est plus important avec le létrozole

BERNE, Suisse, le 28 déc. /CNW-PRN/ - Selon de nouvelles données, les
femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce hormonodépendant qui
reçoivent du létrozole après une intervention chirurgicale (utilisation
adjuvante) présentent considérablement plus de chance d'éviter une récurrence
que les femmes qui reçoivent du tamoxifène. Le létrozole est spécialement
efficace pour empêcher la propagation de la maladie à d'autres parties de
l'organisme (métastases à distance). Les femmes chez qui le cancer réapparaît
ou se propage à un site éloigné sont plus susceptibles de mourir de la
maladie. Ces données, publiées dans le numéro du 29 décembre 2005 du New
England Journal of Medicine, sont les premiers résultats publiés de l'étude
clé BIG 1-98.
Dans le cadre de l'étude, le létrozole s'est révélé le plus bénéfique
pour les femmes qui présentaient un risque élevé de récurrence. Parmi ces
patientes, on comptait des femmes dont la maladie avait atteint les noeuds
lymphatiques au diagnostic initial et d'autres qui avaient subi une
chimiothérapie adjuvante.

Citation
"La publication de ces données dans une revue aussi renommée que le New
England Journal of Medicine aura probablement une influence considérable sur
le traitement post-chirurgical des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du
sein précoce hormonodépendant", a déclaré Beat Thuerlimann, de St.Gallen, en
Suisse, président de l'étude BIG 1-98. "Nous sommes particulièrement
encouragés par les bienfaits importants observés chez les femmes à risque
élevé de récurrence, bienfaits qui peuvent conduire à une amélioration de la
survie et des résultats dans ce groupe."

Comparativement au tamoxifène, le létrozole a considérablement réduit les
risques :

* de récurrence du cancer du sein, d'apparition d'une autre tumeur ou
d'une autre malignité au sein ou de mort, de 19 % (p=,003);

ç de métastases à distance, de 27 % (p=0,001);

ç de récurrence chez les femmes dont la maladie a déjà atteint les
noeufs lymphatiques, de 29 % (p=<0,001);

ç de récurrence chez les femmes qui avaient subi une chimiothérapie,
de 30 % (p=0,01).

Méthodes et résultats additionnels
BIG 1-98 et un essai de phase III multicentrique randomisé à double insu
et multinational mené dans 27 pays. L'étude compte plus de 8 000 femmes
ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce dont les tumeurs sont
porteuses de récepteurs hormonaux. C'est le seul essai clinique conçu pour
comparer directement le létrozole et le tamoxifène ainsi que pour suivre
l'action de ces deux agents pendant les cinq années suivant une résection
chirurgicale du cancer du sein.
Un principal objectif de l'étude visait à déterminer si le létrozole
pouvait réduire le risque de récurrence du cancer du sein comparativement au
tamoxifène, selon la mesure de survie sans maladie. Un événement en temps de
survie était défini comme une rechute du cancer du sein local ou régional ou à
distance, l'apparition d'une deuxième tumeur maligne (hors du sein) ou la mort
avant la récurrence du cancer. Les résultats récemment publiés documentent
l'effet du traitement initial sur la récurrence avec le tamoxifène
comparativement à celui du traitement initial par le létrozole. Le suivi
médian était de 26 mois (la moitié des patientes ont participé à l'étude
pendant 26 mois ou plus), plus de 1 100 patientes ayant terminé cinq années de
traitement. Les résultats évaluant la chronologie des faits sont attendus en
2008.
Les résultats ont également démontré que, parmi les 4 003 patientes du
groupe létrozole et les 4 007 patientes du groupe tamixofène :

ç 10,2 % du groupe létrozole et 13,6 % du groupe tamoxifène devraient
connaître une récurrence du cancer du sein en moins de cinq ans;

ç la survie globale favorise le létrozole, mais la différence n'est pas
statistiquement significative;

ç le létrozole a entraîné une réduction du risque similaire chez toutes
les participantes atteintes de tumeurs porteuses de récepteurs de
progestérone.

De plus, le létrozole et le tamoxifène affichent des profils d'innocuité
différents.

Les effets indésirables les plus souvent observés avec le tamoxifène ont
été :

ç thrombose et embolie (caillots) veineuses;

ç saignement vaginal;

ç anomalies de l'endomètre (modifications dans la muqueuse utérine).

Les effets indésirables les plus souvent observés avec le létrozole ont
été :

ç fractures des os;

ç douleur articulaire.

Les cancers invasifs de l'endomètre ont été plus fréquents dans le groupe
tamoxifène (0,1 % contre 0,3 %, L contre T), alors que les événements
cardiaques (dangereux pour la vie ou mortels) ont été plus courants dans le
groupe létrozole (0,8 % contre 0,4 %, L contre T), mais ces deux types
d'événements ont été rares.
L'étude est menée sous l'égide du Breast International Group (BIG); elle
est coordonnée et gérée par l'International Breast Cancer Study Group (IBSCG).
L'IBSCG est un membre actif du BIG. Novartis, fabricant et distributeur du
létrozole (Femara(MD)), a apporté un appui financier.

A propos du cancer du sein au stade précoce
Le cancer du sein au stade précoce est un cancer localisé au tissu
mammaire ou près des noeuds lymphatiques, ou les deux. Dans le monde, environ
800 000 femmes reçoivent un diagnostic de cancer du sein précoce chaque année.
Le premier traitement de ce type de cancer fait habituellement appel à la
chirurgie pour extraire la tumeur et le tissu environnant. La norme de
traitement post-chirurgical (adjuvant) comprend normalement une radiothérapie
ou une chimiothérapie, ou les deux. Si la tumeur est porteuse de récepteurs
d'hormones, la patiente reçoit un traitement endocrinien combiné à cinq années
de tamoxifène, traitement qui a été, pendant des décennies, la norme de soins
pour les femmes ménopausées jusqu'à ce que des inhibiteurs de l'aromatase
comme le létrozole offrent davantage de bienfaits potentiels.

International Breast Cancer Study Group
L'International Breast Cancer Study Group (IBCSG) est un organisme sans
but lucratif fondé (comme le "Ludwig Breast Cancer Study Group") en 1977. Il
s'agit d'un groupe coopératif qui a mené de nombreux essais de grande qualité
et de grande importance clinique sur les traitements adjuvants pour les
patientes de plus de 27 ans atteintes d'un cancer du sein résécable. L'IBCSG a
son siège social à Berne, comme fondation en vertu de la loi suisse. Grâce à
son réseau d'investigateurs qui couvre les cinq continents, l'IBCSG s'est
toujours consacré à concevoir des recherches cliniques novatrices afin
d'améliorer les résultats pour les femmes atteintes d'un cancer du sein.

Breast International Group
Le Breast International Group (BIG) est un organisme international sans
but lucratif fondé en vertu de la loi belge. En tant que réseau de
communications plutôt que groupe de recherche clinique au sens traditionnel,
le BIG rassemble ses membres (groupes coopératifs basés en Europe, en
Australasie, en Amérique latine et au Canada qui ont des centres affiliés
partout dans le monde) pour qu'ils collaborent de manière organisée à la
conception, à la réalisation et à l'interprétation des essais cliniques en
matière de cancer du sein au stade précoce.

Il est possible de trouver de plus amples renseignements sur BIG 1-98 et
l'IBCSG sur le site Web à l'adresse www.ibcsg.org.

Personnes-ressources :
Beat Thuerlimann
Président de l'étude BIG 1-98
Téléphone : +41.71.494.20.65
Courriel : beat.thuerlimann(at)kssg.ch

Nadia Munarini, PhD
Responsable des communications, IBCSG
Téléphone : +41.31.389.92.27
Cellulaire : +41.79.207.45.82
Courriel : nadia.munarini(at)ibcsg.org

Dana Kahn Cooper
Cooper Communications, Inc
Téléphone : 1 (732) 817-1800
Télécopieur : 1 (732) 817-1834

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CNW 16:20e 29-DEC-05

Le létrozole pris après le tamoxifène réduit la récurrence du cancer du sein

06 septembre 2005TORONTO -

Selon un rapport publié dans le numéro du 7 septembre du Journal of the National Cancer Institute, le taux de survie global des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire au stade précoce peut s'améliorer si ces femmes prennent du létrozole après cinq années de traitement avec le tamoxifène pour prévenir la récurrence de la maladie.  

Le rapport cite une analyse détaillée d'un essai clinique publié pour la première fois dans le New England Journal of Medicine en octobre 2003. Cet essai a démontré que les femmes qui ont pris du létrozole pendant une période maximale de cinq ans à la suite d'un traitement de cinq années avec le tamoxifène ont affiché un risque réduit de récurrence du cancer du sein.

Cet essai clinique a été coordonné par le Groupe des essais cliniques de l'Institut national du cancer du Canada, en collaboration avec l'Intergroupe d'essais nord-américain sur le cancer du sein, et partiellement financé par la Société canadienne du cancer.   Confirmant les résultats antérieurs, l'analyse actualisée a révélé que 155 des 2 577 femmes qui ont pris un placebo ont vu leur cancer du sein :réapparaître: au cours de l'essai, alors que seulement 92 des 2 572 femmes qui ont pris du létrozole ont présenté une récurrence de la maladie, ce qui constitue une diminution de 42 % du risque de récurrence chez celles qui ont pris du létrozole.  

L'analyse a également démontré cette fois-ci que le létrozole a une action bénéfique additionnelle chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire. Les femmes atteintes d'un cancer du sein avec envahissement des nœuds lymphatiques qui ont pris du létrozole après le tamoxifène couraient 39 % moins de risque de mourir que celles qui ont pris un placebo. Parmi les 1 171 femmes qui présentaient un envahissement ganglionnaire et qui ont pris du létrozole, 28 sont mortes pendant l'étude. Parmi les 1 189 femmes qui affichaient un envahissement ganglionnaire et qui ont pris un placebo, 45 sont mortes.   "

La Société canadienne du cancer estime qu'il y aura 21 600 cas de cancer du sein diagnostiqués chez les Canadiennes cette année. En conséquence, cette découverte est importante et encourageante pour de nombreuses femmes qui risquent de voir leur cancer du sein réapparaître ", a déclaré la Dre Barbara Whylie, chef de la direction de la Société canadienne du cancer.  

Malgré le succès du traitement au tamoxifène dans la prévention de la récurrence du cancer du sein, il y a réapparition dans plus de 50 % des cas alors que plus des deux tiers des décès surviennent après la période initiale de cinq années suivant l'intervention chirurgicale. Cette étude visait à déterminer si le létrozole (Femara), donné après une période de cinq années de traitement avec le tamoxifène, pourrait réduire davantage le risque de récurrence tardive et améliorer le taux de survie.   " Notre enquête a démontré qu'il y a une importante amélioration du taux de survie des cas de cancer in situ ou métastatique chez les femmes qui prennent du létrozole après un traitement adjuvant habituel avec le tamoxifène ", a déclaré le Dr Paul Goss, chercheur principal au Massachusetts General Hospital et professeur de médecine à la Harvard Medical School, à Boston.   "

Cette découverte est importante non seulement parce que bien des femmes présentant des métastases éloignées meurent du cancer du sein, mais aussi parce que la prévention de la récurrence du cancer a une action bénéfique cruciale. En effet, les femmes qui connaissent une récurrence de leur cancer doivent souvent subir une mastectomie, intervention qu'elles avaient pu éviter grâce au traitement initial. Nous avons également observé que le développement d'un deuxième cancer du sein a souvent des conséquences psychologiques plus importantes que ne l'a eu le diagnostic initial", a déclaré le Dr Goss.  

Au cours de cette étude, la majorité des femmes ont connu légèrement plus d'effets indésirables au traitement, effets que les auteurs ont attribués à la réduction du taux d'oestrogènes entraînée par le médicament. Cependant, les chercheurs recommandent un examen et une évaluation plus approfondis de ces symptômes au cours des essais futurs.   Forme d'hormonothérapie pour le cancer du sein, le létrozole limite la capacité d'une enzyme appelée aromatase de produire des œstrogènes, important facteur de croissance de nombreux types de cancers du sein.   Pour l'étude, un nombre total de 5 187 participantes ont reçu de façon aléatoire du létrozole ou un placebo. En octobre 2003, lorsque les résultats initiaux ont démontré que les femmes qui prenaient du létrozole ont affiché une importante réduction du cancer du sein, l'étude a été interrompue et le létrozole a été offert à toutes les participantes de l'étude.  

On a prolongé l'étude clinique dans le but d'examiner l'effet de cinq années additionnelles de traitement avec le létrozole. Les patientes qui ont pris du létrozole dans la première partie de l'essai recevront encore de manière aléatoire le létrozole ou un placebo. Cette prolongation permettra aux chercheurs de déterminer la longueur de traitement optimale avec le létrozole. La Société canadienne du cancer est un organisme bénévole national, à caractère communautaire, dont la mission est l'éradication du cancer et l'amélioration de la qualité de vie des personnes touchées par le cancer. Cette année, la Société consacre plus de 46 millions de dollars à des projets de recherche de pointe dans l'ensemble du pays. Pour en savoir plus sur le cancer, veuillez consulter notre site à l'adresse www.cancer.ca ou appelez notre Service d'information sur le cancer, un service gratuit et bilingue, au 1 888 939-3333.