Compréhension du cancer (nouvelles perspectives)

Researchers from the University of Wisconsin School of Medicine and Public Health and Carbone Cancer Center have better defined a pro-growth signaling pathway common to many cancers that, when blocked, kills cancer cells but leaves healthy cells comparatively unharmed.

The study, published Nov. 21 in the journal Nature Cell Biology, could establish new avenues of therapeutic treatments for many types of solid tumors.

Growth signals typically come in the form of chemical agonists outside of cells that bind to protein receptors on cells. Activated receptors are responsible for transmitting the signal to the inside of the cell, ultimately generating a growth messenger called PIP3. Two years ago, research out of UW-Madison Professor Richard Anderson's lab found that some of these agonist-stimulated receptors continue to transmit the signal even after they have been pulled into the cell, sequestered in vesicles called endosomes and presumably on their way to being degraded.

"According to dogma in the literature, receptors shouldn't make PIP3 at these internal sites, but they were," Anderson says. "We set out to ask, 'Why is that?'"

In this new study, a postdoctoral fellow in Anderson's lab, Suyong Choi, showed that the proteins known to be in this signal transmission cascade were all present on endosomes inside the cell, supporting the idea that the key growth message was being signaled from these internal compartments. However, there was one fact which they could not biologically explain: In a typical signaling cascade, each step amplifies the signal, suggesting there should be more and more of the messenger molecules; but here, levels of PIP3 and other intermediary messengers were too low to be detected in endosomes.

"A scaffold completely solves this issue, because it acts like an assembly line, bringing together all of the proteins and passing one messenger molecule to the next protein in the cascade until the last protein, PI3K, is activated and generates PIP3," Anderson says. "Suyong Choi found that the scaffolding protein IQGAP1 brings all of these proteins together like a happy family on the endosome. It's an incredibly efficient mechanism."

Choi discovered that the IQGAP1 complex pulls together all of the signaling components in the PI3K pathway. Remarkably, this assembly happens in response to nearly all agonists that switch on growth and cell survival signals in cells. Once Choi had established how the proteins in the complex interacted, he was able to block scaffold formation in cells by adding a small, competing fragment of the IQGAP1 protein.

"It worked beautifully to block assembly of IQGAP1 and PI3K complex," Anderson says. "The really cool thing was, when we treated different cells with these inhibitory fragments, the disruption of IQGAP1 and PI3K complex formation had almost no effect on normal cells but it killed cancer cells very efficiently."

PI3K is an essential protein, and cells (and whole organisms) die if they do not have any functional PI3K because the protein is involved in multiple signaling pathways. However, it is specifically this pathway, mediated through IQGAP1, that is required for the growth and survival of cancer cells but not normal cells. In fact, mice lacking IQGAP1 develop normally but are resistant to developing solid tumors.

"Pharmaceutical companies have developed PI3K inhibitors, but many of these have failed, likely because they're hitting all PI3Ks and the different pathways," Anderson said. "If you can specifically disrupt this agonist-activated PI3K pathway, the one that has a specific role in cancer, then you can effectively treat cancers. We think that's what this study is showing."

The researchers further showed that this same scaffolding was used to transmit insulin signaling, suggesting the pathway may play a role in the onset of diabetes and cardiovascular diseases as well as cancers.

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Des chercheurs de l'École de médecine et de santé publique de l'Université du Wisconsin et de Carbone Cancer Center ont mieux défini une voie de signalisation favorisant la croissance commune pour de nombreux cancers. Une fois la voie bloquée , cela tue les cellules cancéreuses mais laisse les cellules saines relativement indemnes.

L'étude, publiée le 21 novembre dans la revue Nature Cell Biology, pourrait établir de nouvelles avenues de traitements thérapeutiques pour de nombreux types de tumeurs solides.

Les signaux de croissance viennent typiquement sous la forme d'agonistes chimiques à l'extérieur de cellules qui se lient aux récepteurs de protéine sur les cellules. Les récepteurs activés sont responsables de la transmission du signal vers l'intérieur de la cellule, générant finalement un messager de croissance appelé PIP3. Il ya deux ans, les recherches du laboratoire du professeur Richard Anderson d'UW-Madison ont révélé que certains de ces récepteurs stimulés par l'agoniste continuent de transmettre le signal même après qu'ils ont été tirés dans la cellule, et séquestrés dans des vésicules appelées endosomes et vraisemblablement en voie d'être dégradées.

"Selon un dogme dans la littérature, les récepteurs ne devraient pas faire de PIP3 dans ces sites internes, mais ils le faisaient," selon Anderson. "Nous nous sommes mis à demander, 'Pourquoi est-ce que c'est comme ça ?'"

Dans cette nouvelle étude, un stagiaire postdoctoral du laboratoire d'Anderson, Suyong Choi, a montré que les protéines connues pour être dans cette cascade de transmission de signal étaient toutes présentes sur les endosomes à l'intérieur de la cellule, soutenant l'idée que le message clé de croissance était signalé à partir de ces compartiments internes. Cependant, il y avait un fait qu'ils ne pouvaient pas expliquer biologiquement: Dans une cascade de signalisation typique, chaque étape amplifie le signal, suggérant qu'il devrait y avoir de plus en plus de molécules messagères; Mais ici, les niveaux de PIP3 et de d'autres messagers intermédiaires étaient trop faibles pour être détectés dans les endosomes.

"Un échafaudage résout complètement ce problème, car il agit comme une chaîne de montage, rassemblant toutes les protéines et en passant d'une molécule messenger à la protéine suivante dans la cascade jusqu'à ce que la dernière protéine, PI3K, soit activé et génère PIP3", dit Anderson. "Suyong Choi a constaté que la protéine d'échafaudage IQGAP1 rassemble toutes ces protéines comme une famille heureuse sur l'endosome. C'est un mécanisme incroyablement efficace."

Choi a découvert que le complexe IQGAP1 rassemble tous les composants de signalisation dans la voie PI3K. Remarquablement, cet assemblage se produit en réponse à presque tous les agonistes qui allument la croissance et les signaux de survie cellulaire dans les cellules. Une fois que Choi eût établi comment les protéines dans le complexe interagissait, il fut capable de bloquer la formation de l'assemblage dans les cellules en ajoutant un petit fragment concurrent de la protéine IQGAP1.

«Il a travaillé merveilleusement pour bloquer l'assemblage du complexe IQGAP1 et PI3K», dit Anderson. "La chose vraiment cool, quand nous avons traité différentes cellules avec ces fragments inhibiteurs, la perturbation de la formation du complexe IQGAP1 et PI3K n'avait pratiquement aucun effet sur les cellules normales, mais elle a tué les cellules cancéreuses très efficacement."

PI3K est une protéine essentielle, et les cellules (et les organismes entiers) meurent s'ils n'ont pas de PI3K fonctionnel parce que la protéine est impliquée dans de multiples voies de signalisation. Cependant, c'est spécifiquement cette voie, médiée par IQGAP1, qui est nécessaire pour la croissance et la survie des cellules cancéreuses mais pas des cellules normales. En fait, les souris sans IQGAP1 se développent normalement mais sont résistantes au développement de tumeurs solides.

"Les sociétés pharmaceutiques ont développé des inhibiteurs de PI3K, mais beaucoup d'entre eux ont échoué, probablement parce qu'ils touchent tous les PI3K et les différentes voies», a déclaré Anderson. "Si vous pouvez spécifiquement perturber cette voie PI3K activé par l'agoniste, celle qui a un rôle spécifique dans le cancer, alors vous pouvez traiter efficacement les cancers. Nous pensons que c'est ce que montre cette étude."

Les chercheurs ont en outre montré que ce même échafaudage a été utilisé pour transmettre la signalisation de l'insuline, ce qui suggère la voie peut jouer un rôle dans l'apparition du diabète et des maladies cardiovasculaires ainsi que les cancers.

Développement d'un nouvel outil pour identifier les mutations provoquant le cancer

[Date: 2012-08-09]


Les mécanismes moléculaires qui transforment les cellules «normales» en cellules cancéreuses ont longtemps déconcerté la communauté de la recherche, et d'énormes efforts ont été faits à travers le monde afin de résoudre ce mystère.

Lorsque les premiers gènes provoquant le cancer, dits «oncogènes», ont été découverts et observés pour en conclure qu'il s'agissait de formes mutées de gènes cellulaires normaux, on pensait qu'une seule mutation était suffisante pour provoquer le cancer. Toutefois, les recherches scientifiques subséquentes ont depuis montré que la majorité des cancers se développent suite à de nombreuses mutations complexes plutôt qu'une.

À ce jour, la recherche sur les combinaisons de mutation qui mènent au cancer s'apparentait plutôt à du tâtonnement, mais désormais un nouvel outil développé par l'équipe de recherche d'Espagne et d'Autriche pourrait changer tout ça. L'outil, appelé la souris 'Multi-Hit', peut identifier quelles mutations collaborent réellement et provoquent le cancer.

La souris Multi-Hit est présentée dans une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Methods. La recherche a été en partie soutenue par une subvention du Conseil européen de la recherche (CER) subvention à l'un des auteurs de l'étude, Josef Martin Penninger de l'Université de Médecine vétérinaire, à Vienne.

L'équipe a analysé la Cre-recombinase, une enzyme tyrosine recombinase dérivée du bactériophage P1 (un virus qui infecte les bactéries). Ils ont généré des combinaisons aléatoires d'oncogènes correctement et incorrectement orientés et enquêté sur les combinaisons qui ont mené ou pas au développement de tumeurs.

Par la suite, ils ont testé leur système sur la protéine Ras bien connue, qui a priori serait mutée dans de nombreux cancers différents.

On pensait que les mutations Ras ne provoquaient le cancer que si le gène Raf était également muté, mais plus récemment, il a été suggéré que des changements dans d'autres gènes pourraient également se combiner avec les protéines mutées Ras afin d'entraîner le développement d'une tumeur. De tels gènes sont ceux encodant les protéines RalGEF (nucléotide guanine Ral facteur d'échange), MAPK (protéine kinase activée par mitogène) ou PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase).

Les résultats des chercheurs montrent que les mutations dans Ras ne provoquent pas le développement des tumeurs. À la suite d'une activation aléatoire des gènes Cre recombinase, toutes les souris utilisées lors de l'expérience ont développé un cancer.

L'examen des tumeurs développées a montré que dans la plupart, les trois gènes ont été activés, bien que l'activation du gène PI3K (et, dans des cas très rares, de l'un des deux gènes uniquement) pourrait également mener à un cancer.

Ainsi, pour les types de tumeur qui se sont développées plus rapidement (et qui sont les plus menaçantes), les trois gènes enquêtés ont été activés. Cela montre que tous les gènes contribuent d'une certaine façon au développement du cancer, autrement dit les médicaments visant un ou plusieurs de ces gènes pourraient jouer un rôle crucial dans le traitement.

Un des auteurs de l'étude, Robert Eferl, travaillant à l'Université de médecine de Vienne, commente les résultats: «Nos travaux sur Ras ont offert des indices importants concernant les stratégies thérapeutiques possibles. Mais cela n'était qu'une preuve de principe. Plus important encore, les résultats montrent que notre souris Multi-Hit peut en effet être utilisée pour étudier les interactions entre les mutations de gènes. Cela devrait nous permettre de comprendre beaucoup plus facilement comment survient le cancer et ce que l'on peut faire pour le traiter.»

Pour de plus amples informations, consulter:

Université de médecine vétérinaire, Vienne:
http://www.vetmeduni.ac.at/en/

Comment faire le ménage dans nos cellules? - Une étude du CUSM et de l'Université McGill ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension du cancer

   MONTREAL, le 9 août /CNW Telbec/ - La compréhension détaillée des mécanismes de prolifération des cellules cancéreuses est indispensable dans la mise au point de traitements plus ciblés de la maladie. L'article publié dans le numéro du 3 août du journal "Molecular cell" par la Dre Morag Park, Directrice du groupe de recherche en oncologie moléculaire du CUSM, et le Dr Kalle Gehring, Directeur du laboratoire de RMN (Résonnance Magnétique Nucléaire) du  département de biochimie de l'Université McGill, nous en livre une clé dont la valeur thérapeutique pourra s'avérer cruciale dans le futur.

   "Pour comprendre le cancer, il faut d'abord savoir comment les molécules interagissent. Ici nous avons élucidé la structure de certaines protéines impliquées et de leurs liaisons, ce qui nous permet de comprendre les conséquences de leurs interactions", nous explique la Dre Park, qui est aussi Professeure d'oncologie et de biochimie à l'université McGill. Et la prouesse mérite d'être relevée, car cela implique de "voir" des éléments plus petits
qu'un millionième de millimètre!...

   A l'intérieur de la cellule, la fonction de l'ubiquitine est de "faire le ménage" : elle se fixe sur les protéines à détruire et provoque leur dégradation. Elle permet ainsi de réguler de façon très fine de nombreux mécanismes. Cette nouvelle étude révèle que l'ubiquitine permet également de favoriser les interactions entre protéines de la classe des ligases (littéralement "qui se lient"), appelées Cb-b. Chez un patient en bonne santé, Cb-b est activée par la fixation d'un facteur de croissance à la surface de la cellule, et a pour rôle d'atténuer les mécanismes de multiplication et de croissance cellulaire qu'il engendre. Chez certains patients atteints de cancer, au contraire : ce mécanisme d'atténuation semble ne plus fonctionner car l'ubiquitine ne se fixe pas correctement à la surface de la cellule et sur Cb-b. Ainsi les effets du facteur de croissance se font sentir de façon beaucoup plus importante, ce qui entraine une multiplication incontrôlée des cellules, qui peut dégénérer en cancer.

   "A long terme, cela peut nous servir de base pour imaginer comment intervenir dans cette chaine de réaction, c'est-à dire trouver un traitement", ajoute le Dr Gehring. "La découverte de cette nouvelle fonction de l'ubiquitine est une avancée importante pour notre connaissance des mécanismes du cancer. Elle participe à la lutte contre la maladie en nous montrant dans quelle direction chercher de nouveaux médicaments".

   L'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) est un centre de recherche de réputation mondiale dans le domaine des sciences biomédicales et des soins de santé. Etabli à Montréal, au Québec, il constitue la base de recherche du CUSM, centre hospitalier universitaire affilié à la
Faculté de médecine de l'Université McGill. L'Institut compte plus de 500 chercheurs, près de 1 000 étudiants diplômés et postdoctoraux et plus de 300 laboratoires de recherche consacrés à un large éventail de domaines de recherche, fondamentale et clinique. L'Institut de recherche est à l'avant-garde des connaissances, de l'innovation et de la technologie. La recherche de l'Institut est étroitement liée aux programmes cliniques du CUSM, ce qui permet aux patients de bénéficier directement des connaissances scientifiques les plus avancées. Pour de plus amples renseignements, consulter l'adresse  www.cusm.ca/research.

   A propos de l'Université McGill

   Principale université canadienne à forte intensité de recherche, l'Université McGill s'est forgé une réputation mondiale au titre de ses travaux savants et de ses découvertes scientifiques. Fondée en 1821, McGill compte 21 facultés et écoles professionnelles qui offrent plus de 300 programmes, du baccalauréat au doctorat. L'Université attire des professeurs et des chercheurs renommés du monde entier et des étudiants exceptionnels de plus de 150 pays, ce qui lui donne l'un des corps étudiants les plus dynamiques et les plus diversifiés de toute l'Amérique du Nord. Environ 23 000 étudiants de 1er cycle et 7 000 étudiants de 2e et 3e cycles y sont inscrits. Elle est l'une des deux seules universités canadiennes à faire partie de l'Association américaine des universités. Ses deux campus sont situés à Montréal, au Canada. www.mcgill.ca