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 Le cancer du pancréas (3)

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 23 Fév 2017 - 17:57



Quelques notes de ce qu'elle dit :

La perspective états-unienne de l'évolution de la SRBT (une sorte de radiothérapie avec par exemple le cyberknyfe...)

Ils ont fait un historique et en 1980, ce qui caractérisait la chimio radiation c'est qu'il y avait beaucoup de toxicité

Les choses s'améliorent, nous pouvons voir la tumeur en traitant le patient.

Changer pour avoir 5 jours de radiations au lieu d'un seul, d'avoir le moins de radiations possible. Avoir des marqueurs pour déterminer ou est la tumeur. Nous avons fait des progrès nous pouvons délivrer un grand nombre de radiation en peu de temps.

Et le futur est prometteur nous avons des régimes de thérapies meilleures. La question devient comment incorporer tout ça pour avoir les meilleurs résultats possible.

Nous voyons de plus en plus de patients être capable de subir une chirurgie, plus que jamais auparavant. Nous arrivons à SBRT 2.0. Nous allons être capables d'avoir plus de données et de savoir ce que ça veut dire pour le patient.

Et il y a un nouvel outil génomic adjusting radiation dose. Pour déterminer exactement de quelle dose le patient a besoin et comment on doit escalader les doses pour le pantient ayant le cancer du pancréas.

On veut voir ce qu'il va y avoir aussi dans le futur.


Une partie d'un article sur le sujet :

Patient Selection

The studies in the literature reporting SBRT for pancreatic cancer have enrolled patients with nonmetastatic locally advanced pancreatic cancer. In pancreatic cancer, nodal and hepatic metastases develop early, requiring the administration of chemotherapy early to target microscopic disease. A potential advantage of SBRT over conventional fractionated radiotherapy is to allow for earlier delivery of chemotherapy after local therapy Inclusion criteria used in these studies are biopsy proven pancreatic adenocarcinoma, unresectable disease and a life expectancy of at least 12 weeks Other inclusion criteria of some of these studies are ECOG status of ≤2, tumor size less than 7.5 cm and absence of extensive vascular involvement, portal vein occlusion and aorta or inferior vena cava invasion. Leukocyte count of >3000/µl, absolute neutrophil count of >1500/µl, total bilirubin <1.5 × upper limit of normal, transaminases <2.5 × upper limit of normal and creatinine level within normal limits are other biochemical parameters used for inclusion of patients for SBRT. Preprocedural work up includes standard staging with CT, MRI or PET, as well as routine blood work and CA 19-9. Although research continues to be ongoing to identify novel biomarkers, CA 19-9 remains the most commonly used marker for monitoring the disease process in patients with pancreatic cancer. Despite the low positive predictive value in the initial diagnosis of pancreatic cancer, CA 19-9 levels can be monitored throughout the course of the disease to indicate response to treatment or in conjunction with imaging studies to identify disease progression.

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Sélection du patient

Les études dans la littérature faisant état de SBRT pour le cancer du pancréas ont inclus des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé non métastatique.

Dans le cancer du pancréas, les métastases nodales et hépatiques se développent tôt, nécessitant l'administration de la chimiothérapie tôt pour cibler la maladie microscopique.

Un avantage potentiel du SBRT par rapport à la radiothérapie fractionnée conventionnelle est de permettre la délivrance antérieure de la chimiothérapie après la thérapie locale.

Les critères d'inclusion utilisés dans ces études sont un adénocarcinome pancréatique prouvé par biopsie, une maladie non résécable et une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Les études ont un statut ECOG de ≤2, une taille tumorale inférieure à 7,5 cm et une absence d'atteinte vasculaire étendue, d'occlusion de la veine porte et d'invasion de l'aorte ou de la veine cave inférieure.

Le nombre de leucocytes> 3000 / μl, le nombre absolu de neutrophiles> 1500 / μl, la bilirubine totale <1,5 × la limite supérieure de la normale, les transaminases <2,5 × la limite supérieure de la normale et le niveau de créatinine dans les limites normales sont d'autres paramètres biochimiques utilisés pour l'inclusion des patients pour SBRT.

Le traitement préprocedural inclut la stadification standard avec CT, MRI ou PET, ainsi que le travail sanguin de routine et CA 19-9.

Bien que la recherche continue d'être en cours pour identifier de nouveaux biomarqueurs, CA 19-9 reste le marqueur le plus couramment utilisé pour la surveillance du processus de la maladie chez les patients atteints de cancer du pancréas.

Malgré la faible valeur prédictive positive dans le diagnostic initial du cancer du pancréas, les niveaux de CA 19-9 peuvent être surveillés tout au long de la maladie pour indiquer la réponse au traitement ou en conjonction avec des études d'imagerie pour identifier la progression de la maladie.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 23 Fév 2017 - 15:27

But research led by the University of Melbourne reported in the International Journal of Cancer, could eventually improve treatments with the identification of a protein that appears to help tumour cells become more aggressive.

In Australia this year, some 3,200 new cases of Pancreatic cancer will be diagnosed, and 2,900 patients will die of the disease.

University of Melbourne pancreatic surgeon Mehrdad Nikfarjam, and research associates, have identified a protein called p21-activated kinase 1 (PAK1), in specific tumour cells called stellate cells.

Researchers were able to slow down growth and spread of tumors by targeting this protein in stellate cells in animal models, in combination with current chemotherapies.

Stellate cells are responsible for the fibrosis or scarring that surrounds pancreatic tumour cells, reducing the effectiveness of chemotherapy.

The study investigated the role of PAK1 in these stellate cells and how they communicate with the tumour cells.

PAK1 was found to be involved in the fibrotic production, proliferation and death of these cells, and could assist tumour cells to become more aggressive.

Targeting PAK1 resulted in decreased scar tissue formation, reduced tumour growth, increased tumour sensitivity to chemotherapy and increased survival of mice.

Associate Professor Mehrdad Nikfarjam said that although further testing is needed, an inhibitor could potentially increase survival of patients with pancreatic cancer.

"Targeting PAK1 could reduce the fibrosis surrounding pancreatic tumours and allow conventional chemotherapies to have a greater effect on the tumours.

"PAK1's role as an important signalling protein in both the tumour and tumour environment is an important finding in unravelling the puzzle that is pancreatic cancer," Associate Professor Nikfarjam said.

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La recherche menée par l'Université de Melbourne rapporté dans le Journal International du Cancer, pourrait éventuellement améliorer les traitements avec l'identification d'une protéine qui semble aider les cellules tumorales à devenir plus agressives.

Le chirurgien pancréatique Mehrdad Nikfarjam, de l'Université de Melbourne, et des chercheurs associés, ont identifié une protéine appelée p21-kinase activée 1 (PAK1), dans des cellules tumorales spécifiques appelées cellules stellaires.

Les chercheurs ont pu ralentir la croissance et la propagation des tumeurs en ciblant cette protéine dans des cellules stellaires dans des modèles animaux, en combinaison avec les chimiothérapies actuelles.

Les cellules stellaires sont responsables de la fibrose ou cicatrisation qui entoure les cellules tumorales pancréatiques, ce qui réduit l'efficacité de la chimiothérapie.

L'étude a étudié le rôle de PAK1 dans ces cellules étoilées et comment ils communiquent avec les cellules tumorales.

PAK1 s'est avéré être impliqué dans la production fibrotique, la prolifération et la mort de ces cellules, et pourrait aider les cellules tumorales à devenir plus agressives.

Le ciblage de PAK1 a entraîné une diminution de la formation de tissu cicatriciel, une réduction de la croissance tumorale, une augmentation de la sensibilité tumorale à la chimiothérapie et une augmentation de la survie des souris.

Le professeur associé Mehrdad Nikfarjam a déclaré que bien que de nouveaux tests soient nécessaires, un inhibiteur pourrait potentiellement augmenter la survie des patients atteints de cancer du pancréas.

Le ciblage de PAK1 pourrait réduire la fibrose entourant les tumeurs pancréatiques et permettre aux chimiothérapies conventionnelles d'avoir un effet plus important sur les tumeurs.

"Le rôle de PAK1 en tant que protéine de signalisation importante dans l'environnement tumeur et tumeur est une découverte importante dans le démêlage du casse-tête qui est le cancer du pancréas", a déclaré le professeur Nikfarjam.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Dim 19 Fév 2017 - 18:43

A new study that confirms the role of a protein called PAK4 in the movement and growth of pancreatic cancer cells could help researchers find new ways to tackle the disease.

The work, funded by national charity Pancreatic Cancer Research Fund, uncovers new evidence that PAK4 plays a key role in enabling cancer cells to grow and to spread from the pancreas into other areas of the body, a process called metastasis.

The researchers, from Kings College London, also found evidence of a close relationship between PAK4 and a well-researched cancer pathway called the phosphoinositide 3-kinase pathway (PI3K). PI3K is responsible for regulating the growth and survival of cancer cells and several inhibitors targeting it have already been developed.

"We've seen hints before that PAK4 and PI3K pathway are linked, but finding evidence of their interaction is an important advance because it gives us additional avenues to explore in testing promising new inhibitor compounds that can tackle this disease," says Dr Claire Wells, who led the study. "Such studies could lead the way to thinking about combination therapy that could target both PAK4 and PI3K"

PAK4 is found at particularly high levels in pancreatic cancer cells and this work forms part of a wider investigation into the precise role of this protein in cancer progression. Dr Wells' team has previously published research on the importance of PAK4 in other types of cancer, including prostate, breast and melanoma.

The work complements existing studies into PAK4, but advances existing knowledge by using a sophisticated model system that better mimics a pancreatic tumour, alongside films of the cells as they grow and develop.

The team also studied what happened when PAK4 was removed from the cells, using an RNA silencing technology that can prevent production of specific proteins.

"This technique allows us to look in detail at the structure and development of the cells, and we can clearly see that, if you remove PAK4 from those cells, they lose their ability to be really invasive," explains Dr Wells.

"One of the big problems with pancreatic cancer is recurrence -- even for people who can have surgery, there's a really high level of recurrence," adds Dr Wells. "If we can develop therapeutics that would suppress the movement of cells out of the pancreas, they could be given to patients following surgery and help to prevent that recurrence and spread of the disease."

Ultimately this research confirms PAK4 as a promising target for new drug compounds, a number of which have already been identified by the researchers for testing. The team is also planning further research to find out more about why pancreatic cancer cells rely on PAK4 and what other proteins and pathways PAK4 is interacting with to drive cell growth and migration.

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Une nouvelle étude qui confirme le rôle d'une protéine appelée PAK4 dans le mouvement et la croissance des cellules cancéreuses pancréatiques pourrait aider les chercheurs à trouver de nouvelles façons d'aborder la maladie.

Le travail, financé par le Fonds national de recherche sur le cancer du pancréas, a révélé de nouvelles preuves que le PAK4 joue un rôle clé en permettant aux cellules cancéreuses de se développer et de se propager du pancréas vers d'autres régions du corps.

Les chercheurs, du Kings College de Londres, ont également trouvé des preuves d'une relation étroite entre PAK4 et une voie de recherche bien documentée appelée phosphoinositide 3-kinase pathway (PI3K). PI3K est responsable de la régulation de la croissance et la survie des cellules cancéreuses et plusieurs inhibiteurs ciblant sont déjà développés.

"Nous avons vu des indices avant que les voies de PAK4 et de PI3K pourraient être liées, mais trouver des preuves de leur interaction est une avancée importante, car cela nous donne d'autres pistes à explorer en testant de nouveaux composés inhibiteurs prometteurs qui peuvent lutter contre cette maladie", explique le Dr Claire Wells , Qui a dirigé l'étude. "De telles études pourraient mener la manière de penser à une thérapie de combinaison qui pourrait viser à la fois PAK4 et PI3K"

PAK4 se trouve à des niveaux particulièrement élevés dans les cellules de cancer du pancréas et ce travail fait partie d'une enquête plus large sur le rôle précis de cette protéine dans la progression du cancer. L'équipe du Dr Wells a déjà publié des recherches sur l'importance du PAK4 dans d'autres types de cancer, y compris la , le et le mélanome .

Le travail complète les études existantes sur PAK4, mais fait avancer les connaissances existantes en utilisant un système de modèle sophistiqué qui imite mieux une tumeur pancréatique, avec des films des cellules à mesure qu'elles grandissent et se développent.

L'équipe a également étudié ce qui s'est produit lorsque PAK4 est enlevé des cellules, en utilisant une technologie d'ARN qui peut empêcher la production de protéines spécifiques.

"Cette technique nous permet de regarder en détail la structure et le développement des cellules, et nous pouvons clairement voir que, si vous supprimez PAK4 de ces cellules, ils perdent leur capacité à être vraiment envahissante", explique le Dr Wells.

"L'un des gros problèmes du cancer du pancréas est la récurrence - même pour les personnes qui peuvent subir une intervention chirurgicale, il y a un taux de récidive très élevé", ajoute le Dr Wells. "Si nous pouvons développer des thérapeutiques qui suppriment le mouvement des cellules hors du pancréas, ils pourraient être donnés aux patients après la chirurgie et aider à prévenir cette récurrence et la propagation de la maladie."

En fin de compte, cette recherche confirme PAK4 comme une cible prometteuse pour les nouveaux composés médicamenteux, dont un certain nombre ont déjà été identifiés par les chercheurs pour les tests. L'équipe planifie également de nouvelles recherches pour en savoir plus sur les raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses pancréatiques s'appuient sur PAK4 et sur quelles autres protéines et voies PAK4 interagit pour stimuler la croissance et la migration des cellules.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 10 Fév 2017 - 18:31

A drug first designed to prevent cancer cells from multiplying has a second effect: it switches immune cells that turn down the body's attack on tumors back into the kind that amplify it. This is the finding of a study led by researchers from NYU Langone Medical Center and published recently in Cancer Immunology Research.

According to experiments in mice, macrophages -- immune cells that home in on tumors -- take in the drug nab-paclitaxel (brand name Abraxane). Once inside these cells, say the study authors, the drug changes them so that they signal for an aggressive anti-tumor immune response.

"Our study reveals a previously unappreciated role for Abraxane in tumor immunology," says corresponding author Dafna Bar-Sagi, PhD, Vice Dean for Science and Chief Scientific Officer at NYU Langone.

"In doing so, it suggests ways to improve the drug and argues for its inclusion in new kinds of combination treatments," says Bar-Sagi, also a professor in the Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology at NYU Langone, and associated with its Perlmutter Cancer Center.

Abraxane over Paclitaxel

Abraxane is composed of the decades-old cancer drug, paclitaxel, combined with nanoparticles of the protein albumin (nab). Paclitaxel alone is not effective against pancreatic cancer, but Abraxane (nab-paclitaxel) is part of a leading treatment for the disease. Why the albumin-bound form works better has been a major question in the field.

Paclitaxel prevents structures called microtubules inside cancer cells from breaking up, a required step if they are to multiply as part of abnormal growth. Many in the field assume that nab-paclitaxel too primarily targets microtubules in cancer cells, with albumin perhaps helping the drug to get inside cells, and with fewer toxic side-effects.

The new findings suggest that, on top of any effect on cancer cells, Abraxane's effectiveness may proceed from its impact on macrophages, which roam the bloodstream and build up in many tumors.

The study results revolve around the immune system, in which cells like macrophages trigger a massive attack on bacteria or other invading microbes. This system can also recognize and attack cancer cells. Factors secreted by tumor cells, however, dampen the immune response in part by switching macrophages from their immune-stimulating stance, termed M1, into an M2 mode that suppresses their immune function.

In experiments in macrophage cell lines, the study authors found that nab-paclitaxel is more effective than paclitaxel partly because albumin enables macrophages to take up the drug through a natural process called macropinocytosis.

Once inside macrophages, according to experiments in mice with pancreatic tumors, nab-paclitaxel causes the macrophages to switch from immune-suppressing M2 cells back into M1 cells that amplify the body's effort to kill cancer cells. Past studies had found that paclitaxel has a similar structure to substances given off by bacteria that trigger macrophage activation. The study authors show that the same pathway is evoked by nab-paclitaxel in pancreatic tumor-associated macrophages.

"Our findings argue that it may be possible to develop more treatments that selectively target macrophages by coupling albumin to immune-activating agents," said lead study author Jane Cullis, PhD, a postdoctoral fellow in Bar-Sagi's lab. "We may also be able to adjust albumin's structure such that drugs attached to it stay in macrophages longer, or combine Abraxane with T-cell treatments for greater therapeutic effect. In principle, such treatments should be useful against the many tumor types infiltrated by macrophages."


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Un médicament d'abord conçu pour empêcher les cellules cancéreuses de se multiplier a un deuxième effet: il commute les cellules immunitaires qui tournent l'attaque du corps sur les tumeurs dans un genre qui l'amplifient. C'est la conclusion d'une étude menée par des chercheurs de NYU Langone Medical Center et publié récemment dans Cancer Immunology Research.

Selon des expériences chez la souris, des macrophages - les cellules immunitaires qui habitent les tumeurs - prennent le médicament nab-paclitaxel (nom de marque Abraxane). Une fois à l'intérieur de ces cellules, disent les auteurs de l'étude, le médicament les modifie pour qu'elles signalent pour avoir une réponse immunitaire anti-tumorale agressive.

"Notre étude révèle un rôle auparavant méconnu d'Abraxane dans l'immunologie des tumeurs", explique l'auteur correspondant Dafna Bar-Sagi, Ph.D., Vice-doyen pour la science et Chief Scientific Officer à NYU Langone.

«Ce faisant, il suggère des moyens d'améliorer le médicament et plaide pour son inclusion dans de nouveaux types de traitements combinés», dit Bar-Sagi, également professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire à NYU Langone, et associé à son Perlmutter Cancer Centre.

Abraxane sur Paclitaxel

Abraxane est composé du médicament anticancéreux du cancer, le paclitaxel, associé à des nanoparticules de la protéine albumine (nab). Paclitaxel seul n'est pas efficace contre le cancer du pancréas, mais Abraxane (nab-paclitaxel) fait partie d'un traitement de pointe pour la maladie. Pourquoi la forme liée à l'albumine fonctionne mieux a été une question majeure dans le domaine.

Paclitaxel empêche les structures appelées microtubules à l'intérieur des cellules cancéreuses de se décomposer, une étape nécessaire si elles doivent se multiplier dans le cadre d'une croissance anormale. Beaucoup dans le domaine supposent que le nab-paclitaxel cible trop principalement les microtubules dans les cellules cancéreuses, avec l'albumine peut-être qui aide le médicament à entrer dans les cellules, et avec moins d'effets secondaires toxiques.

Les nouveaux résultats suggèrent que, outre tout effet sur les cellules cancéreuses, l'efficacité d'Abraxane peut provenir de son impact sur les macrophages, qui parcourent la circulation sanguine et s'accumulent dans de nombreuses tumeurs.

Les résultats de l'étude tournent autour du système immunitaire, dans lequel les cellules comme les macrophages déclenchent une attaque massive sur des bactéries ou d'autres microbes envahissants. Ce système peut également reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses. Les facteurs sécrétés par les cellules tumorales, cependant, amortissent en partie la réponse immunitaire en faisant passer les macrophages de leur position de stimulation immunitaire, appelée M1, en un mode M2 ​​qui supprime leur fonction immunitaire.

Dans les expériences sur les lignées cellulaires de macrophages, les auteurs de l'étude ont constaté que le paclitaxel-nab est plus efficace que le paclitaxel, en partie parce que l'albumine permet aux macrophages de prendre le médicament par un processus naturel appelé macropinocytose.

Une fois à l'intérieur des macrophages, selon des expériences chez des souris atteintes de tumeurs pancréatiques, le nab-paclitaxel provoque le changement des macrophages des cellules M2 immunoréprimées en cellules M1 qui amplifient les efforts du corps pour tuer contre les cellules cancéreuses. Des études antérieures ont révélé que le paclitaxel présente une structure similaire à celle des substances libérées par les bactéries qui déclenchent l'activation des macrophages. Les auteurs de l'étude montrent que la même voie est évoquée par le nab-paclitaxel dans les macrophages associés aux tumeurs pancréatiques.

"Nos résultats suggèrent qu'il pourrait être possible de développer plus de traitements qui ciblent sélectivement les macrophages en couplant l'albumine aux agents d'activation immunitaire", a déclaré Jane Cullis, Ph.D., chercheuse postdoctorale au laboratoire de Bar-Sagi. "Nous pouvons également être en mesure d'ajuster la structure de l'albumine de telle sorte que les médicaments attachés à lui rester dans les macrophages plus longtemps, ou combiner Abraxane avec des traitements de cellules T. Pour un effet thérapeutique plus important, ces traitements devraient être utiles contre les nombreux types de tumeur infiltrée par les macrophages . "

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 9 Fév 2017 - 18:58

Researchers have identified a gatekeeper protein that prevents pancreatic cancer cells from transitioning into a particularly aggressive cell type and also found therapies capable of thwarting those cells when the gatekeeper is depleted.

A team from The University of Texas MD Anderson Cancer Center describes this week in the journal Nature a series of preclinical experiments using patient-derived tumor xenografts (PDXs) and mouse models that point to potential treatments for patients with a rapidly-progressing and resistant subgroup of tumor cells.

"Pancreatic cancer cells are characterized by remarkable plasticity, cellular changes that make this malignancy so difficult to treat," said first author Giannicola Genovese, M.D., instructor in Genomic Medicine.

Genovese and colleagues found, in a subset of tumor cells, after the original oncogenic driver fades, depletion of a gene called SMARCB1 results in a cellular change to mesenchymal status, a mobile and invasive cell state.

The team also found a vulnerability for mesenchymal cells: they are overly reliant on accelerated protein production to meet increased metabolic needs.

"Inhibiting proteostasis in combination with standard of care chemotherapy was highly effective in killing these most aggressive subpopulations of pancreatic cancer," Genovese said.

Identify, understand tumor cells to kill them

This led the team to look at a drug called AUY922, an inhibitor of heat shock protein 90, which blocks proteostasis -- the creation, folding, distribution and degrading of proteins. Both as a single agent and combined with the chemotherapy gemcitabine, AUY922 increased the response rate and lengthened survival of mice whose tumors faithfully recapitulated key features of human pancreatic cancers.

A key challenge in treating cancer stems from molecular and genomic variability of tumor cells, which causes functional differences across cells that can fuel resistance to treatment.

"We are working to dissect the cell populations within tumors to attempt to understand the functional vulnerabilities of each, then to plan for more rational combinatorial treatment approaches," said Giulio Draetta, M.D., Ph.D., professor of Genomic Medicine and director of MD Anderson's Institute for Applied Cancer Science.

Draetta, who is corresponding author of the paper, noted that identifying the subpopulation of aggressive cells and establishing their vulnerability to proteostasis inhibitors allows a match of treatment to specific cell type. "This is truly functionally defined, personalized medicine."

Path to mesenchymal status

To identify and study the impact of pancreatic cancer cell plasticity, the team established an experimental approach to isolate and characterize single cell clones called "escapers" that spontaneously acquire malignant features. They identified two major sub-populations, one preserving simpler epithelial differentiation, one displaying mesenchymal features.

Profiling the two types of escaper populations revealed that mesenchymal clones are characterized by the extinction of KRAS signaling, a common driver of pancreatic cancer, and the abnormal activation of epigenetic programs regulated by the chromatin remodeling factor SMARCB1.

Lower SMARCB1, shorter life

To explore the clinical relevance of these findings, the researchers analyzed surgically removed tumors from 134 patients and identified a subset of patients whose tumors displayed low levels of SMARCB1, independence from KRAS signaling and who had a dismal prognosis.

Subsequent experiments ablating the SMARCB1 gene in mouse models led to the rapid expansion of mesenchymal sub-populations with powerful growth and metastatic characteristics. Restoring SMARCB1 caused mesenchymal cells to revert to the less aggressive epithelial type, establishing SMARCB1 as a gatekeeper of epithelial identity.

The researchers also found that SMARCB1-deficient cells had increased protein synthesis rates and activation of a number of protein-related stress-response pathways. They also found that expression of the oncogene MYC is required to maintain the mesenchymal state in SMARCB1-deficient cells.

To test the stress-response connection, they ablated a crucial stress response gene, which resulted in tumor regression and prolonged survival in mice.

These findings led to the experiments with the HSP90 inhibitor AUY922, which caused tumor cell death and hindered growth in SMARCB1-deficient mice but had a limited impact on mice with intact SMARCB1. The combination with gemcitabine extended survival in mice transplanted with patient-derived xenografts.

Hunting mechanisms of cell change

"This work represents the first step of a major effort to understand the mechanisms allowing malignant cells to hijack specific gene programs to adapt to stress and survive," Genovese said. "Today we have a detailed map of the genetic landscape driving cancer initiation and progression, but our knowledge of the epigenetic, metabolic and molecular programs conferring on tumors cells the ability to change state are still elusive."

The team is developing novel technological tools to dissect those mechanisms in detail and also collaborates with the Institute for Applied Cancer Science to translate its findings by designing tailored clinical trials to exploit the vulnerabilities of those highly aggressive mesenchymal cells.

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Les chercheurs ont identifié une protéine sentinelle qui empêche les cellules cancéreuses pancréatiques de transiter dans un type de cellule particulièrement agressive et a également trouvé des thérapies capables de contrecarrer ces cellules lorsque la sentinelle est épuisée.

Une équipe du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas décrit cette semaine dans la revue Nature une série d'expériences précliniques utilisant des xénogreffes de tumeurs dérivées de patients (PDXs) et des modèles de souris qui indiquent des traitements potentiels pour des patients avec un sous-groupe de celllules tumorales résistantes et à progression rapide.

"Les cellules cancéreuses pancréatiques sont caractérisées par une plasticité remarquable, des changements cellulaires qui rendent cette malignité si difficile à traiter", a déclaré le premier auteur Giannicola Genovese, M.D., instructeur en médecine génomique.

Genovese et ses collègues ont trouvé, dans un sous-ensemble de cellules tumorales, après que le conducteur oncogénique original s'estompe, l'épuisement d'un gène appelé SMARCB1 entraîne un changement cellulaire à l'état mésenchymateux, un état cellulaire mobile et invasif.

L'équipe a également découvert une vulnérabilité pour les cellules mésenchymateuses: elles sont trop dépendantes de la production accélérée de protéines pour répondre à des besoins métaboliques accrus.

«L'inhibition de la protéostasie en combinaison avec la chimiothérapie standard a été très efficace pour tuer ces sous-populations les plus agressives du cancer du pancréas», a déclaré Genovese.

Identifier, comprendre les cellules tumorales pour les tuer

Cela a conduit l'équipe à examiner un médicament appelé AUY922, un inhibiteur de la protéine de choc thermique 90, qui bloque la protéostasie - la création, le pliage, la distribution et la dégradation des protéines. À la fois comme agent unique et combiné à la chimiothérapie gemcitabine, AUY922 a augmenté le taux de réponse et prolongé la survie des souris dont les tumeurs récapitulent fidèlement les principales caractéristiques des cancers du pancréas humain.

Un défi majeur dans le traitement du cancer provient de la variabilité moléculaire et génomique des cellules tumorales, ce qui provoque des différences fonctionnelles entre les cellules qui peuvent alimenter la résistance au traitement.

«Nous travaillons à disséquer les populations cellulaires au sein des tumeurs pour tenter de comprendre les vulnérabilités fonctionnelles de chacune, puis planifier des approches de traitement combinatoire plus rationnelles», a déclaré Giulio Draetta, MD, Ph.D., professeur de médecine génomique et directeur de Institut MD Anderson pour la science appliquée du cancer.

Draetta, qui est l'auteur correspondant de l'article, a noté que l'identification de la sous-population des cellules agressives et l'établissement de leur vulnérabilité aux inhibiteurs de protéostase permet une correspondance du traitement à un type de cellule spécifique. "C'est vraiment fonctionnellement défini, la médecine personnalisée."

Chemin vers l'état mésenchymateux

Afin d'identifier et d'étudier l'impact de la plasticité des cellules cancéreuses pancréatiques, l'équipe a établi une approche expérimentale pour isoler et caractériser des clones cellulaires appelés «échappés» qui acquièrent spontanément des manifestations malignes. Ils ont identifié deux sous-populations majeures, l'une préservant une différenciation épithéliale plus simple, l'autre présentant des caractéristiques mésenchymateuses.

Le profilage des deux types de populations d'escaper a révélé que les clones mésenchymateux sont caractérisés par l'extinction de la signalisation KRAS, un conducteur commun de cancer du pancréas, et l'activation anormale de programmes épigénétiques régulés par le facteur de réaménagement de la chromatine SMARCB1.

SMARCB1 inférieur, durée de vie plus courte

Afin d'explorer la pertinence clinique de ces résultats, les chercheurs ont analysé les tumeurs extraites chirurgicalement de 134 patients et identifié un sous-groupe de patients dont les tumeurs présentaient de faibles niveaux de SMARCB1, une indépendance de la signalisation KRAS et un pronostic sombre.

Des expériences subséquentes d'ablation du gène SMARCB1 chez des souris ont conduit à l'expansion rapide de sous-populations mésenchymateuses à puissantes caractéristiques de croissance et métastatiques. La restauration de SMARCB1 a provoqué le retour des cellules mésenchymateuses au type épithélial moins agressif, en établissant le SMARCB1 comme porteur d'identité épithéliale.

Les chercheurs ont également découvert que les cellules déficitaires en SMARCB1 avaient augmenté les taux de synthèse protéique et l'activation d'un certain nombre de voies de réponse au stress liées aux protéines. Ils ont également découvert que l'expression de l'oncogène MYC est nécessaire pour maintenir l'état mésenchymateux dans des cellules déficitaires en SMARCB1.

Pour tester la connexion stress-réponse, ils ont éliminé un gène crucial de réponse au stress, ce qui a entraîné une régression tumorale et une survie prolongée chez la souris.

Ces résultats ont conduit aux expériences avec l'inhibiteur de HSP90 AUY922, qui a causé la mort des cellules tumorales et entravé la croissance chez les souris déficientes en SMARCB1, mais qui a eu un impact limité sur les souris avec un SMARCB1 intact. La combinaison avec gemcitabine prolonge la vie chez des souris transplantées avec des xénogreffes dérivées de patients.

Mécanismes de chasse du changement cellulaire

"Ce travail représente la première étape d'un effort majeur pour comprendre les mécanismes permettant aux cellules malignes de détourner des programmes de gènes spécifiques pour s'adapter au stress et pour survivre", a déclaré Genovese. «Aujourd'hui, nous avons une carte détaillée du paysage génétique conduisant l'initiation et la progression du cancer, Mais notre connaissance des programmes épigénétiques, métaboliques et moléculaires conférant aux cellules des tumeurs la capacité de changer d'état sont encore insaisissables.

L'équipe développe de nouveaux outils technologiques pour disséquer ces mécanismes en détail et collabore également avec l'Institute for Applied Cancer Science pour traduire ses résultats en concevant des essais cliniques sur mesure pour exploiter les vulnérabilités de ces cellules mésenchymateuses hautement agressives.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 3 Fév 2017 - 21:57

Pancreatic cancer is predominantly lethal, and is primarily treated using gemcitabine, with increasing resistance. Therefore, novel agents that increase tumor sensitivity to gemcitabine are needed. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors are emerging therapeutic agents, since HDAC plays an important role in cancer initiation and progression. We evaluated the antitumor effect of a novel HDAC inhibitor, CG200745, combined with gemcitabine/erlotinib on pancreatic cancer cells and gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Three pancreatic cancer-cell lines were used to evaluate the antitumor effect of CG200745 combined with gemcitabine/erlotinib. CG200745 induced the expression of apoptotic proteins (PARP and caspase-3) and increased the levels of acetylated histone H3. CG200745 with gemcitabine/erlotinib showed significant growth inhibition and synergistic antitumor effects in vitro. In vivo, gemcitabine/erlotinib and CG200745 reduced tumor size up to 50%. CG200745 enhanced the sensitivity of gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells to gemcitabine, and decreased the level of ATP-binding cassette-transporter genes, especially multidrug resistance protein 3 (MRP3) and MRP4. The novel HDAC inhibitor, CG200745, with gemcitabine/erlotinib had a synergistic anti-tumor effect on pancreatic cancer cells. CG200745 significantly improved pancreatic cancer sensitivity to gemcitabine, with a prominent antitumor effect on gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Therefore, improved clinical outcome is expected in the future.

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Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) sont des agents thérapeutiques émergents, puisque l'HDAC joue un rôle important dans l'initiation et la progression du cancer. Nous avons évalué l'effet antitumoral d'un nouvel inhibiteur HDAC, CG200745, combiné à gemcitabine / erlotinib sur les cellules cancéreuses pancréatiques et les cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine.

Trois lignées de cellules cancéreuses pancréatiques ont été utilisées pour évaluer l'effet antitumoral de CG200745 combiné à gemcitabine / erlotinib. CG200745 induit l'expression de protéines apoptotiques (PARP et caspase-3) et augmente les taux d'histone H3 acétylée. Le CG200745 avec gemcitabine / erlotinib a présenté une inhibition de croissance significative et des effets antitumoraux synergiques in vitro. In vivo, gemcitabine / erlotinib et CG200745 ont réduit la taille de la tumeur jusqu'à 50%.

CG200745 a amélioré la sensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine à la gemcitabine et a diminué le niveau des gènes de transporteur de cassette de liaison à l'ATP, en particulier la protéine 3 à résistance multidrogue (MRP3) et MRP4. Le nouvel inhibiteur HDAC, CG200745, avec gemcitabine / erlotinib avait un effet anti-tumoral synergique sur les cellules cancéreuses pancréatiques. CG200745 a significativement amélioré la sensibilité du cancer du pancréas à la gemcitabine, avec un effet antitumoral important sur les cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine.

Par conséquent, une amélioration des résultats cliniques est attendue à l'avenir.

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Denis
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MessageSujet: Le cancer du pancréas (3)   Lun 12 Déc 2005 - 15:53



Dernière édition par Denis le Ven 3 Fév 2017 - 22:02, édité 8 fois
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