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 Le cancer du pancréas (3)

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Hier à 8:29

Research led by Nada Kalaany, PhD, at Boston Children's Hospital and the Broad Institute of MIT and Harvard, now suggests a novel approach to treating this deadly cancer: targeting an enzyme that tumors use to get rid of nitrogen.

La recherche menée par Nada Kalaany, Ph.D., à l'Hôpital pour enfants de Boston et à l'Institut général du MIT et de Harvard, propose maintenant une approche novatrice pour traiter ce cancer mortel: cibler une enzyme que les tumeurs utilisent pour éliminer l'azote.

The study, published online in Nature Communications, provides evidence that targeting the enzyme arginase 2 (ARG2) can curb the growth of pancreatic tumors, especially in people who are obese.

The researchers began by introducing human pancreatic tumors into obese and lean mice. They then analyzed what genes the tumors turned on and what metabolic products they were producing. They found that tumors in obese mice had enhanced expression of many genes involved in metabolizing nitrogen, a natural byproduct of cells when proteins are broken down.

Until now, how nitrogen excess affects tumor growth has been largely unknown.

"We found that highly malignant pancreatic tumors are very dependent on the nitrogen metabolism pathway," says Kalaany, a researcher in Boston Children's Division of Endocrinology and an assistant professor at Harvard Medical School.

Curbing tumor growth by preventing nitrogen disposal

Pancreatic tumors grew faster in obese mice than in lean mice and produced increased amounts of ARG2, an enzyme that helps dispose of excess nitrogen by breaking down ammonia, as part of the urea cycle.

Kalaany and colleagues also analyzed tumor samples removed from 92 patients with pancreatic cancer, through collaboration with Massachusetts General Hospital and the Dana-Farber Cancer Institute. They showed that ARG2 levels in the tumors increased together with patients' body mass index (BMI).

When the researchers silenced or deleted ARG2 in the tumors of obese mice, nitrogen accumulated (in the form of ammonia) and pancreatic cancer growth was strongly suppressed.

"Pancreatic tumors are known to take up and break down large amounts of protein to fuel their growth," explains Kalaany. "They need ARG2 to get rid of the extra nitrogen and prevent ammonia from accumulating."

Not just the obese

Although pancreatic tumors grew more robustly in the obese mice and produced more ARG2, as did tumors from higher-BMI patients, tumors in lean mice appear to activate the same metabolic pathway.

"In a lean mouse model bearing fast-growing tumors, we saw the same transcriptomic signature that we did in the obese mice," says Kalaany. "It seems obesity or rapid growth exaggerate a tumor's need to get rid of nitrogen."

ARG2 is closely related to ARG1, the liver enzyme we ourselves use to rid our bodies of excess nitrogen. In mouse models and in humans, deficiencies of ARG1 have been shown to cause neurological impairment, growth retardation and fatal ammonia toxicity. But deleting the ARG2 gene does not appear to cause serious side effects, at least in mice.

"There could be a therapeutic window here," says Kalaany. The team plans to conduct chemical screens to identify inhibitors of arginase 2 that could potentially be used as drugs. Most known inhibitors also inhibit arginase 1, but at least one has action more specific to arginase 2, she says.

"Pancreatic cancer is notoriously resistant to conventional treatment options," said Julie Fleshman, JD, MBA, president and CEO at the Pancreatic Cancer Action Network, which helped fund this work. "The discovery of novel drug targets like ARG2 could have a significant impact on patient outcomes and move us closer to our goal to double pancreatic cancer survival by 2020."

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L'étude, publiée en ligne dans Nature Communications, fournit des preuves que le ciblage de l'enzyme arginase 2 (ARG2) peut freiner la croissance des tumeurs pancréatiques, en particulier chez les personnes obèses.

Les chercheurs ont commencé par introduire des tumeurs pancréatiques humaines chez des souris obèses et maigres. Ils ont ensuite analysé les gènes sur lesquels les tumeurs étaient activées et les produits métaboliques qu'ils produisaient. Ils ont constaté que les tumeurs chez les souris obèses avaient une expression accrue de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme de l'azote, un sous-produit naturel des cellules lorsque les protéines sont décomposées.

Jusqu'à présent, comment l'excès d'azote affecte la croissance de la tumeur était largement inconnu.

«Nous avons constaté que les tumeurs pancréatiques hautement malignes sont très dépendantes de la voie du métabolisme de l'azote», explique Kalaany, chercheur à la Division de l'enfologie de l'enfance de Boston et professeur adjoint à la Faculté de médecine de Harvard.

Réduire la croissance tumorale en empêchant l'élimination de l'azote

Les tumeurs pancréatiques ont augmenté plus rapidement chez les souris obèses que chez les souris maigres et ont produit des quantités accrues d'ARG2, une enzyme qui permet d'éliminer l'excès d'azote en éliminant l'ammoniac, dans le cadre du cycle de l'urée.

Kalaany et ses collègues ont également analysé les échantillons de tumeurs retirés de 92 patients atteints de cancer du pancréas, en collaboration avec l'Hôpital général du Massachusetts et l'Institut du cancer Dana-Farber. Ils ont montré que les niveaux d'ARG2 dans les tumeurs augmentaient avec l'indice de masse corporelle des patients (IMC).

Lorsque les chercheurs ont silencié ou supprimé ARG2 dans les tumeurs de souris obèses, l'accumulation d'azote (sous forme d'ammoniaque) et le cancer du pancréas ont été fortement supprimés.

"Les tumeurs pancréatiques sont connues pour absorber de grandes quantités de protéines pour alimenter leur croissance", explique Kalaany. "Ils ont besoin d'ARG2 pour se débarrasser de l'azote supplémentaire et empêcher l'accumulation d'ammoniac".

Pas seulement l'obèse

Bien que les tumeurs pancréatiques aient augmenté de façon plus forte chez les souris obèses et qu'elles aient produit plus d'ARG2, de même que les tumeurs des patients atteints d'IMC plus élevés, les tumeurs chez les souris maigres semblent activer la même voie métabolique.

"Dans un modèle de souris maigre portant des tumeurs à croissance rapide, nous avons vu la même signature transcriptomique que nous avons faite chez les souris obèses", explique Kalaany. "Il semble que l'obésité ou la croissance rapide exagère le besoin d'une tumeur de se débarrasser de l'azote".

L'ARG2 est étroitement liée à ARG1, l'enzyme du foie que nous utilisons nous-mêmes pour débarrasser nos corps d'excès d'azote. Dans les modèles de souris et chez les humains, les déficiences de l'ARG1 ont montré une déficience neurologique, un retard de croissance et une toxicité fatale de l'ammoniac. Mais la suppression du gène ARG2 ne semble pas provoquer d'effets secondaires graves, au moins chez la souris.

"Il pourrait y avoir une fenêtre thérapeutique ici", dit Kalaany. L'équipe prévoit de réaliser des tests chimiques pour identifier les inhibiteurs de l'arginase 2 qui pourraient être utilisés comme médicaments. Les inhibiteurs les plus connus inhibent également l'arginase 1, mais au moins une action est plus spécifique à l'arginase 2, dit-elle.

"Le cancer du pancréas est sensiblement résistant aux options de traitement classiques", a déclaré Julie Fleshman, JD, MBA, présidente et chef de la direction du Pancreatic Cancer Action Network, qui a aidé à financer ce travail. "La découverte de nouvelles cibles de médicaments comme ARG2 pourrait avoir un impact significatif sur les résultats des patients et nous rapprocher de notre objectif de doubler la survie du cancer du pancréas d'ici 2020."



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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 1 Aoû 2017 - 11:09

Mise à jour, l'article date du 12 avril 2017


Une équipe de chercheurs annonce la découverte d’une nouvelle méthode de destruction ciblée des cellules cancéreuses exploitant un mécanisme naturel de suicide cellulaire. Une méthode qui pourrait être particulièrement efficace contre les formes agressives de la maladie comme le cancer du pancréas.

Un mécanisme nouvellement découvert mènerait les cellules cancéreuses à s’autodétruire selon une nouvelle étude. Une fois ce nouveau procédé activé par la modification de protéines bien spécifiques à l’intérieur du tissu cancéreux, la division cellulaire entraînant la maladie est alors stoppée, menant à la mort des cellules cancéreuses qui ne peuvent plus se répandre dans le corps. Et contrairement aux traitements actuels du cancer, très lourds et non ciblés, cette technique pourrait épargner les cellules saines. Pour le moment, les effets n’ont été observés que chez la souris. L’étape suivante consistera à déterminer si ce mécanisme peut également fonctionner chez l’Homme.

« Nous avions découvert dès 2009 que des molécules dérivées du phénanthrène (hydrocarbure aromatique dit tricyclique) tuent efficacement les métastases du cancer du sein qui ne réagissent pas aux thérapies traditionnelles », explique Malka Cohen-Armon de la Faculté de médecine de l’Université de Tel-Aviv, principale auteure de cette étude publiée dans la revue Oncotarget. « Nous avons ensuite examiné l’effet de ces molécules sur d’autres types de tumeurs malignes résistantes aux traitements, comme le cancer de l’ovaire, le cancer du côlon, le cancer du pancréas, une forme rare du cancer du cerveau et le celui du poumon, et constaté que ces molécules parvenaient à les détruire dans les 48 à 96 heures », poursuit la chercheuse. « En parallèle, nous avons constaté que la procédure ne cause aucun dommage aux cellules saines ».

Les chercheurs expliquent avoir examiné la réaction au phénanthrène de toutes les protéines des cellules connues pour être associées au processus de la division cellulaire. Ils sont ainsi parvenus à identifier un certain nombre de protéines spécifiques qui subissaient des modifications sous l’influence du phénanthrène dans les cellules cancéreuses, alors qu’elles ne lui réagissaient pas du tout dans les cellules saines.

« Dans un processus de division cellulaire normal, les chromosomes de la cellule mère se reproduisent de manière précise, les deux jeux de chromosomes générés s’alignant l’un en face de l’autre le long d’une “broche”, explique la chercheuse. “Les protéines que nous avons identifiées sont responsables de la construction de la broche et de l’agencement des chromosomes lors de la division. Dans les cellules cancéreuses, le phénanthrène perturbe leur activité, entraînant la formation d’une petite broche appauvrie et déformée avec des chromosomes dispersés. Pour éviter la division cellulaire anormale, la cellule va alors se ‘suicider’ : un mécanisme naturel d’autodestruction, qui se déclenche dans toute cellule qui ne se divise pas normalement”.

Après avoir examiné ce mécanisme dans des cultures cellulaires, les chercheurs l’ont testé sur des souris de laboratoire. La croissance tumorale a alors été interrompue et deux semaines plus tard, les tumeurs des souris traitées étaient beaucoup plus réduites que celles du groupe témoin resté sans traitement.

“Nous pensons avoir identifié un nouveau mécanisme particulièrement efficace pour le traitement du cancer qui pourrait convenir à une variété de tumeurs malignes”, conclut la chercheuse. “Nous avons l’intention de développer des molécules qui interfèrent avec l’activité des protéines que nous avons identifiées, exploitant ainsi un mécanisme naturel d’autodestruction qui intervient en cas de division cellulaire anormale pour détruire les cellules cancéreuses agressives. Par la suite, nous examinerons comment utiliser ces molécules comme médicament pour les humains”.

http://sciencepost.fr/2017/04/vers-nouveau-traitement-prometteur-contre-cancer/

Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t1696-la-proteine-e-cadherin#10593

Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t867-eponges-de-mer-contre-le-cancer

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mer 7 Juin 2017 - 16:04

Genetic manipulation of exosomes, virus-sized particles released by all cells, may offer a new therapeutic approach to treating pancreatic cancer, according to a study at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Findings from the study, led by Valerie LeBleu, Ph.D., assistant professor of Cancer Biology, and Sushrut Kamerkar, Ph.D., assistant student in the MD Anderson UT Health Graduate School of Biomedical Sciences and the Cancer Biology Program, were published in the June 7 online issue of Nature.

Earlier MD Anderson investigations demonstrated exosomes as a factor in detecting pancreatic cancer, but these latest findings reveal genetically altered exosomes as a potentially novel approach for direct and specific targeting of mutated KRAS, the cancer gene commonly linked to pancreatic cancer.

In the study, exosomes, which are generated by all cells and are naturally present in blood, were modified as "iExosomes," capable of delivering small RNA to specifically target mutant KRAS, resulting in disease suppression and increased overall survival in mouse models. The investigators utilized a targeting method called RNA interference (RNAi) which, when delivered via these natural nanoparticles or exosomes, zero in on mutant KRAS in pancreas cancer cells, impacting tumor burden and survival in multiple pancreas cancer models. The team showed that exosomes could serve as an efficient carrier of RNAi, given that these nano-sized vesicles easily travel across the body and enter cells, including cancer cells.

When mutated, KRAS acts as a molecular on-off switch that gets stuck in an "on" position. It is mutated in 80 to 95 percent of pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC), the most frequent mutation in this cancer. The study demonstrated that iExosomes were able to deliver KRAS-specific targeting genetic material called siRNA and shRNA, and were more efficient than their synthetic counterpart, iLiposomes, which do not present with the natural complexities and advantages that exosomes display.

"Our studies suggest that exosomes exhibit a superior ability to deliver siRNA molecules and suppress aggressive pancreatic tumor growth when compared to liposomes," said LeBleu. "We also demonstrated that the presence of CD47 on exosomes' allows for evasion from phagocytosis by the circulating monocytes."

CD47 is a protein involved in many cellular processes, including cell death, growth and migration. Phagocytosis is a process by which white blood cells called macrophages digest cellular debris and foreign bodies and particles. Monocytes are the largest kind of white blood cell important to the immune system.

"CD47 basically initiates a 'don't eat me' signal that inhibits phagocytosis," said Kamerkar. "We identified how CD47 contributes to suppressing exosomes clearance from circulation, and enhancing their delivery to pancreatic cancer cells."

Despite current standard of care, the prognosis for patients with PDAC is poor and effective new therapies are needed. PDAC genetic analyses show that KRAS mutations are encountered in a majority of patients and play a significant role in cancer initiation, progression and metastasis. Dampening oncogenic KRAS using genetic manipulation in mice inhibited tumor progression despite the presence of other genetic defects. Until this study, a direct and specific targeting of KRAS has been elusive.

The team also showed that the cellular process macropinocytosis, which participates in cell scavenging nutrients and vesicles, contributes to exosomes uptake in cancer cells with mutant KRAS.

"The increased number of exosomes reaching the pancreas may gain further advantage to enter KRAS-associated cancer cells as a result of enhanced macropinocytosis, which concurs with previous findings," said Kamerkar. "Our results also support an efficient uptake of iExosomes despite the dense stroma in pancreatic tumors. Further study is needed to gain a better understanding about whether exosomes entering cells via macropinocytosis have other features that could enhance their anti-tumor capabilities."

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La manipulation génétique des exosomes, des particules de taille de virus libérées par toutes les cellules, peut offrir une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement du cancer du pancréas, selon une étude au Centre de cancer MD Anderson de l'Université du Texas.

Les résultats de l'étude, dirigé par Valerie LeBleu, Ph.D., professeur adjoint de Biologie du cancer, et Sushrut Kamerkar, Ph.D., assistant étudiant à l'École supérieure de médecine biomédicale MD Anderson UT et Programme de biologie du cancer, Publié dans le numéro en ligne du 7 juin de Nature.

Des études antérieures de MD Anderson ont démontré des exosomes comme facteur de détection du cancer du pancréas, mais ces derniers découvertes révèlent des exosomes génétiquement modifiés comme une approche potentiellement nouvelle pour le ciblage direct et spécifique de KRAS muté, le gène du cancer généralement lié au cancer du pancréas.

Dans l'étude, les exosomes, qui sont générés par toutes les cellules et qui sont naturellement présents dans le sang, ont été modifiés comme «iExosomes», capables de délivrer un petit ARN pour cibler spécifiquement le KRAS mutant, entraînant une suppression de la maladie et une survie globale accrue dans les modèles de souris. Les chercheurs ont utilisé une méthode de ciblage appelée interférence ARN (RNAi) qui, lorsqu'elle est administrée via ces nanoparticules naturelles ou des exosomes, est nulle sur le KRAS mutant dans les cellules cancéreuses du pancréas, ce qui affecte le fardeau tumoral et la survie dans de multiples modèles de cancer du pancréas. L'équipe a montré que les exosomes pourraient servir de support efficace de l'ARN, étant donné que ces vésicules de taille nanométrique traversent facilement le corps et pénètrent dans les cellules, y compris les cellules cancéreuses.

Lorsqu'il est muté, KRAS agit comme un commutateur moléculaire on-off qui est bloqué en position "on". Il est muté dans 80 à 95 pour cent des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (PDAC), la mutation la plus fréquente dans ce cancer. L'étude a démontré que iExosomes était capable de fournir un matériel génétique ciblant KRAS appelé siRNA et shRNA, et étaient plus efficaces que leur homologue synthétique, iLiposomes, qui ne présentent pas les complexités naturelles et les avantages que présentent les exosomes.

"Nos études suggèrent que les exosomes présentent une capacité supérieure à délivrer des molécules d'ARNsi et à supprimer une croissance agressive de la tumeur pancréatique par rapport aux liposomes", a déclaré LeBleu. "Nous avons également démontré que la présence de CD47 sur les exosomes" permet d'échapper à la phagocytose par les monocytes circulants ".

CD47 est une protéine impliquée dans de nombreux processus cellulaires, y compris la mort cellulaire, la croissance et la migration. La phagocytose est un processus par lequel les globules blancs appelés macrophages digèrent les débris cellulaires et les corps étrangers et les particules. Les monocytes sont le plus grand type de globule blanc important pour le système immunitaire.

"CD47 déclenche essentiellement un signal« ne me mange pas »qui inhibe la phagocytose», a déclaré Kamerkar. "Nous avons identifié comment CD47 contribue à supprimer la clairance des exosomes de la circulation et à améliorer leur livraison aux cellules cancéreuses du pancréas".

En dépit de la norme actuelle de soins, le pronostic pour les patients atteints de PDAC est pauvre et de nouvelles thérapies efficaces sont nécessaires. Les analyses génétiques de la PDAC montrent que les mutations KRAS sont rencontrées dans la majorité des patients et jouent un rôle important dans l'initiation, la progression et la métastase du cancer. L'amortissement des KRAS oncogènes utilisant la manipulation génétique chez la souris a inhibé la progression tumorale malgré la présence d'autres défauts génétiques. Jusqu'à cette étude, un ciblage direct et spécifique de KRAS a été insaisissable.

L'équipe a également montré que la macropinocytose du processus cellulaire, qui participe aux éléments nutritifs et aux vésicules des cellules, contribue à l'absorption d'exosomes dans les cellules cancéreuses avec KRAS mutant.

"Le nombre accru d'exosomes atteignant le pancréas peut avoir d'autres avantages à entrer dans les cellules cancéreuses associées au KRAS à la suite d'une macropinocytose améliorée, ce qui correspond aux résultats précédents", a déclaré Kamerkar. "Nos résultats supportent également une prise en charge efficace des iExosomes malgré le stroma dense dans les tumeurs pancréatiques. Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre si les exosomes entrant dans les cellules par la macropinocytose ont d'autres caractéristiques qui pourraient améliorer leurs capacités antitumorales".

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Sam 3 Juin 2017 - 11:52

By adding an experimental drug to a standard chemotherapy regimen, a subset of patients with metastatic pancreatic cancer had a significantly longer period before the cancer progressed as compared with those who received the standard treatment, according to a Phase 2 clinical trial led by an investigator at Fred Hutchinson Cancer Research Center.

The randomized, controlled trial found that when the experimental therapy was given to participants whose tumors had a lot of the drug's target molecule, they had four months more of progression-free survival than participants in the control group who only had the chemo.

For anyone not familiar with the rapid deadliness of pancreatic cancer, it may be hard to see the significance of the few additional months before disease progression. But time is precious for patients with this cancer: Only about 8 percent of all pancreatic cancer patients survive five years after diagnosis.

Dr. Sunil Hingorani, the faculty member at Fred Hutch who led the trial, is scheduled to present the findings at 10:24 a.m., June 4, at the American Society of Clinical Oncology annual meeting in Chicago. ASCO abstract number 4008.

Hingorani said that the results reassure him that it was the right move to advance the drug, called PEGPH20, into the worldwide Phase 3 trial that opened last year.

"We still haven't fully proven anything yet, strictly speaking, but I think [this strategy] is very rational," he said. "Let me put it this way: I think it would be irresponsible not to finish the global Phase 3 trial as the most rigorous test of this hypothesis. I think we're obligated now to answer the question."

Hingorani consults for Halozyme, the PEGPH20 drugmaker and the sponsor of these trials. The company began this year to provide funding through Fred Hutch to support Hingorani's research on the drug.

Hingorani's earlier research led him to the drug because he believed it could address a challenge posed by many pancreatic cancers: The tumors have very high internal pressures that collapse local blood vessels and prevent cancer-killing drugs from getting in. PEGPH20 reduces those pressures so chemotherapies circulating in the blood can penetrate tumors.

The experimental drug, which was created from the blueprint of a naturally occurring enzyme, breaks down a molecule called hyaluronic acid that is produced in bulk by many pancreatic cancers.

Hyaluronic acid, or HA, is naturally found in the human body; it readily binds water to create a gel fluid, making it an excellent shock-absorber in your knees, for example. But in pancreatic tumors, it spells trouble. As the gel fluid builds up, it raises the tumor's internal pressure, squeezing local blood vessels shut. Patients whose tumors have a lot of HA also tend to have a poor prognosis.

Hingorani and his team first conducted studies in mice that showed how PEGPH20, in combination with chemo, permanently reduced the amount of pressure-boosting HA inside the mouse tumors. It caused the tumors to shrink and increased the mice's survival time.

In the Phase 2 trial, patients with late-stage pancreatic cancer were randomly assigned to receive a standard-of-care, first-line combination chemotherapy either with or without PEGPH20. When the results of all 234 evaluable patients on Halo 202 were grouped together, the apparent benefit of PEGPH20 was small ? a matter of just a couple extra weeks of progression-free survival.

"If this was all the potential that this strategy represented, I wouldn't pursue this [research further]," Hingorani said. "That's not enough for me."

But a stark difference emerged when the results were divided up by how much of the drug's target, HA, patients' tumors contained: In the subset of 80 patients whose tumors had high levels of HA, adding PEGPH20 to chemo resulted in an average of 9.2 months before disease progression; with chemo alone, this timespan was just 5.2 months.

Hingorani also reported that the unexpected, elevated risk of blood clots associated with PEGPH20 ? which resulted in a temporary halt of the trial in 2014 ? equalized between the patients receiving PEGPH20 and those in the control group, and dropped overall, after the study was restarted, due to the addition of a blood thinner to all patients' regimens.

"These are the real take-home messages to me, namely, the progression-free survival in target-rich [high-HA] patients and the ability to give the enzyme safely," Hingorani said.

Because the Phase 2 trial results suggest that the benefit of the experimental drug is restricted to the patients with high levels of HA in their tumors, only patients with such tumors qualify for the new Phase 3 trial. And the Phase 3 trial is designed to offer a more stringent test of the benefits of the new drug than its predecessor: Aimed at advancing the drug toward potential FDA approval, the trial's goal is to determine whether PEGPH20 actually increases participants' lifespans, not just their time to disease progression. (It's possible a treatment could achieve the latter without impacting the former.)

The investigators' exploratory analysis of the Phase 2 trial data suggested that the experimental drug boosted the lifespans of patients with high-HA tumors to an average of nearly a year after diagnosis ? which, if shown definitively in the Phase 3 trial, could be a new benchmark for this cancer, Hingorani said.

Hingorani launched the Phase 3 trial before handing off its leadership to two other colleagues in the field, Dr. Margaret Tempero of the University of California, San Francisco and Dr. Eric Van Cutsem at the University of Leuven in Belgium. As he steps back from his leadership role on this project, Hingorani is satisfied by the solid scientific foundation the investigators have lain to justify moving forward with the development of this drug.

In light of the grim timelines associated with a pancreatic cancer diagnosis, he said, patients have no time to waste on anything less.

"Patients get one shot on goal, if that, with this cancer," he said. "No cancer is more daunting than pancreas cancer."

Treatment-related adverse events for trial participants included peripheral edema (63 percent of those receiving PEGPH20 vs. 26 percent for the control group), muscle spasms (56 percent vs 3 percent), neutropenia (34 percent vs 19 percent), and myalgia (26 percent vs. 7 percent).

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ssion. (It's possible a treatment could achieve the latter without impacting the former.) The investigators' exploratory analysis of the Phase 2 trial data suggested that the experimental drug boosted the lifespans of patients with high-HA tumors to an average of nearly a year after diagnosis ? which, if shown definitively in the Phase 3 trial, could be a new benchmark for this cancer, Hingorani said. Hingorani launched the Phase 3 trial before handing off its leadership to two other colleagues in the field, Dr. Margaret Tempero of the University of California, San Francisco and Dr. Eric Van Cutsem at the University of Leuven in Belgium. As he steps back from his leadership role on this project, Hingorani is satisfied by the solid scientific foundation the investigators have lain to justify moving forward with the development of this drug. In light of the grim timelines associated with a pancreatic cancer diagnosis, he said, patients have no time to waste on anything less. "Patients get one shot on goal, if that, with this cancer," he said. "No cancer is more daunting than pancreas cancer." Treatment-related adverse events for trial participants included peripheral edema (63 percent of those receiving PEGPH20 vs. 26 percent for the control group), muscle spasms (56 percent vs 3 percent), neutropenia (34 percent vs 19 percent), and myalgia (26 percent vs. 7 percent).
En ajoutant un médicament expérimental à un schéma de chimiothérapie standard, un sous-groupe de patients atteints de cancer du pancréas métastatique avait une période beaucoup plus longue avant que le cancer ne progressait par rapport à ceux qui ont reçu le traitement standard, selon un essai clinique de phase 2 mené par un enquêteur au Fred Hutchinson Cancer Research Center.

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En ajoutant un médicament expérimental à un schéma de chimiothérapie standard, un sous-groupe de patients atteints de cancer du pancréas métastatique avait une période beaucoup plus longue avant que le cancer ne progresse par rapport à ceux qui ont reçu le traitement standard, selon un essai clinique de phase 2 mené par un enquêteur au Fred Hutchinson Cancer Research Center.

L'essai randomisé et contrôlé a révélé que, lorsque la thérapie expérimentale a été administrée aux participants dont les tumeurs avaient une grande partie de la molécule cible du médicament, ils avaient quatre mois de survie sans progression par rapport aux participants du groupe témoin qui ne possédaient que la chimiothérapie.

Pour ceux qui ne connaissent pas la mortalité rapide du cancer du pancréas, il peut être difficile de voir la signification des quelques mois supplémentaires avant la progression de la maladie. Mais le temps est précieux pour les patients atteints de ce cancer: seulement environ 8 pour cent de tous les patients atteints de cancer du pancréas survivent cinq ans après le diagnostic.

Le Dr Sunil Hingorani, membre du corps professoral de Fred Hutch qui a mené le procès, devrait présenter les résultats à 10h24, le 4 juin, lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology à Chicago. ASCO résumé numéro 4008.

Hingorani a déclaré que les résultats le rassuraient et que c'était le bon pour faire avancer le médicament, appelé PEGPH20, dans l'essai mondial de phase 3 qui a ouvert l'année dernière.

"Nous n'avons toujours pas tout à fait prouvé tout à fait, à proprement parler, mais je pense que [cette stratégie] est très rationnelle", a-t-il déclaré. "Permettez-moi de dire ceci: je pense qu'il serait irresponsable de ne pas terminer l'essai global de phase 3, le test le plus rigoureux de cette hypothèse. Je pense que nous sommes obligés de répondre maintenant à la question".

Hingorani consulte Halozyme, la compagnie de pharmacie et le promoteur de ces essais sur PEGPH20. La société a débuté cette année pour fournir des fonds grâce à Fred Hutch pour soutenir la recherche de Hingorani sur la drogue.

La recherche antérieure de Hingorani l'a conduit à la drogue parce qu'il pensait que cela pourrait résister à un défi posé par de nombreux cancers pancréatiques: les tumeurs ont des pressions internes très élevées qui s'effondrent dans les vaisseaux sanguins locaux et empêchent les médicaments antidouleur d'entrer. PEGPH20 réduit ces pressions afin que les chimiothérapies La circulation dans le sang peut pénétrer les tumeurs.

Le médicament expérimental, qui a été créé à partir du plan d'une enzyme naturelle, décompose une molécule appelée acide hyaluronique produite en vrac par de nombreux cancers pancréatiques.

L'acide hyaluronique, ou HA, se trouve naturellement dans le corps humain; Il se lie facilement à l'eau pour créer un fluide gel, ce qui en fait un excellent amortisseur dans vos genoux, par exemple. Mais dans les tumeurs pancréatiques, cela engendre des problèmes. Au fur et à mesure que le liquide de gel s'accumule, il soulève la pression interne de la tumeur, serrant les vaisseaux sanguins locaux fermés. Les patients dont les tumeurs ont beaucoup d'HA ont également tendance à avoir un mauvais pronostic.

Hingorani et son équipe ont d'abord mené des études sur des souris qui ont montré que le PEGPH20, combiné à la chimiothérapie, réduisait en permanence la quantité d'hypertension artérielle dans les tumeurs de la souris. Cela a provoqué une diminution des tumeurs et une augmentation du temps de survie des souris.

Dans l'essai de phase 2, les patients atteints d'un cancer du pancréas en phase tardive ont été assignés au hasard pour recevoir une chimiothérapie combinée standard de soins, première ligne avec ou sans PEGPH20. Lorsque les résultats de tous les 234 patients évaluables sur Halo 202 ont été regroupés, le bénéfice apparent du PEGPH20 était faible? Une question de quelques semaines supplémentaires de survie sans progression.

"Si c'était le potentiel que représentait cette stratégie, je ne poursuivrais pas cette [recherche plus loin]", a déclaré Hingorani. "Ce n'est pas suffisant pour moi."

Mais une grande différence est apparue lorsque les résultats ont été divisés par la quantité de la cible du médicament, HA, les tumeurs des patients contenues: Dans le sous-groupe de 80 patients dont les tumeurs avaient des niveaux élevés d'HA, l'ajout de PEGPH20 à la chimiothérapie a entraîné une moyenne de 9,2 Mois avant la progression de la maladie; Avec la chimiothérapie seule, ce délai était de seulement 5,2 mois.

Hingorani a également signalé que le risque élevé et inattendu de caillots de sang associés au PEGPH20? Ce qui a entraîné une interruption temporaire du procès en 2014? Égalisé entre les patients recevant PEGPH20 et ceux du groupe témoin, et a chuté globalement, après que l'étude a été redémarré, en raison de l'ajout d'un diluant sanguin à tous les régimes de patients.

"Ce sont les vrais messages à la maison, à savoir, la survie sans progression chez les patients riches en cible [haut HA] et la capacité à donner l'enzyme en toute sécurité", a déclaré Hingorani.

Étant donné que les résultats de l'essai de la phase 2 suggèrent que le bénéfice du médicament expérimental est limité aux patients atteints de HA élevé dans leurs tumeurs, seuls les patients atteints de telles tumeurs sont admissibles au nouveau test de phase 3. Et l'essai de la phase 3 est conçu pour offrir un test plus rigoureux des avantages du nouveau médicament que son prédécesseur: visé à avancer le médicament vers une approbation potentielle de la FDA, l'objectif de l'essai est de déterminer si PEGPH20 augmente réellement la durée de vie des participants, pas seulement Leur temps avant que la maladie ne progresse

(Il est possible qu'un traitement puisse atteindre ce dernier sans influer sur le premier.) L'analyse exploratoire des chercheurs sur les données d'essai de la Phase 2 a suggéré que le médicament expérimental a stimulé la durée de vie des patients atteints de tumeurs HA élevées à une moyenne d'environ un an après le diagnostic ? Qui, si démontré définitivement dans l'essai de la phase 3, pourrait être une nouvelle référence pour ce cancer, a déclaré Hingorani. Hingorani a lancé le procès de la phase 3 avant de transférer son leadership à deux autres collègues du domaine, le Dr Margaret Tempero de l'Université de Californie, San Francisco et le Dr Eric Van Cutsem à l'Université de Louvain en Belgique.

À mesure qu'il passe de son rôle de chef de file dans ce projet, Hingorani est satisfaite par la base scientifique solide que les chercheurs ont dû justifier pour aller de l'avant avec le développement de ce médicament. À la lumière des délais sombres associés à un diagnostic de cancer du pancréas, il a déclaré, les patients n'ont pas le temps de perdre.

"Les patients obtiennent un coup sur, si c'est le cas, avec ce cancer", at-il dit. "Aucun cancer n'est plus redoutable que le cancer du pancréas". Les événements indésirables liés au traitement pour les participants à l'essai comprenaient un œdème périphérique (63 pour cent des patients atteints de PEGPH20 contre 26 pour cent pour le groupe témoin), les spasmes musculaires (56 pour cent contre 3 pour cent), la neutropénie (34 pour cent contre 19 pour cent) et la myalgie ( 26% contre 7%).

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 12 Mai 2017 - 20:53

Over the last decade, it has made good sense to study the genetic drivers of cancer by sequencing a tiny portion of the human genome called the exome -- the 2% of our three billion base pairs that "spell out" the 21,000 genes in our chromosomes. If cancer is a disease precipitated by changes in genes, after all, we need to know lots about how and when different genes change in the many distinctive subtypes of cancer.

But a new wave of research, exemplified by a study published in Nature Genetics by a team at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), is significantly improving our ability to target cancer cells by studying "the other 98%" of DNA in human chromosomes, sometimes called the genome's "dark matter."

Research led by Michael Feigin, Ph.D., a postdoctoral researcher in the laboratory of CSHL Professor David Tuveson, M.D., Ph.D., looked closely at cells sampled from 308 people with pancreatic cancer, one of the most lethal malignancies, with a 5-year survival rate of only 8%. Importantly, the full genome of the sampled pancreatic cancer cells was sequenced, not just the 2% that comprises the exome.

This enabled Feigin and colleagues including computational biologist Tyler Garvin, Ph.D., formerly of Adjunct Associate Professor Michael Schatz's lab, to focus narrowly on genome segments called gene promoters. These segments of DNA typically lie adjacent to, but not within, the sequences of the genes that they regulate. Therefore, promoters are "invisible" when only the exomes of cells are sequenced, as has been commonplace in cancer genetics research.

"Promoters are important in determining when specific genes are turned on and off," says Feigin, "and I became interested in figuring out whether mutations within promoters -- as opposed to within the genes they regulate -consistently affects the way cancers develop and sustain themselves."

The team "looked all across the genome," Feigin says, "and, interestingly, while we did find mutations in promoters, we never found clusters of these mutations near any of the genes that prior research had already told us were typically mutated in pancreatic cancer."

Genes called KRAS and p53 are mutated in the majority of pancreas cancer cells, for example. But mutations in promoters sifted out of mountains of data by the team's novel mathematical formula, or algorithm, called GECCO, lay in genes never before implicated in pancreatic cancer.

Feigin points out that mutations in a promoter can affect how much protein is generated by the gene its regulates. In this way these mutations are unlike those usually found in KRAS and p53, for example, which impair or otherwise alter the function of the proteins they encode.

While the promoter mutations were not near known pancreatic cancer genes, the team found that they affected some of the same biological pathways in cells. Most prominent among these were promoters affecting genes involved in cell adhesion and axon guidance. Both pathways involve cascades of interactions among dozens or hundreds of proteins, each one encoded by a different gene.

The new data thus "adds depth to our understanding of things that go awry in these critical pathways, sometimes promoting cancer formation, other times providing cancer cells with advantages that enable them to crowd out healthy cells," comments Dr. Tuveson, who in addition to leading a lab at CSHL is the Director of CSHL's NCI-designated Cancer Center and Director of Research for the Lustgarten Foundation, the nation's largest philanthropic funder of pancreatic cancer research.

The cell adhesion pathway affected by newly discovered mutations in gene promoter regions is important for obvious reasons in cancer: cancer cells want to grow and proliferate, a process that can culminate in their migration from their tissue of origin. Once they have broken free, they can travel via the bloodstream to other places in the body, a process called metastasis that is often responsible for cancer fatalities.

The axon guidance pathway associated with promoter mutations has a less obvious but no less important role in pancreatic cancer. "In pancreas cancer, nerves are often attracted to or get attracted to the tumor," explains Feigin, "and sometimes they grow right through the tumor. This is one of the reasons pancreas cancer is so painful."

It's possible, Feigin says, that axon guidance signals -- and indeed cell adhesion signals -- "are actually being used by tumor cells" to gain advantages over healthy cells. "Tumors, for example, can actually spread via nerves; this is called peri-neural invasion."

A question naturally arises: if these and several other pathways were already implicated in pancreatic cancer, what is the advantage of the new knowledge about promoter mutations? The answer, the team explains, has to do with finding ways to fight pancreatic cancer, one of the major cancer types that remains profoundly resistant to all existing treatments. The more that is known about defects in specific pathways in specific cancer types, the more specific molecular targets -- pathway components -- appear in the sights of researchers trying to disable or enhance a given pathway.

---
Au cours de la dernière décennie, le bon sens disait d'étudier les facteurs génétiques du cancer en séquençant une petite partie du génome humain appelée exome - les 2% de nos trois milliards de paires de base qui «précisent» les 21 000 gènes de nos chromosomes. Si le cancer est une maladie précipitée par des changements dans les gènes, après tout, nous devons connaître beaucoup de choses sur la façon dont les différents gènes changent dans les nombreux sous-types distinctifs du cancer.

Mais une nouvelle vague de recherche, illustrée par une étude publiée dans Nature Genetics par une équipe au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), améliore considérablement notre capacité à cibler les cellules cancéreuses en étudiant «l'autre 98%» de l'ADN dans les chromosomes humains, Parfois appelé «matière noire» du génome.

La recherche menée par Michael Feigin, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire de CSHL Le professeur David Tuveson, MD, Ph.D., a examiné attentivement les cellules échantillonnées auprès de 308 personnes atteintes de cancer du pancréas. Il est important de noter que le génome complet des cellules de cancer du pancréas échantillonnées a été séquencé, pas seulement le 2% qui comprend l'exome.

Cela a permis à Fei[/b ]gin[b]et à ses collègues, y compris le biologiste informatique Tyler Garvin, Ph.D., anciennement du labo
ratoire adjoint du professeur associé Michael Schatz, de se concentrer étroitement sur les segments du génome appelés promoteurs de gènes. Ces segments d'ADN sont généralement adjacents, mais pas à l'intérieur, aux séquences des gènes qu'ils régulent. Par conséquent, les promoteurs sont «invisibles» lorsque seules les exomes des cellules sont séquencées, comme cela a été courant dans la recherche sur la génétique du cancer.

«Les promoteurs sont importants pour déterminer quand des gènes spécifiques sont activés et éteints», explique Feigin, et je me suis intéressé à savoir si les mutations au sein des promoteurs - par opposition aux gènes qu'ils réglementent - affectent constamment la façon dont les cancers se développent et se soutiennent."

L'équipe "a regardé dans tout le génome", dit Feigin, "et, de façon intéressante, alors que nous trouvions des mutations dans les promoteurs, nous n'avons jamais trouvé de grappes de ces mutations près de l'un des gènes que les recherches antérieures nous avaient déjà dit étaient généralement mutés au pancréas cancer."

Les gènes appelés KRAS et p53 sont mutés dans la majorité des cellules cancéreuses du pancréas, par exemple. Mais les mutations dans les promoteurs ont été criblées sur des montagnes de données par la nouvelle formule mathématique de l'équipe, ou l'algorithme, appelé GECCO, se situent dans des gènes qui n'ont jamais été impliqués dans le cancer du pancréas.

Feigin souligne que les mutations chez un promoteur peuvent affecter la quantité de protéines générée par le gène qui réglemente. De cette façon, ces mutations sont différentes de celles généralement trouvées dans KRAS et p53, par exemple, qui altèrent ou altèrent la fonction des protéines qu'elles codent.

Alors que les mutations du promoteur n'étaient pas proches des gènes de cancer du pancréas connus, l'équipe a constaté qu'elles affectaient certaines les mêmes voies biologiques dans les cellules. Le plus important parmi celles-ci étaient les promoteurs affectant les gènes impliqués dans l'adhésion cellulaire et l'orientation axonale. Les deux voies impliquent des cascades d'interactions entre des dizaines ou des centaines de protéines, chacune codée par un gène différent.

Les nouvelles données "ajoutent ainsi de la profondeur à notre compréhension des choses qui se répandent dans ces voies critiques, favorisant parfois la formation du cancer, d'autres fois fournissant aux cellules cancéreuses des avantages qui leur permettent d'évacuer les cellules saines", commente le docteur Tuveson qui, en plus Mener un laboratoire à la CSHL est le directeur du Centre de cancérologie désigné par le CSN de la CSHL et le directeur de la recherche pour la Fondation Lustgarten, la plus importante bailleurs de fonds philanthropiques au pays de la recherche sur le cancer du pancréas.

La voie d'adhésion cellulaire affectée par les mutations nouvellement découvertes dans les régions promotrices de gènes est importante pour des raisons évidentes dans le cancer: les cellules cancéreuses veulent pousser et proliférer, un processus qui peut culminer dans leur migration de leur tissu d'origine. Une fois qu'ils se sont libérés, ils peuvent se déplacer dans la circulation sanguine vers d'autres endroits du corps, un processus appelé métastase qui est souvent responsable des décès liés au cancer.

La voie d'orientation de l'axone associée aux mutations du promoteur a un rôle moins évident mais pas moins important dans le cancer du pancréas. "Dans le cancer du pancréas, les nerfs sont souvent attirés ou attirés par la tumeur", explique Feigin, "et parfois ils traversent la tumeur. C'est l'une des raisons pour lesquelles le cancer du pancréas est si pénible".

C'est possible, dit Feigin, que les signaux de guidage de l'axone - et même les signaux d'adhésion cellulaire - sont effectivement utilisés par les cellules tumorales "pour obtenir des avantages par rapport aux cellules saines. "Les tumeurs, par exemple, peuvent réellement se répandre par les nerfs, c'est ce qu'on appelle une invasion péri-neurale".

Une question se pose naturellement: si ces voix et plusieurs autres voies étaient déjà impliquées dans le cancer du pancréas, quel est l'avantage de la nouvelle connaissance des mutations du promoteur? La réponse, explique l'équipe, consiste à trouver des moyens de lutter contre le cancer du pancréas, l'un des principaux types de cancer qui reste profondément résistant à tous les traitements existants. Plus on sait des défauts !...

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mer 10 Mai 2017 - 13:42

Vitamin D, the so-called sunshine vitamin, promotes strong bones, a healthy blood pressure and can even boost your immune system.

Now, some researchers are looking at a chemically modified version of vitamin D as an agent in the fight against metastatic pancreatic cancer.
Why Vitamin D?

In 2013, researchers at the Salk Institute found that a synthetic derivative of vitamin D could normalize a barrier of cells called stellate cells that seem to shield pancreatic tumors from chemotherapeutic drugs. In theory, normalizing this shield could make pancreatic cancer much more susceptible to therapy.

Since then there have been several trials looking at vitamin D and its potential in the fight against pancreatic cancer.

One such study is taking place at HonorHealth Research Institute in Scottsdale, Arizona. The NAPPCG trial (Combination Therapy for Patients With Untreated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) relies on two standard-of-care agents for metastatic pancreatic cancer: gemcitabine and nanoparticle albumin bound paclitaxel (nab-paclitaxel). A third drug, a platinum compound called cisplatin, is also part of the regimen. But the trial also adds two novel elements: nivolumab, an immunotherapy drug designed to inhibit proteins that block the body’s immune system from attacking cancer cells, and paricalcitol, which is a vitamin D derivative that researchers hope will extend patients’ survival.

The NAPPCG trial, which will enroll about 25 people, builds upon findings from a prior trial that paired the three-drug combo of gemcitabine, nab-paclitaxel and cisplatin. Results showed that pancreatic tumors completely disappeared in two of the study participants, while tumors shrunk at least 30 percent in 71 percent of the patients in the study.

Whether this new trial proves to be even more effective remains to be seen, but doctors are optimistic.

Early data from the first 10 patients of the study regimen are ‘very promising,” says NAPPCG lead investigator Dr. Erkut Borazanci, a medical oncologist at HonorHealth System. Borazanci also served as one of the lead investigators on the triple-drug combination trial.

NAPPCG builds upon the collaborative work that was supported by Stand Up to Cancer and The Lustgarten Foundation. “Without good data from the triplet of gemcitabine, nab-paclitaxel and cisplatin we never would have moved on to this phase II study,” Borazanci says. “The hope is that vitamin D will affect the tumor microenvironment, potentially making it a friendlier environment for the other agents, like the checkpoint inhibitor, to do its job.”
Understanding the Microenvironment

The job of pancreatic stellate cells is to fix small injuries to the pancreas by briefly switching to an “on” or activated state. When activated cell growth occurs. But when it comes to pancreatic cancer, stellate cells that are located near a tumor remain turned on or activated. It’s this chronic activation that gives pancreatic cancer cells a boost of growth factors. The result: tumor spread, plus the buildup of a wall-like barrier of cells around the tumor. That barrier is what protects the tumor from cancer-fighting drugs, according to the Salk Institute.

Prior research showed that a modified form of vitamin D could turn off this process in the liver, which is known to have vitamin D receptors. The pancreas was not thought to have these receptors but further research showed that indeed stellate cells near a pancreatic tumor did indeed have vitamin D receptors and a modified version of vitamin D could turn off activation, stopping growth and inflammation.

“It was a huge finding because one of our biggest hurdles is getting chemotherapy to a tumor,” says Borazanci. “So from that knowledge of what vitamin D can do we want to push the envelope and see what can be done to make outcomes better for our pancreatic cancer patients.”

Indeed, pushing the envelope is key to pancreatic research and those scientists and clinicians who conduct studies.

“Generally speaking pancreas cancer is a difficult cancer to treat and so when you see people who were once in a lot of pain and suffering terribly have improvement and a better quality of life, it makes everything worthwhile,” says Borazanci, who decided to specialize in medical oncology after witnessing a pancreatic cancer patient’s journey during his medical residency. “I want to bring the research to people who really need the help. That’s the way that we can change lives for the better.”

The NAPPCG clinical trial is sponsored by HonorHealth Research Institute, including collaborators Translational Genomics Research Institute and Bristol-Myers Squibb and through support of the Seena Magowitz Foundation and Mattress Firm.

---

La vitamine D, la vitamine du soleil, favorise les os solides, une pression artérielle saine et peut même stimuler votre système immunitaire.

Maintenant, certains chercheurs étudient une version chimiquement modifiée de la vitamine D en tant qu'agent dans la lutte contre le cancer du pancréas métastatique.

Pourquoi la vitamine D?

En 2013, les chercheurs de l'Institut Salk ont ​​constaté qu'un dérivé synthétique de la vitamine D pouvait normaliser une barrière de cellules appelée cellules stellaires qui semblent protéger les tumeurs pancréatiques contre les médicaments chimiothérapeutiques. En théorie, la normalisation de ce bouclier pourrait rendre le cancer du pancréas beaucoup plus sensible aux thérapeutiques.

Depuis lors, plusieurs essais ont porté sur la vitamine D et son potentiel dans la lutte contre le cancer du pancréas.

Une telle étude se déroule au HeritageHealth Research Institute à Scottsdale, en Arizona. L'essai NAPPCG (thérapie combinée pour les patients atteints d'adénocarcinome ductaire pancréatique métastatique non traité) repose sur deux agents de soins standard pour le cancer du pancréas métastatique: la gemcitabine et le paclitaxel lié à l'albumine à nanoparticules (nab-paclitaxel). Un troisième médicament, un composé de platine appelé cisplatine, fait également partie du régime. Mais le procès ajoute également deux éléments nouveaux: le nivolumab, un médicament immunothérapeutique conçu pour inhiber les protéines qui empêchent le système immunitaire du corps d'attaquer les cellules cancéreuses, et le paricalcitol, qui est un dérivé de la vitamine D et qui, les chercheurs l'espèrent, prolongera la survie des patients.

L'essai de NAPPCG, qui regroupe environ 25 personnes, repose sur les résultats d'un essai préalable qui a combiné le combo à trois médicaments de la gemcitabine, du nab-paclitaxel et du cisplatine. Les résultats ont montré que les tumeurs pancréatiques disparaissaient complètement dans deux des participants à l'étude, tandis que les tumeurs ont rétréci au moins 30 pour cent dans 71 pour cent des patients dans l'étude.

Il reste à voir si ce nouveau test s'avèrera encore plus efficace, mais les médecins sont optimistes.

Les premières données des 10 premiers patients du schéma d'étude sont «très prometteuses», déclare l'investigateur principal du NAPPCG, le Dr Erkut Borazanci, oncologue médical chez HonorHealth System. Borazanci a également été l'un des enquêteurs principaux sur l'essai combiné à trois médicaments.

NAPPCG s'appuie sur le travail collaboratif soutenu par Stand Up to Cancer et The Lustgarten Foundation. "Sans de bonnes données du triplet de la gemcitabine, du nab-paclitaxel et du cisplatine, nous ne serions jamais passés à cette étude de phase II", a déclaré Borazanci. "L'espoir est que la vitamine D affectera le microenvironnement de la tumeur, ce qui pourrait devenir un environnement plus favorable pour les autres agents, comme l'inhibiteur de point de contrôle, pour faire son travail".

Comprendre le microenvironnement

Le travail des cellules stellaires pancréatiques consiste à réparer de petites blessures au pancréas en passant brièvement à un état «activé». Lorsque cela arrive, la croissance cellulaire se produit. Mais en ce qui concerne le cancer du pancréas, les cellules stellaires situées près d'une tumeur restent activées. C'est cette activation chronique qui donne aux cellules de cancer du pancréas un renforcement des facteurs de croissance. Le résultat: la propagation de la tumeur, plus l'accumulation d'une barrière de cellules murales autour de la tumeur. Cette barrière est ce qui protège la tumeur contre les médicaments contre le cancer, selon l'Institut Salk.

Des recherches antérieures ont montré qu'une forme modifiée de vitamine D pourrait désactiver ce processus dans le foie, qui est connu pour avoir des récepteurs de vitamine D. Le pancréas n'est pas censé avoir ces récepteurs, mais d'autres recherches ont montré que des cellules en effet élastiques près d'une tumeur pancréatique avaient effectivement des récepteurs de la vitamine D et une version modifiée de la vitamine D pourrait désactiver l'activation, arrêter la croissance et l'inflammation.

«Ce fut une énorme découverte parce que c'est l'un de nos plus grands défis de rendre la chimiothérapie à une tumeur», explique Borazanci. "Donc, à partir de cette connaissance de ce que la vitamine D peut faire, nous voulons pousser les connaissances plus loin et voir ce qui peut être fait pour améliorer les résultats pour nos patients atteints de cancer du pancréas".

«D'une manière générale, le cancer du pancréas est un cancer difficile à traiter et, alors, lorsque vous voyez des gens qui souffraient depuis longtemps, avec des souffrances terribles et qui ont des améliorations et une meilleure qualité de vie, cela donne du sens à tout ce que vous faites», explique Borazanci, qui a décidé de se spécialiser en oncologie médicale après avoir assisté à l'aventure d'un patient du cancer du pancréas pendant sa résidence médicale. «Je souhaite apporter la recherche aux personnes qui ont vraiment besoin d'aide. C'est la façon dont nous pouvons changer les vies pour le mieux. "

L'essai clinique NAPPCG est parrainé par l'Institut de recherche HonorHealth, y compris les collaborateurs Translational Genomics Research Institute et Bristol-Myers Squibb et par le soutien de la Seena Magowitz Foundation et Mattress Firm.

http://letswinpc.org/promising-science/ (site sur le cancer du pancréas mais en anglais)

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 25 Avr 2017 - 16:59

Adding cisplatin to the standard gemcitabine/nab-paclitaxel drug treatment provided a very high rate of tumor shrinkage for patients with advanced pancreatic cancer, according to the results of a pilot clinical trial conducted by the HonorHealth Research Institute and the Translational Genomics Research Institute (TGen).

These statistically significant and clinically meaningful improvements in overall response and survival rates resulted from a phase Ib/II clinical study performed at the HonorHealth Research Institute, a partnership of HonorHealth and TGen.

The results were presented during the 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium, sponsored by the American Society of Clinical Oncology, in San Francisco. Connecting a global network of more than 40,000 cancer professionals, the society serves as the leading resource for best practices in clinical oncology research and academic and community practices.

"After just three treatment cycles, we saw tumor markers plummet and some patients' tumors shrink significantly in just nine weeks," said Gayle Jameson, nurse practitioner and principal investigator of the clinical trial, who is highly encouraged by the response. "After treatment, two patients had no evidence of disease and are alive over three years after starting this regimen. This is very rare with traditional chemotherapy."

Dr. Daniel Von Hoff, TGen Distinguished Professor and Physician-in-Chief who devised the clinical trial, agreed: "Although a small study, the high response rate and landmark evolving median survival are very encouraging, and this regimen is being expanded for patients with stage IV pancreatic cancer." Dr. Von Hoff also is chief scientific officer at the HonorHealth Research Institute.

Of the 24 evaluable patients (those whose response to a treatment could be measured because enough information was collected) who were enrolled in the study:

    Eleven patients are still alive. The median overall survival rate of 16.5 months exceeds the historical average survival of six-12 months with standard chemotherapy.
    Seventeen of 24 patients -- 71 percent -- had a reduction in tumor size of at least 30 percent.
    Two of those 17 patients had a complete response -- no detectable tumor.

This pilot clinical trial began in 2013 through a partnership between the HonorHealth Research Institute and TGen. It was funded by Stand Up To Cancer, Mattress Firm, the Arizona Diamondbacks, and the Scottsdale-based Seena Magowitz Foundation.

Symptoms of pancreatic cancer usually do not appear until the disease progresses to its late stages, making it difficult to treat. Only about one in four patients survives more than a year after diagnosis, and fewer than 10 percent survive more than five years. Pancreatic cancer this year will take the lives of more than 43,000 Americans, making it the nation's third-leading cause of cancer-related death.

The results of this trial are encouraging and deserve additional testing prior to becoming a standard of care for patients with advanced pancreatic cancer. Through research, the HonorHealth Research Institute and TGen aim to provide hope and a better chance for patients to live for years instead of months.

The current standard of care for advanced pancreatic cancer -- a combination of nab-paclitaxel and gemcitabine -- was developed by TGen and the HonorHealth Research Institute, and approved by the U.S. Food and Drug Administration in 2013.

---

L'ajout de cisplatine au traitement standard de la gemcitabine / nab-paclitaxel a fourni un taux très élevé de retrait de la tumeur chez les patients atteints de cancer du pancréas avancé, selon les résultats d'un essai clinique pilote mené par l'Institut de recherche HonorHealth et l'Institut de recherche en génomique translationnelle (TGen ).

Ces améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives de la réponse globale et des taux de survie ont résulté d'une étude clinique de phase Ib / II réalisée au HeritageHealth Research Institute, un partenariat de HonorHealth et de TGen.

Les résultats ont été présentés lors du Symposium des cancers gastro-intestinaux de 2017, parrainé par l'American Society of Clinical Oncology, à San Francisco. En reliant un réseau mondial de plus de 40 000 professionnels du cancer, la société sert de ressource de premier plan pour les meilleures pratiques en recherche clinique sur l'oncologie et les pratiques académiques et communautaires.

"Après seulement trois cycles de traitement, nous avons vu les marqueurs de tumeurs tomber et les tumeurs de certains patients rétrécir considérablement en seulement neuf semaines", a déclaré Gayle Jameson, infirmière praticienne et chercheur principal de l'essai clinique, qui est fortement encouragé par la réponse. "Après le traitement, deux patients n'avaient aucune preuve de maladie et vivaient trois ans après le début de ce schéma. Ceci est très rare avec la chimiothérapie traditionnelle".

Le docteur Daniel Von Hoff, professeur distingué et médecin en chef de TGen qui a conçu l'essai clinique, a convenu: «Bien qu'une petite étude, le taux de réponse élevé et la survie médiane évolutive de la médiane sont très encourageants et ce régime est élargi pour les patients avec un cancer du pancréas au stade IV ". Le Dr Von Hoff est également directeur scientifique au HeritageHealth Research Institute.

Sur les 24 patients évaluables (ceux dont la réponse à un traitement pouvait être mesuré parce que suffisamment d'informations ont été recueillies) qui étaient inscrits à l'étude:

    Onze patients sont toujours en vie. Le taux médian de survie globale de 16,5 mois dépasse la survie moyenne historique de six à douze mois avec une chimiothérapie standard.
    Dix-sept des 24 patients - 71 pour cent - ont une réduction de la taille de la tumeur d'au moins 30 pour cent.
    Deux de ces 17 patients avaient une réponse complète - pas de tumeur détectable.

Cet essai clinique pilote a débuté en 2013 grâce à un partenariat entre l'Institut de recherche HonorHealth et TGen. Il a été financé par Stand Up To Cancer, Mattress Firm, Diamondbacks de l'Arizona et la Fondation Seena Magowitz basée à Scottsdale.

Les symptômes du cancer du pancréas n'apparaissent habituellement que lorsque la maladie progresse jusqu'à ses stades tardifs, ce qui rend difficile le traitement. Seulement environ un sur quatre patients survit plus d'un an après le diagnostic et moins de 10 pour cent survivent plus de cinq ans. Le cancer du pancréas cette année prendra la vie de plus de 43 000 Américains, ce qui en fait la troisième cause de décès lié au cancer.

Les résultats de cet essai sont encourageants et méritent des tests supplémentaires avant de devenir un standard de soins pour les patients atteints de cancer du pancréas avancé. Grâce à la recherche, l'Institut de recherche HonorHealth et TGen visent à fournir de l'espoir et une meilleure chance aux patients de vivre pendant des années au lieu de mois.

La norme actuelle de soins pour le cancer du pancréas avancé - une combinaison de nab-paclitaxel et de gemcitabine - a été développée par TGen et l'Institut de recherche HonorHealth et approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2013.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 18 Avr 2017 - 15:42

UCLA scientists have unlocked an important mechanism that allows chemotherapy-carrying nanoparticles -- extremely small objects between 1 and 100 nanometers (a billionth of a meter) -- to directly access pancreatic cancer tumors, thereby improving the ability to kill cancer cells and hence leading to more effective treatment outcome of the disease. The researchers also confirmed the key role of a peptide (an extremely small protein) in regulating vascular access of the nanoparticle to the cancer site.

The discovery is the result of a two-year study co-led by Drs. Huan Meng and André Nel, members of UCLA's Jonsson Comprehensive Cancer Center and the UCLA California NanoSystems Institute. The findings are important as they demonstrate how the delivery of chemotherapy to pancreatic cancer can be improved significantly through the use of smart-designed nanoparticle features.

The study is published online in the Journal of Clinical Investigation.

Pancreatic ductal adenocarcinoma is generally a fatal disease, with a five-year survival rate of less than 6 percent. The introduction of nanocarriers as delivery vehicles for common chemotherapy agents such as the drug irinotecan, has led to improved survival of patients with this disease. However, the reality is that nanocarriers may not always reach their intended target in sufficient numbers because of a constraint on their ability to transit through the blood vessel wall at the tumor site, leading the encapsulated drugs to be diverted or lost before they can deliver their payload.

A key challenge for scientists is how to help nanoparticles travel to and be retained at tumor sites. This can be accomplished by custom-designed or engineered nanoparticles that overcome common challenges, such as the presence of a dense tissue surrounding the pancreas cancer cells. Prior research has identified a major vascular access mechanism that relies on a vesicle transport system, which can be turned with a peptide called iRGD in the blood vessel wall. iRGD is therefore potentially useful to optimize the delivery of cancer drugs by the nanoparticle to the tumor.

The UCLA research team designed a nanoparticle comprised of a hollow silica core surrounded by a lipid bilayer to enhance the delivery of irinotecan in an animal model with pancreatic cancer. The invention is called a silicasome. The researchers proposed that the therapeutic benefit of the irinotecan containing nanoparticles may be enhanced when combined with the injection of iRGD. The investigators used the nanoparticle plus the iRGD to deliver irinotecan in a robust animal model for pancreatic cancer that closely mimics human disease.

"We demonstrated that the co-administration of the iRGD peptide with the particles can enhance the effectiveness of pancreatic cancer treatment in the tumor model, leading to increased tumor shrinkage, disappearance of metastases and enhanced animal survival" said Meng, an adjunct assistant professor of nanomedicine.

"Utilizing the nanoparticle carrier with a core made of gold nanoparticles also made it possible to obtain evidence for the entry of nanoparticles into the tumor; we looked at the tumor under the electron microscope and observed the particles," said post-doctoral fellow and first author Xiangsheng Liu. This helped to confirm that in addition to relying on leaky blood vessels for nanoparticles to gain access to the tumor, a major inducible vascular transit pathway is available in the form of the vesicle transport system.

Meng and Nel also collaborated with Dr. Timothy Donahue, chief of gastrointestinal and pancreatic surgery and a Jonsson Comprehensive Cancer Center member, to demonstrate that treatment with the iRGD peptide can enhance tumor cell killing for patient-derived pancreatic cancers, growing subcutaneously in a mouse model. The ability to enhance nanoparticle uptake is dependent on the level of expression of a molecule, called NRP-1, to allow the peptide to bind to the tumor blood vessels.

"In the tumor sample from a patient with high NRP-1 expression, there was a significant improvement in the efficacy of the nanoparticle to induce tumor shrinkage," said Nel. "The enhancing effect was not seen in a patient tumor sample with a low level of NRP-1 expression on the vasculature. This allows for a personalized approach to the treatment of pancreatic cancer with the iRGD peptide in combination with the nanoparticle."

The paper by Nel and colleagues is accompanied by a commentary in the Journal of Clinical Investigation that explains the utility of co-administrating iRGD with the silicasome. This commentary also points out that in order to obtain effective treatment outcome with the peptide, it is important to consider the biological variation from patient to patient and one tumor model to another in obtaining success by iRGD treatment, as shown in the UCLA led study.

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Les scientifiques de l'UCLA ont débloqué un mécanisme important qui permet aux nanoparticules porteurs de chimiothérapie - des objets extrêmement petits entre 1 et 100 nanomètres (un milliardième de mètre) - d'accéder directement aux tumeurs du cancer du pancréas, améliorant ainsi la capacité de tuer les cellules cancéreuses et donc menant à un résultat de traitement plus efficace de la maladie. Les chercheurs ont également confirmé le rôle clé d'un peptide (une protéine extrêmement petite) dans la régulation de l'accès vasculaire de la nanoparticule au site du cancer.

La découverte est le résultat d'une étude de deux ans dirigée conjointement par les Drs. Huan Meng et André Nel, membres du Centre de cancer complet Jonsson de l'UCLA et de l'Institut NanoSystems de l'UCLA California. Les résultats sont importants puisqu'ils démontrent comment la délivrance de la chimiothérapie au cancer du pancréas peut être améliorée de manière significative grâce à l'utilisation de caractéristiques de nanoparticules conçues intelligemment.

L'étude est publiée en ligne au Journal of Clinical Investigation.

L'introduction de nanocarriers comme véhicules de livraison pour les agents de chimiothérapie courants tels que le médicament irinotecan, a conduit à une meilleure survie des patients atteints de cette maladie. Cependant, la réalité est que les nanocarriers ne atteignent pas toujours leur objectif visé en nombre suffisant en raison d'une contrainte sur leur capacité de transit à travers la paroi des vaisseaux sanguins sur le site de la tumeur, conduisant les médicaments encapsulés à être détournés ou perdus avant de pouvoir livrer leur charge utile.

Un défi majeur pour les scientifiques est de savoir comment aider les nanoparticules à se diriger vers et à être conservées sur les sites de la tumeur. Cela peut être réalisé par des nanoparticules personnalisées ou conçues pour surmonter des défis communs, comme la présence d'un tissu dense entourant les cellules cancéreuses du pancréas. Des recherches antérieures ont identifié un mécanisme d'accès vasculaire majeur qui repose sur un système de transport de vésicules, qui peut être transformé en un peptide appelé iRGD dans la paroi des vaisseaux sanguins. IRGD est donc potentiellement utile pour optimiser la délivrance de médicaments contre le cancer par la nanoparticule à la tumeur.

L'équipe de recherche de l'UCLA a conçu une nanoparticule composée d'un noyau de silice creux entouré d'une bicouche lipidique pour améliorer la délivrance d'irinotecan dans un modèle animal avec un cancer du pancréas. L'invention s'appelle un silicasome. Les chercheurs ont proposé que le bénéfice thérapeutique de l'irinotecan contenant des nanoparticules soit amélioré lorsqu'il est combiné avec l'injection de iRGD. Les chercheurs ont utilisé la nanoparticule plus l'iRGD pour délivrer l'irinotecan dans un modèle animal robuste pour le cancer du pancréas qui imite de près les maladies humaines.

"Nous avons démontré que la co-administration du peptide iRGD avec les particules peut améliorer l'efficacité du traitement du cancer du pancréas dans le modèle de la tumeur, entraînant une augmentation du retrait de la tumeur, la disparition des métastases et une survie accrue des animaux" a déclaré Meng, adjoint adjoint au professeur de Nanomédecine.

"Utiliser le support de nanoparticules avec un noyau constitué de nanoparticules d'or a également permis d'obtenir des preuves de l'entrée de nanoparticules dans la tumeur, nous avons examiné la tumeur sous microscope électronique et observé les particules", a déclaré le post-doctorant et le premier L'auteur Xiangsheng Liu. Cela a permis de confirmer que, en plus de compter sur les vaisseaux sanguins qui fuient pour les nanoparticules pour accéder à la tumeur, une voie de transit vasculaire inducible majeure est disponible sous forme de système de transport des vésicules.

Meng et Nel ont également collaboré avec le Dr Timothy Donahue, chef de la chirurgie gastro-intestinale et pancréatique et un membre du Centre de cancérologie complet de Jonsson, pour démontrer que le traitement avec le peptide iRGD peut améliorer les tumeurs tumorales pour les cancers pancréatiques dérivés du patient, en croissance par voie sous-cutanée dans une souris maquette. La capacité à améliorer l'absorption des nanoparticules dépend du niveau d'expression d'une molécule appelée NRP-1 pour permettre au peptide de se lier aux vaisseaux sanguins de la tumeur.

"Dans l'échantillon de tumeur d'un patient présentant une forte NRP-1, il y a eu une amélioration significative de l'efficacité de la nanoparticule pour induire le retrait de la tumeur", a déclaré Nel. "L'effet de renforcement n'a pas été observé dans un échantillon de tumeur patient avec un faible taux d'expression de NRP-1 sur le système vasculaire. Cela permet une approche personnalisée du traitement du cancer du pancréas avec le peptide iRGD en association avec la nanoparticule".

Le document de Nel et ses collègues est accompagné d'un commentaire dans le Journal of Clinical Investigation qui explique l'utilité de la co-administration d'iRGD avec l'silicasome. Ce commentaire souligne également que, pour obtenir un résultat de traitement efficace avec le peptide, il est important de considérer la variation biologique de patient à patient et un modèle d'une tumeur à l'autre pour réussir par le traitement par iRGD, comme le montre l'étude menée par l'UCLA.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mer 12 Avr 2017 - 7:58

Pancreatic cancer, most frequently pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), is the most lethal and aggressive of all cancers. Unfortunately, there are not many effective therapies available other than surgery, and that is not an option for many patients.

In an effort to better understand pancreatic cancer at a molecular level, scientists at Wake Forest Baptist Medical Center in collaboration with those at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center and Tianjin Medical University General Hospital in China, conducted a study to try to identify molecules that could become the next generation of therapeutics for this type of cancer. Results of their findings are published in the cover article in the April issue of the journal Autophagy.

Previous research had shown that micro RNA (MIR506), a small molecule produced in the human body, had functioned as a tumor suppressor in many human cancers and enhanced chemotherapy's effectiveness in ovarian cancer. The researchers hypothesized that this molecule was a viable option for further study in pancreatic cancer. Normally, MIR506 plays an important role in regulating cell behavior; adequate levels help the cells function normally, while decreased levels trigger cell growth and expansion occurring in tumors.

In this study, samples were taken from patients' tumors during surgery and transplanted into mice to grow new pancreatic cancer tumors.

"By using an animal model to expand tumor cells recently removed from patients, we hoped to re-create more closely what actually happens in patients with pancreatic cancer rather than by using existing artificial cell lines," said Wei Zhang, Ph.D., an endowed Hanes and Willis Family Professor in cancer at Wake Forest School of Medicine, a part of Wake Forest Baptist, and principal investigator of the study.

The scientists first observed that levels of MIR506 were lower in the tumor as compared to a normal pancreas. Next they treated the experimental tumor cells with MIR506 to determine if it would behave in the same way it had with ovarian and other cancers. They found that treating the pancreatic cancer cells with MIR506 inhibited both malignant cell growth and the cellular process that causes cancer to metastasize.

More importantly, Zhang and his team for the first time found that treating the pancreatic tumor cells with MIR506 induced autophagy, a process that occurs as a normal and controlled part of an organism's growth or development and that could promote cancer cell death.

"The potential therapeutic value of this finding is important because we could deliver MIR506 directly to pancreatic cancer cells using technologies like nanoparticles and exosomes," Zhang said. "Hopefully, this will provide us with a new way to fight this deadly form of cancer."

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Dans le but de mieux comprendre le cancer du pancréas au niveau moléculaire, des scientifiques du Centre médical baptisé Wake Forest, en collaboration avec ceux du Centre de cancer MD Anderson de l'Université du Texas et de l'Hôpital général de l'Université médicale de Tianjin en Chine, ont mené une étude pour essayer d'identifier les molécules qui pourrait devenir la prochaine génération de thérapeutiques pour le cancer du pancréas. Les résultats de leurs résultats sont publiés dans l'article de couverture dans le numéro d'avril de la revue Autophagy.

Des recherches antérieures ont montré que le micro ARN (MIR506), une petite molécule produite dans le corps humain, avait fonctionné comme un suppresseur de tumeur dans de nombreux cancers humains et amélioré l'efficacité de la chimiothérapie dans le cancer de l'ovaire. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que cette molécule était une option viable pour une étude plus poussée sur le cancer du pancréas. Normalement, MIR506 joue un rôle important dans la régulation du comportement cellulaire; Des niveaux adéquats aident les cellules à fonctionner normalement, tandis que les niveaux diminués déclenchent une croissance cellulaire et une expansion se produisant dans les tumeurs.

Dans cette étude, des échantillons ont été prélevés sur les tumeurs des patients pendant la chirurgie et ont été transplantés chez des souris pour développer de nouvelles tumeurs du cancer du pancréas.

"En utilisant un modèle animal pour multiplier les cellules tumorales récemment retirées des patients, nous avons espéré recréer de plus près ce qui se passe réellement chez les patients atteints de cancer du pancréas plutôt que d'utiliser des lignées cellulaires artificielles existantes", a déclaré Wei Zhang, Ph.D.,

Les scientifiques ont d'abord observé que les niveaux de MIR506 étaient plus faibles dans la tumeur par rapport à un pancréas normal. Ensuite, ils ont traité les cellules tumorales expérimentales avec MIR506 pour déterminer si cela se comporterait de la même manière que chez les cancers des ovaires et autres. Ils ont constaté que le traitement des cellules cancéreuses pancréatiques avec MIR506 inhibait à la fois la croissance cellulaire maligne et le processus cellulaire qui entraîne une métastélisation du cancer.

Plus important encore, Zhang et son équipe ont découvert pour la première fois que le traitement des cellules tumorales pancréatiques avec l'autophagie induite par MIR506, un processus qui se produit comme une partie normale et contrôlée de la croissance ou du développement d'un organisme et qui pourrait favoriser la mort de cellules cancéreuses.

"La valeur thérapeutique potentielle de cette découverte est importante car nous pourrions livrer le MIR506 directement aux cellules cancéreuses pancréatiques en utilisant des technologies telles que les nanoparticules et les exosomes", a déclaré Zhang. "Espérons que cela nous fournira une nouvelle façon de lutter contre cette forme mortelle de cancer".

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Lun 10 Avr 2017 - 16:18

Researchers at NYU Langone Medical Center and its Perlmutter Cancer Center have uncovered a critical pathway by which pancreatic cancer cells turn off the immune system charged with attacking them. The findings appear in a paper published online in Nature Medicine April 10.

The study, conducted in mice and including analyses of human cancers, found very high levels of two proteins -- dectin-1 and galectin-9 -- in pancreatic tumors. Their interaction prevented first-responder immune cells, called macrophages, from triggering reactions that kill cancer cells. Related analyses of human patient data linked elevated levels of galectin-9 to reduced survival in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA), although larger, confirmatory studies are needed, say the authors.

Perlmutter researchers used a mouse model of PDA, a disease that is usually fatal in patients within five years of diagnosis. They compared mice with pancreatic cancer that made dectin-1 against a group engineered to not make the protein, and determined that the mice without dectin-1 lived longer. The research team also found that treating mice with an antibody that blocked the galectin-9/dectin-1 interaction dramatically reduced tumor size and increased survival.

"Pancreatic cancer cells are deadly because they program nearby immune cells to permit the tumors to survive and grow," says study author George Miller, MD, head of the Cancer Immunology Program at Perlmutter and vice chair for research in the Department of Surgery at NYU Langone.

"Our study reveals a previously unknown mechanism that we might be able to block to make tumors 'visible' again to attacking immune cells, perhaps in combination with other immunotherapies," says Miller, also an associate professor in the Department of Cell Biology.

The Wrong Path

The body's immune system, which recognizes and destroys invading microbes, also recognizes tumors as abnormal. But cancer cells put out signals that help them evade immune response, say the authors. The new NYU Langone study revolves around the ability of immune cells to "decide" which cell types to become based on the type of invader encountered -- including macrophages that arrive first at the sites of infection.

Macrophages of the M1 class effectively kill cancer cells, say the authors. However, if instead macrophages mature into the M2 class they suppress anti-tumor responses. Pancreatic cancer cells are known to emit signals that shift the lineage of in-rushing macrophages from M1 to immune-suppressing M2. This effect has been linked in past studies to shorter survival in cancer patients, but how it happens is not entirely understood.

M1 and M2 macrophages each have protein receptors on their surfaces that let them receive signals from their surroundings. The new study revealed that pancreatic cancer cells not only send signals that make macrophages produce abnormal amounts of dectin-1 surface receptors, but also that make tumor cells themselves express high levels of galectin-9.

Galectin-9 turns on dectin-1, shifting macrophages to the M2 pathway and preventing them from fighting cancer, say the researchers. When mice bearing pancreatic tumors were injected with an antibody that prevents galectin-9 from docking into dectin-1, they developed M1 macrophages, which sent signals that dramatically increased the number of T cells capable of attacking the cancer cells.

Tumor size in mice injected with the antibody steadily decreased over time, while their survival increased. While only 25 percent of untreated mice were alive at 55 days, 90 percent of the mice treated with the galectin-9 antibody survived.

Checkpoint inhibitors are an emerging class of immunotherapies that have been approved for the treatment of several cancers. However, they have been ineffective in clinical trials against pancreatic cancer. When the study authors treated mice with a combination of antibodies against galectin-9 and the "checkpoint" protein, programmed death receptor 1, or PD1, they found that tumors were less than half the size of those treated with either antibody alone.

This work builds on previous studies by the Miller lab in dissecting previously unknown mechanisms of immune suppression in pancreatic cancer with the goal of developing new immunotherapies.

"Our results have potentially broad implications because macrophages with dectin-1 on their surfaces, and cells expressing galectin-9, infiltrate many cancer types," says Donnele Daley, MD, a postdoctoral fellow in Miller's lab, and first author of the current study along with Vishnu Mani, MD. Mani added that "this could be a real game-changer in the treatment of pancreatic cancer patients."

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Les chercheurs du NYU Langone Medical Center et de son Perlmutter Cancer Center ont découvert une voie critique par laquelle les cellules de cancer du pancréas éteignent le système immunitaire chargé de les attaquer. Les résultats apparaissent dans un article publié en ligne dans Nature Medicine le 10 avril.

L'étude, menée chez la souris et incluant des analyses de cancers humains, a révélé des taux très élevés de deux protéines - dectin-1 et de galectine-9 - dans des tumeurs pancréatiques. Leur interaction a empêché les cellules immunitaires à répondeur primaire, appelées les macrophages, à déclencher des réactions qui tue les cellules cancéreuses. Les analyses connexes des données sur les patients humains ont permis d'établir des niveaux élevés de galectine-9 à une survie réduite dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA), bien que des études confirmatoires plus importantes soient nécessaires, disent les auteurs.

Les chercheurs de Perlmutter ont utilisé un modèle de souris de PDA, une maladie qui est généralement mortelle chez les patients dans les cinq ans suivant le diagnostic. Ils ont comparé les souris avec le cancer du pancréas qui ont fait dectin-1 contre un groupe conçu pour ne pas fabriquer la protéine, et a déterminé que les souris sans dectin-1 vivaient plus longtemps. L'équipe de recherche a également constaté que le traitement des souris avec un anticorps qui bloquait l'interaction galectine-9 / dectin-1 réduisait considérablement la taille de la tumeur et augmentait la survie.

"Les cellules cancéreuses du pancréas sont mortelles car elles programment des cellules immunitaires proches pour permettre aux tumeurs de survivre et de grandir", explique l'auteur de l'étude, George Miller, MD, responsable du Programme d'immunologie du cancer à Perlmutter et vice-président pour la recherche au département de chirurgie de la NYU Langone.

"Notre étude révèle un mécanisme précédemment inconnu que nous pourrions bloquer pour rendre les tumeurs« visibles »à nouveau pour attaquer les cellules immunitaires, peut-être en combinaison avec d'autres immunothérapies», explique Miller, également professeur agrégé au Département de biologie cellulaire.

Le système immunitaire du corps, qui reconnaît et détruit les microbes envahissants, reconnaît aussi les tumeurs comme anormales. Mais les cellules cancéreuses émettent des signaux qui les aident à échapper à la réponse immunitaire, disent les auteurs. La nouvelle étude NYU Langone porte sur la capacité des cellules immunitaires à «décider» des types de cellules qui deviennent basés sur le type d'envahisseur rencontré - y compris les macrophages qui arrivent d'abord sur les sites d'infection.

Les macrophages de la classe M1 éliminent effectivement les cellules cancéreuses, disent les auteurs. Cependant, si, à la place, les macrophages mûrissent dans la classe M2, ils suppriment les réponses antitumorales. On sait que les cellules cancéreuses du pancréas émettent des signaux qui déplacent la lignée des macrophages en précipitation de M1 vers M2 immunoréprimant. Cet effet a été lié dans les études passées à une survie plus courte chez les patients atteints de cancer, mais la façon dont cela se produit n'est pas entièrement comprise.

Les macrophages M1 et M2 ont chacun des récepteurs protéiques sur leurs surfaces qui leur permettent de recevoir des signaux provenant de leur environnement. La nouvelle étude a révélé que les cellules cancéreuses pancréatiques non seulement envoient des signaux qui font que les macrophages produisent des quantités anormales de récepteurs de surface de dectin-1, mais aussi que les cellules tumorales eux-mêmes expriment des niveaux élevés de galectine-9.

Galectin-9 active la dectin-1, changeant les macrophages vers la voie M2 et les empêche de lutter contre le cancer, disent les chercheurs. Lorsque des souris portant des tumeurs pancréatiques ont été injectées avec un anticorps qui empêche la galectine-9 de s'accrocher à la dectin-1, elles ont développé des macrophages M1, qui ont envoyé des signaux qui ont considérablement augmenté le nombre de cellules T capables d'attaquer les cellules cancéreuses.

La taille de la tumeur chez les souris injectées avec l'anticorps a diminué régulièrement avec le temps, alors que leur survie augmentait. Alors que seulement 25 pour cent des souris non traitées étaient vivantes à 55 jours, 90 pour cent des souris traitées avec l'anticorps de galectine-9 ont survécu.

Les inhibiteurs de points de contrôle sont une classe émergente d'immunothérapies qui ont été approuvées pour le traitement de plusieurs cancers. Cependant, ils ont été inefficaces dans les essais cliniques contre le cancer du pancréas. Lorsque les auteurs de l'étude ont traité des souris avec une combinaison d'anticorps contre la galectine-9 et la protéine "point de contrôle", le récepteur de la mort programmé 1 ou la PD1, ils ont constaté que les tumeurs étaient inférieures de moitié à celles traitées avec l'un ou l'autre anticorps seul.

Ce travail s'appuie sur des études antérieures effectuées par le laboratoire Miller dans la dissection des mécanismes d'immunodéprimés précédemment inconnus dans le cancer du pancréas dans le but de développer de nouvelles immunothérapies.

"Nos résultats ont des implications potentiellement importantes car les macrophages avec dectin-1 sur leurs surfaces et les cellules qui expriment la galectine-9, s'infiltrent dans de nombreux types de cancer", explique Donnele Daley, MD, un boursier postdoctoral au laboratoire Miller et premier auteur de l'étude en cours Avec Vishnu Mani, MD. Mani a ajouté que "cela pourrait être un véritable changeur de jeu dans le traitement des patients atteints de cancer du pancréas".

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mer 29 Mar 2017 - 11:18

A protein known as arginine methyltransferase 1 (PRMT1) may be a potential therapeutic target for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the most common type of pancreatic cancer, and one of the most deadliest with a less than 10 percent, five-year survival rate. PRMT1 is involved in a number of genetic processes including gene transcription, DNA repair and signaling.

"Our study has identified and validated for the first time an arginine methyltransferase as a novel genetic vulnerability in PDAC," said Giulio Draetta, M.D., Ph.D., professor of Genomic Medicine and director of Institute for Applied Cancer Science (IACS) at The University of Texas MD Anderson Cancer Center. "These findings strongly suggest a role for PRMT1 in PDAC development and illuminate a path toward the development of therapies for patients in desperate need of innovative solutions."

Results from the study will be reported April 3 at the annual meeting of the American Association for Cancer Research in Washington, D.C.

Various treatment regimens have failed to improve PDAC patient survival, driving the critical need for finding druggable targets essential for tumor maintenance. Draetta's team developed an in vivo platform called Patient-based In vivo Lethality to Optimize Treatment (PILOT), a technology enabling systemic identification of tumor vulnerabilities in patient-derived tumors. Through PILOT, they discovered novel epigenetic drivers in PDAC, including PRMT1 in tumors that harbor KRAS mutations on the background of p53. KRAS and p53 are genes often associated with cancer.

"Through this assessment of epigenetic regulators, we identified PRMT1 as a top scoring 'hit' in these patient-derived tumors," said Virginia Giuliani, Ph.D., senior research scientist, IACS. "This novel dependency was subsequently validated in multiple patient-derived pancreas models."

The team confirmed that genetic "knockdown" of PRMT1 significantly impaired PDAC cell growth in vitro through use of genetic editing tools, including CRISPR and small hairpin RNA (shRNA). This correlated with a global reduction in arginine methylation, which controls multiple cellular processes, including DNA replication and DNA repair.

"We also confirmed a role in PDAC tumor maintenance as inhibition of PRMT1 in patient-derived mouse models significantly inhibited tumor growth and extended survival," said Giuliani. "These data suggest that small molecule inhibition of PRMT1 could be an impactful therapeutic strategy in pancreas cancer."

The teams at MD Anderson's and Center for Co-Clinical Trials are using the PILOT platform to investigate novel vulnerabilities across tumor subtypes with the aim of identifying targets for therapeutic development. PRMT1 is one of several epigenetic dependencies that have been identified using this approach.

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Une protéine connue sous le nom d'arginine méthyltransférase 1 (PRMT1) peut être une cible thérapeutique potentielle pour l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), le type le plus fréquent de cancer du pancréas. PRMT1 est impliqué dans un certain nombre de processus génétiques, y compris la transcription des gènes, la réparation de l'ADN et la signalisation.

«Notre étude a identifié et validé pour la première fois une arginine méthyltransférase comme une nouvelle vulnérabilité génétique dans PDAC», a déclaré Giulio Draetta, MD, Ph.D., professeur de médecine génomique et directeur de l'Institut pour la science appliquée du cancer (IACS) à L'Université du Texas MD Anderson Cancer Center. "Ces résultats suggèrent fortement un rôle pour PRMT1 dans PDAC développement et éclairer un chemin vers le développement de thérapies pour les patients qui ont désespérément besoin de solutions innovantes."

Les résultats de l'étude seront rapportés le 3 avril lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research à Washington, D.C.

Les différents schémas thérapeutiques n'ont pas réussi à améliorer la survie des patients avec le PDAC, conduisant le besoin critique de trouver des cibles druggables essentielles pour s'occuper des tumeurs. L'équipe de Draetta a mis au point une plate-forme in vivo appelée «Lethality In vivo pour l'optimisation du traitement» (PILOT), une technologie permettant l'identification systémique des vulnérabilités tumorales dans les tumeurs dérivées d'un patient. Grâce à PILOT, ils ont découvert de nouveaux conducteurs épigénétiques dans PDAC, y compris PRMT1 dans les tumeurs qui portent des mutations KRAS sur fond de p53. KRAS et p53 sont des gènes souvent associés au cancer.

«Grâce à cette évaluation des régulateurs épigénétiques, nous avons identifié PRMT1 comme ayant un degré élevé de présence dans ces tumeurs dérivées de patients», a déclaré Virginia Giuliani, Ph.D., scientifique senior. "Cette nouvelle dépendance a ensuite été validée dans de multiples modèles de pancréas dérivés de patients."

L'équipe a confirmé que le «knockdown» génétique de PRMT1 altère significativement la croissance cellulaire PDAC in vitro à l'aide d'outils d'édition génétique, y compris le CRISPR et le petit ARN en épingle à cheveux (shRNA). Ceci est corrélé à une réduction globale de la méthylation de l'arginine, qui contrôle les processus cellulaires multiples, y compris la réplication de l'ADN et la réparation de l'ADN.

"Nous avons également confirmé un rôle d'entretien dans la tumeur PDAC comme inhibant de PRMT1 dans le patient-dérivé souris modèles inhibé de manière significative la croissance tumorale et la survie prolongée", a déclaré Giuliani. "Ces données suggèrent que de petites molécules inhibant  PRMT1 pourrait être une stratégie thérapeutique impactante dans le cancer du pancréas."

Les équipes du MD Anderson's et du Center for Co-Clinical Trials utilisent la plate-forme PILOT pour étudier de nouvelles vulnérabilités parmi les sous-types de tumeurs dans le but d'identifier des cibles pour le développement thérapeutique. PRMT1 est l'une des dépendances épigénétiques parmi plusieurs qui ont été identifiés en utilisant cette approche.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Lun 27 Mar 2017 - 14:12

Many cancer patients struggle with the adverse effects of chemotherapy, still the most prescribed cancer treatment. For patients with pancreatic cancer and other aggressive cancers, the forecast is more grim: there is no known effective therapy.

A new Tel Aviv University study published last month in Oncotarget discloses the role of three proteins in killing fast-duplicating cancer cells while they're dividing. The research, led by Prof. Malka Cohen-Armon of TAU's Sackler School of Medicine, finds that these proteins can be specifically modified during the division process -- mitosis -- to unleash an inherent "death mechanism" that self-eradicates duplicating cancer cells.

"The discovery of an exclusive mechanism that kills cancer cells without impairing healthy cells, and the fact that this mechanism works on a variety of rapidly proliferating human cancer cells, is very exciting," Prof. Cohen-Armon said. "According to the mechanism we discovered, the faster cancer cells proliferate, the faster and more efficiently they will be eradicated. The mechanism unleashed during mitosis may be suitable for treating aggressive cancers that are unaffected by traditional chemotherapy.

"Our experiments in cell cultures tested a variety of incurable human cancer types -- breast, lung, ovary, colon, pancreas, blood, brain," Prof. Cohen-Armon continued. "This discovery impacts existing cancer research by identifying a new specific target mechanism that exclusively and rapidly eradicates cancer cells without damaging normally proliferating human cells."

The research was conducted in collaboration with Prof. Shai Izraeli and Dr. Talia Golan of the Cancer Research Center at Sheba Medical Center, Tel Hashomer, and Prof. Tamar Peretz, head of the Sharett Institute of Oncology at Hadassah Medical Center, Ein Kerem.

A new target for cancer research

The newly-discovered mechanism involves the modification of specific proteins that affect the construction and stability of the spindle, the microtubular structure that prepares duplicated chromosomes for segregation into "daughter" cells during cell division.

The researchers found that certain compounds called Phenanthridine derivatives were able to impair the activity of these proteins, which can distort the spindle structure and prevent the segregation of chromosomes. Once the proteins were modified, the cell was prevented from splitting, and this induced the cell's rapid self-destruction.

"The mechanism we identified during the mitosis of cancer cells is specifically targeted by the Phenanthridine derivatives we tested," Prof. Cohen-Armon said. "However, a variety of additional drugs that also modify these specific proteins may now be developed for cancer cell self-destruction during cell division. The faster the cancer cells proliferate, the more quickly they are expected to die."

Research was conducted using both cancer cell cultures and mice transplanted with human cancer cells. The scientists harnessed biochemical, molecular biology and imaging technologies to observe the mechanism in real time. In addition, mice transplanted with triple negative breast cancer cells, currently resistant to available therapies, revealed the arrest of tumor growth.

"Identifying the mechanism and showing its relevance in treating developed tumors opens new avenues for the eradication of rapidly developing aggressive cancers without damaging healthy tissues," said Prof. Cohen-Armon.

The researchers are currently investigating the potential of one of the Phenanthridine derivatives to treat two aggressive cancers known to be unresponsive to current chemotherapy: pancreatic cancer and triple negative breast cancer.

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Beaucoup de patients atteints atteints de cancer luttent contre les effets indésirables de la chimiothérapie, toujours le traitement le plus prescrit du cancer. Pour les patients atteints de cancer du et d'autres cancers agressifs, la prévision est plus sombre: il n'existe aucun traitement efficace connu.

Une nouvelle étude de l'université de Tel-Aviv publiée le mois dernier sur Oncotarget révèle le rôle de trois protéines dans la destruction des cellules cancéreuses à duplication rapide pendant qu'elles se divisent. Malka Cohen-Armon, de l'Ecole de médecine Sackler de TAU, a découvert que ces protéines peuvent être spécifiquement modifiées au cours du processus de division - la mitose - pour déclencher un «mécanisme de mort» inhérent qui permet l'auto-éradication de la duplication des cellules cancéreuses .

"La découverte d'un mécanisme exclusif qui tue les cellules cancéreuses sans affecter les cellules saines et le fait que ce mécanisme fonctionne sur une variété de cellules cancéreuses humaines proliférant rapidement est très excitant", a déclaré le professeur Cohen-Armon. Selon le mécanisme que nous avons découvert, les cellules cancéreuses plus rapides prolifèrent, plus rapidement et plus efficacement seront éradiquées. Le mécanisme déchaîné pendant la mitose peut être approprié pour traiter les cancers agressifs qui ne sont pas affectés par la chimiothérapie traditionnelle.

"Nos expériences dans les cultures de cellules ont testé une variété de types de cancer humains incurables - le , le , l' , le , le , le , le ", a poursuivi le professeur Cohen-Armon. «Cette découverte a un impact sur la recherche sur le cancer en identifiant un nouveau mécanisme cible spécifique qui éradique exclusivement et rapidement les cellules cancéreuses sans endommager les cellules humaines normalement proliférantes.

La recherche a été menée en collaboration avec le professeur Shai Izraeli et le docteur Talia Golan du Centre de recherche sur le cancer du centre médical de Sheba, Tel Hashomer, et le professeur Tamar Peretz, directeur de l'Institut Sharett d'oncologie au centre médical Hadassah, Ein Kerem.

Une nouvelle cible pour la recherche sur le cancer

Le mécanisme nouvellement découvert implique la modification de protéines spécifiques qui affectent la construction et la stabilité de la broche, la structure microtubulaire qui prépare les chromosomes dupliqués pour la ségrégation en cellules «filles» pendant la division cellulaire.

Les chercheurs ont découvert que certains composés appelés dérivés de Phenanthridine étaient capables de nuire à l'activité de ces protéines, ce qui peut fausser la structure de la broche et d'empêcher la ségrégation des chromosomes. Une fois que les protéines ont été modifiées, la cellule a été empêchée de se diviser, ce qui induit l'auto-destruction rapide de la cellule.

"Le mécanisme que nous avons identifié au cours de la mitose des cellules cancéreuses est spécifiquement ciblé par les dérivés Phenanthridine que nous avons testés", a déclaré le professeur Cohen-Armon. "Cependant, une variété de médicaments supplémentaires qui modifient ces protéines spécifiques peuvent maintenant être développés pour l'auto-destruction des cellules cancéreuses au cours de la division cellulaire. Plus vite les cellules cancéreuses prolifèrent, plus vite elles sont censées mourir.

La recherche a été réalisée en utilisant à la fois des cultures de cellules cancéreuses et des souris transplantées avec des cellules cancéreuses humaines. Les scientifiques ont exploité la biochimie, la biologie moléculaire et les technologies d'imagerie pour observer le mécanisme en temps réel. En outre, les souris transplantées avec des cellules de cancer du triple négatif, actuellement résistantes aux thérapies disponibles, ont révélé l'arrêt de la croissance tumorale.

«Identifier le mécanisme et montrer sa pertinence dans le traitement des tumeurs développées ouvre de nouvelles voies pour l'éradication des cancers agressifs se développant rapidement sans endommager les tissus sains», a déclaré le professeur Cohen-Armon.

Les chercheurs étudient actuellement le potentiel d'un des dérivés de Phenanthridine pour traiter deux cancers agressifs connus pour être insensibles à la chimiothérapie actuelle: le cancer du et le cancer du triple négatif.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 23 Fév 2017 - 17:57



Quelques notes de ce qu'elle dit :

La perspective états-unienne de l'évolution de la SRBT (une sorte de radiothérapie avec par exemple le cyberknyfe...)

Ils ont fait un historique et en 1980, ce qui caractérisait la chimio radiation c'est qu'il y avait beaucoup de toxicité

Les choses s'améliorent, nous pouvons voir la tumeur en traitant le patient.

Changer pour avoir 5 jours de radiations au lieu d'un seul, d'avoir le moins de radiations possible. Avoir des marqueurs pour déterminer ou est la tumeur. Nous avons fait des progrès nous pouvons délivrer un grand nombre de radiation en peu de temps.

Et le futur est prometteur nous avons des régimes de thérapies meilleures. La question devient comment incorporer tout ça pour avoir les meilleurs résultats possible.

Nous voyons de plus en plus de patients être capable de subir une chirurgie, plus que jamais auparavant. Nous arrivons à SBRT 2.0. Nous allons être capables d'avoir plus de données et de savoir ce que ça veut dire pour le patient.

Et il y a un nouvel outil génomic adjusting radiation dose. Pour déterminer exactement de quelle dose le patient a besoin et comment on doit escalader les doses pour le pantient ayant le cancer du pancréas.

On veut voir ce qu'il va y avoir aussi dans le futur.


Une partie d'un article sur le sujet :

Patient Selection

The studies in the literature reporting SBRT for pancreatic cancer have enrolled patients with nonmetastatic locally advanced pancreatic cancer. In pancreatic cancer, nodal and hepatic metastases develop early, requiring the administration of chemotherapy early to target microscopic disease. A potential advantage of SBRT over conventional fractionated radiotherapy is to allow for earlier delivery of chemotherapy after local therapy Inclusion criteria used in these studies are biopsy proven pancreatic adenocarcinoma, unresectable disease and a life expectancy of at least 12 weeks Other inclusion criteria of some of these studies are ECOG status of ≤2, tumor size less than 7.5 cm and absence of extensive vascular involvement, portal vein occlusion and aorta or inferior vena cava invasion. Leukocyte count of >3000/µl, absolute neutrophil count of >1500/µl, total bilirubin <1.5 × upper limit of normal, transaminases <2.5 × upper limit of normal and creatinine level within normal limits are other biochemical parameters used for inclusion of patients for SBRT. Preprocedural work up includes standard staging with CT, MRI or PET, as well as routine blood work and CA 19-9. Although research continues to be ongoing to identify novel biomarkers, CA 19-9 remains the most commonly used marker for monitoring the disease process in patients with pancreatic cancer. Despite the low positive predictive value in the initial diagnosis of pancreatic cancer, CA 19-9 levels can be monitored throughout the course of the disease to indicate response to treatment or in conjunction with imaging studies to identify disease progression.

---

Sélection du patient

Les études dans la littérature faisant état de SBRT pour le cancer du pancréas ont inclus des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé non métastatique.

Dans le cancer du pancréas, les métastases nodales et hépatiques se développent tôt, nécessitant l'administration de la chimiothérapie tôt pour cibler la maladie microscopique.

Un avantage potentiel du SBRT par rapport à la radiothérapie fractionnée conventionnelle est de permettre la délivrance antérieure de la chimiothérapie après la thérapie locale.

Les critères d'inclusion utilisés dans ces études sont un adénocarcinome pancréatique prouvé par biopsie, une maladie non résécable et une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Les études ont un statut ECOG de ≤2, une taille tumorale inférieure à 7,5 cm et une absence d'atteinte vasculaire étendue, d'occlusion de la veine porte et d'invasion de l'aorte ou de la veine cave inférieure.

Le nombre de leucocytes> 3000 / μl, le nombre absolu de neutrophiles> 1500 / μl, la bilirubine totale <1,5 × la limite supérieure de la normale, les transaminases <2,5 × la limite supérieure de la normale et le niveau de créatinine dans les limites normales sont d'autres paramètres biochimiques utilisés pour l'inclusion des patients pour SBRT.

Le traitement préprocedural inclut la stadification standard avec CT, MRI ou PET, ainsi que le travail sanguin de routine et CA 19-9.

Bien que la recherche continue d'être en cours pour identifier de nouveaux biomarqueurs, CA 19-9 reste le marqueur le plus couramment utilisé pour la surveillance du processus de la maladie chez les patients atteints de cancer du pancréas.

Malgré la faible valeur prédictive positive dans le diagnostic initial du cancer du pancréas, les niveaux de CA 19-9 peuvent être surveillés tout au long de la maladie pour indiquer la réponse au traitement ou en conjonction avec des études d'imagerie pour identifier la progression de la maladie.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 23 Fév 2017 - 15:27

But research led by the University of Melbourne reported in the International Journal of Cancer, could eventually improve treatments with the identification of a protein that appears to help tumour cells become more aggressive.

In Australia this year, some 3,200 new cases of Pancreatic cancer will be diagnosed, and 2,900 patients will die of the disease.

University of Melbourne pancreatic surgeon Mehrdad Nikfarjam, and research associates, have identified a protein called p21-activated kinase 1 (PAK1), in specific tumour cells called stellate cells.

Researchers were able to slow down growth and spread of tumors by targeting this protein in stellate cells in animal models, in combination with current chemotherapies.

Stellate cells are responsible for the fibrosis or scarring that surrounds pancreatic tumour cells, reducing the effectiveness of chemotherapy.

The study investigated the role of PAK1 in these stellate cells and how they communicate with the tumour cells.

PAK1 was found to be involved in the fibrotic production, proliferation and death of these cells, and could assist tumour cells to become more aggressive.

Targeting PAK1 resulted in decreased scar tissue formation, reduced tumour growth, increased tumour sensitivity to chemotherapy and increased survival of mice.

Associate Professor Mehrdad Nikfarjam said that although further testing is needed, an inhibitor could potentially increase survival of patients with pancreatic cancer.

"Targeting PAK1 could reduce the fibrosis surrounding pancreatic tumours and allow conventional chemotherapies to have a greater effect on the tumours.

"PAK1's role as an important signalling protein in both the tumour and tumour environment is an important finding in unravelling the puzzle that is pancreatic cancer," Associate Professor Nikfarjam said.

---

La recherche menée par l'Université de Melbourne rapporté dans le Journal International du Cancer, pourrait éventuellement améliorer les traitements avec l'identification d'une protéine qui semble aider les cellules tumorales à devenir plus agressives.

Le chirurgien pancréatique Mehrdad Nikfarjam, de l'Université de Melbourne, et des chercheurs associés, ont identifié une protéine appelée p21-kinase activée 1 (PAK1), dans des cellules tumorales spécifiques appelées cellules stellaires.

Les chercheurs ont pu ralentir la croissance et la propagation des tumeurs en ciblant cette protéine dans des cellules stellaires dans des modèles animaux, en combinaison avec les chimiothérapies actuelles.

Les cellules stellaires sont responsables de la fibrose ou cicatrisation qui entoure les cellules tumorales pancréatiques, ce qui réduit l'efficacité de la chimiothérapie.

L'étude a étudié le rôle de PAK1 dans ces cellules étoilées et comment ils communiquent avec les cellules tumorales.

PAK1 s'est avéré être impliqué dans la production fibrotique, la prolifération et la mort de ces cellules, et pourrait aider les cellules tumorales à devenir plus agressives.

Le ciblage de PAK1 a entraîné une diminution de la formation de tissu cicatriciel, une réduction de la croissance tumorale, une augmentation de la sensibilité tumorale à la chimiothérapie et une augmentation de la survie des souris.

Le professeur associé Mehrdad Nikfarjam a déclaré que bien que de nouveaux tests soient nécessaires, un inhibiteur pourrait potentiellement augmenter la survie des patients atteints de cancer du pancréas.

Le ciblage de PAK1 pourrait réduire la fibrose entourant les tumeurs pancréatiques et permettre aux chimiothérapies conventionnelles d'avoir un effet plus important sur les tumeurs.

"Le rôle de PAK1 en tant que protéine de signalisation importante dans l'environnement tumeur et tumeur est une découverte importante dans le démêlage du casse-tête qui est le cancer du pancréas", a déclaré le professeur Nikfarjam.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Dim 19 Fév 2017 - 18:43

A new study that confirms the role of a protein called PAK4 in the movement and growth of pancreatic cancer cells could help researchers find new ways to tackle the disease.

The work, funded by national charity Pancreatic Cancer Research Fund, uncovers new evidence that PAK4 plays a key role in enabling cancer cells to grow and to spread from the pancreas into other areas of the body, a process called metastasis.

The researchers, from Kings College London, also found evidence of a close relationship between PAK4 and a well-researched cancer pathway called the phosphoinositide 3-kinase pathway (PI3K). PI3K is responsible for regulating the growth and survival of cancer cells and several inhibitors targeting it have already been developed.

"We've seen hints before that PAK4 and PI3K pathway are linked, but finding evidence of their interaction is an important advance because it gives us additional avenues to explore in testing promising new inhibitor compounds that can tackle this disease," says Dr Claire Wells, who led the study. "Such studies could lead the way to thinking about combination therapy that could target both PAK4 and PI3K"

PAK4 is found at particularly high levels in pancreatic cancer cells and this work forms part of a wider investigation into the precise role of this protein in cancer progression. Dr Wells' team has previously published research on the importance of PAK4 in other types of cancer, including prostate, breast and melanoma.

The work complements existing studies into PAK4, but advances existing knowledge by using a sophisticated model system that better mimics a pancreatic tumour, alongside films of the cells as they grow and develop.

The team also studied what happened when PAK4 was removed from the cells, using an RNA silencing technology that can prevent production of specific proteins.

"This technique allows us to look in detail at the structure and development of the cells, and we can clearly see that, if you remove PAK4 from those cells, they lose their ability to be really invasive," explains Dr Wells.

"One of the big problems with pancreatic cancer is recurrence -- even for people who can have surgery, there's a really high level of recurrence," adds Dr Wells. "If we can develop therapeutics that would suppress the movement of cells out of the pancreas, they could be given to patients following surgery and help to prevent that recurrence and spread of the disease."

Ultimately this research confirms PAK4 as a promising target for new drug compounds, a number of which have already been identified by the researchers for testing. The team is also planning further research to find out more about why pancreatic cancer cells rely on PAK4 and what other proteins and pathways PAK4 is interacting with to drive cell growth and migration.

---

Une nouvelle étude qui confirme le rôle d'une protéine appelée PAK4 dans le mouvement et la croissance des cellules cancéreuses pancréatiques pourrait aider les chercheurs à trouver de nouvelles façons d'aborder la maladie.

Le travail, financé par le Fonds national de recherche sur le cancer du pancréas, a révélé de nouvelles preuves que le PAK4 joue un rôle clé en permettant aux cellules cancéreuses de se développer et de se propager du pancréas vers d'autres régions du corps.

Les chercheurs, du Kings College de Londres, ont également trouvé des preuves d'une relation étroite entre PAK4 et une voie de recherche bien documentée appelée phosphoinositide 3-kinase pathway (PI3K). PI3K est responsable de la régulation de la croissance et la survie des cellules cancéreuses et plusieurs inhibiteurs ciblant sont déjà développés.

"Nous avons vu des indices avant que les voies de PAK4 et de PI3K pourraient être liées, mais trouver des preuves de leur interaction est une avancée importante, car cela nous donne d'autres pistes à explorer en testant de nouveaux composés inhibiteurs prometteurs qui peuvent lutter contre cette maladie", explique le Dr Claire Wells , Qui a dirigé l'étude. "De telles études pourraient mener la manière de penser à une thérapie de combinaison qui pourrait viser à la fois PAK4 et PI3K"

PAK4 se trouve à des niveaux particulièrement élevés dans les cellules de cancer du pancréas et ce travail fait partie d'une enquête plus large sur le rôle précis de cette protéine dans la progression du cancer. L'équipe du Dr Wells a déjà publié des recherches sur l'importance du PAK4 dans d'autres types de cancer, y compris la , le et le mélanome .

Le travail complète les études existantes sur PAK4, mais fait avancer les connaissances existantes en utilisant un système de modèle sophistiqué qui imite mieux une tumeur pancréatique, avec des films des cellules à mesure qu'elles grandissent et se développent.

L'équipe a également étudié ce qui s'est produit lorsque PAK4 est enlevé des cellules, en utilisant une technologie d'ARN qui peut empêcher la production de protéines spécifiques.

"Cette technique nous permet de regarder en détail la structure et le développement des cellules, et nous pouvons clairement voir que, si vous supprimez PAK4 de ces cellules, ils perdent leur capacité à être vraiment envahissante", explique le Dr Wells.

"L'un des gros problèmes du cancer du pancréas est la récurrence - même pour les personnes qui peuvent subir une intervention chirurgicale, il y a un taux de récidive très élevé", ajoute le Dr Wells. "Si nous pouvons développer des thérapeutiques qui suppriment le mouvement des cellules hors du pancréas, ils pourraient être donnés aux patients après la chirurgie et aider à prévenir cette récurrence et la propagation de la maladie."

En fin de compte, cette recherche confirme PAK4 comme une cible prometteuse pour les nouveaux composés médicamenteux, dont un certain nombre ont déjà été identifiés par les chercheurs pour les tests. L'équipe planifie également de nouvelles recherches pour en savoir plus sur les raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses pancréatiques s'appuient sur PAK4 et sur quelles autres protéines et voies PAK4 interagit pour stimuler la croissance et la migration des cellules.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 10 Fév 2017 - 18:31

A drug first designed to prevent cancer cells from multiplying has a second effect: it switches immune cells that turn down the body's attack on tumors back into the kind that amplify it. This is the finding of a study led by researchers from NYU Langone Medical Center and published recently in Cancer Immunology Research.

According to experiments in mice, macrophages -- immune cells that home in on tumors -- take in the drug nab-paclitaxel (brand name Abraxane). Once inside these cells, say the study authors, the drug changes them so that they signal for an aggressive anti-tumor immune response.

"Our study reveals a previously unappreciated role for Abraxane in tumor immunology," says corresponding author Dafna Bar-Sagi, PhD, Vice Dean for Science and Chief Scientific Officer at NYU Langone.

"In doing so, it suggests ways to improve the drug and argues for its inclusion in new kinds of combination treatments," says Bar-Sagi, also a professor in the Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology at NYU Langone, and associated with its Perlmutter Cancer Center.

Abraxane over Paclitaxel

Abraxane is composed of the decades-old cancer drug, paclitaxel, combined with nanoparticles of the protein albumin (nab). Paclitaxel alone is not effective against pancreatic cancer, but Abraxane (nab-paclitaxel) is part of a leading treatment for the disease. Why the albumin-bound form works better has been a major question in the field.

Paclitaxel prevents structures called microtubules inside cancer cells from breaking up, a required step if they are to multiply as part of abnormal growth. Many in the field assume that nab-paclitaxel too primarily targets microtubules in cancer cells, with albumin perhaps helping the drug to get inside cells, and with fewer toxic side-effects.

The new findings suggest that, on top of any effect on cancer cells, Abraxane's effectiveness may proceed from its impact on macrophages, which roam the bloodstream and build up in many tumors.

The study results revolve around the immune system, in which cells like macrophages trigger a massive attack on bacteria or other invading microbes. This system can also recognize and attack cancer cells. Factors secreted by tumor cells, however, dampen the immune response in part by switching macrophages from their immune-stimulating stance, termed M1, into an M2 mode that suppresses their immune function.

In experiments in macrophage cell lines, the study authors found that nab-paclitaxel is more effective than paclitaxel partly because albumin enables macrophages to take up the drug through a natural process called macropinocytosis.

Once inside macrophages, according to experiments in mice with pancreatic tumors, nab-paclitaxel causes the macrophages to switch from immune-suppressing M2 cells back into M1 cells that amplify the body's effort to kill cancer cells. Past studies had found that paclitaxel has a similar structure to substances given off by bacteria that trigger macrophage activation. The study authors show that the same pathway is evoked by nab-paclitaxel in pancreatic tumor-associated macrophages.

"Our findings argue that it may be possible to develop more treatments that selectively target macrophages by coupling albumin to immune-activating agents," said lead study author Jane Cullis, PhD, a postdoctoral fellow in Bar-Sagi's lab. "We may also be able to adjust albumin's structure such that drugs attached to it stay in macrophages longer, or combine Abraxane with T-cell treatments for greater therapeutic effect. In principle, such treatments should be useful against the many tumor types infiltrated by macrophages."


---

Un médicament d'abord conçu pour empêcher les cellules cancéreuses de se multiplier a un deuxième effet: il commute les cellules immunitaires qui tournent l'attaque du corps sur les tumeurs dans un genre qui l'amplifient. C'est la conclusion d'une étude menée par des chercheurs de NYU Langone Medical Center et publié récemment dans Cancer Immunology Research.

Selon des expériences chez la souris, des macrophages - les cellules immunitaires qui habitent les tumeurs - prennent le médicament nab-paclitaxel (nom de marque Abraxane). Une fois à l'intérieur de ces cellules, disent les auteurs de l'étude, le médicament les modifie pour qu'elles signalent pour avoir une réponse immunitaire anti-tumorale agressive.

"Notre étude révèle un rôle auparavant méconnu d'Abraxane dans l'immunologie des tumeurs", explique l'auteur correspondant Dafna Bar-Sagi, Ph.D., Vice-doyen pour la science et Chief Scientific Officer à NYU Langone.

«Ce faisant, il suggère des moyens d'améliorer le médicament et plaide pour son inclusion dans de nouveaux types de traitements combinés», dit Bar-Sagi, également professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire à NYU Langone, et associé à son Perlmutter Cancer Centre.

Abraxane sur Paclitaxel

Abraxane est composé du médicament anticancéreux du cancer, le paclitaxel, associé à des nanoparticules de la protéine albumine (nab). Paclitaxel seul n'est pas efficace contre le cancer du pancréas, mais Abraxane (nab-paclitaxel) fait partie d'un traitement de pointe pour la maladie. Pourquoi la forme liée à l'albumine fonctionne mieux a été une question majeure dans le domaine.

Paclitaxel empêche les structures appelées microtubules à l'intérieur des cellules cancéreuses de se décomposer, une étape nécessaire si elles doivent se multiplier dans le cadre d'une croissance anormale. Beaucoup dans le domaine supposent que le nab-paclitaxel cible trop principalement les microtubules dans les cellules cancéreuses, avec l'albumine peut-être qui aide le médicament à entrer dans les cellules, et avec moins d'effets secondaires toxiques.

Les nouveaux résultats suggèrent que, outre tout effet sur les cellules cancéreuses, l'efficacité d'Abraxane peut provenir de son impact sur les macrophages, qui parcourent la circulation sanguine et s'accumulent dans de nombreuses tumeurs.

Les résultats de l'étude tournent autour du système immunitaire, dans lequel les cellules comme les macrophages déclenchent une attaque massive sur des bactéries ou d'autres microbes envahissants. Ce système peut également reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses. Les facteurs sécrétés par les cellules tumorales, cependant, amortissent en partie la réponse immunitaire en faisant passer les macrophages de leur position de stimulation immunitaire, appelée M1, en un mode M2 ​​qui supprime leur fonction immunitaire.

Dans les expériences sur les lignées cellulaires de macrophages, les auteurs de l'étude ont constaté que le paclitaxel-nab est plus efficace que le paclitaxel, en partie parce que l'albumine permet aux macrophages de prendre le médicament par un processus naturel appelé macropinocytose.

Une fois à l'intérieur des macrophages, selon des expériences chez des souris atteintes de tumeurs pancréatiques, le nab-paclitaxel provoque le changement des macrophages des cellules M2 immunoréprimées en cellules M1 qui amplifient les efforts du corps pour tuer contre les cellules cancéreuses. Des études antérieures ont révélé que le paclitaxel présente une structure similaire à celle des substances libérées par les bactéries qui déclenchent l'activation des macrophages. Les auteurs de l'étude montrent que la même voie est évoquée par le nab-paclitaxel dans les macrophages associés aux tumeurs pancréatiques.

"Nos résultats suggèrent qu'il pourrait être possible de développer plus de traitements qui ciblent sélectivement les macrophages en couplant l'albumine aux agents d'activation immunitaire", a déclaré Jane Cullis, Ph.D., chercheuse postdoctorale au laboratoire de Bar-Sagi. "Nous pouvons également être en mesure d'ajuster la structure de l'albumine de telle sorte que les médicaments attachés à lui rester dans les macrophages plus longtemps, ou combiner Abraxane avec des traitements de cellules T. Pour un effet thérapeutique plus important, ces traitements devraient être utiles contre les nombreux types de tumeur infiltrée par les macrophages . "

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 9 Fév 2017 - 18:58

Researchers have identified a gatekeeper protein that prevents pancreatic cancer cells from transitioning into a particularly aggressive cell type and also found therapies capable of thwarting those cells when the gatekeeper is depleted.

A team from The University of Texas MD Anderson Cancer Center describes this week in the journal Nature a series of preclinical experiments using patient-derived tumor xenografts (PDXs) and mouse models that point to potential treatments for patients with a rapidly-progressing and resistant subgroup of tumor cells.

"Pancreatic cancer cells are characterized by remarkable plasticity, cellular changes that make this malignancy so difficult to treat," said first author Giannicola Genovese, M.D., instructor in Genomic Medicine.

Genovese and colleagues found, in a subset of tumor cells, after the original oncogenic driver fades, depletion of a gene called SMARCB1 results in a cellular change to mesenchymal status, a mobile and invasive cell state.

The team also found a vulnerability for mesenchymal cells: they are overly reliant on accelerated protein production to meet increased metabolic needs.

"Inhibiting proteostasis in combination with standard of care chemotherapy was highly effective in killing these most aggressive subpopulations of pancreatic cancer," Genovese said.

Identify, understand tumor cells to kill them

This led the team to look at a drug called AUY922, an inhibitor of heat shock protein 90, which blocks proteostasis -- the creation, folding, distribution and degrading of proteins. Both as a single agent and combined with the chemotherapy gemcitabine, AUY922 increased the response rate and lengthened survival of mice whose tumors faithfully recapitulated key features of human pancreatic cancers.

A key challenge in treating cancer stems from molecular and genomic variability of tumor cells, which causes functional differences across cells that can fuel resistance to treatment.

"We are working to dissect the cell populations within tumors to attempt to understand the functional vulnerabilities of each, then to plan for more rational combinatorial treatment approaches," said Giulio Draetta, M.D., Ph.D., professor of Genomic Medicine and director of MD Anderson's Institute for Applied Cancer Science.

Draetta, who is corresponding author of the paper, noted that identifying the subpopulation of aggressive cells and establishing their vulnerability to proteostasis inhibitors allows a match of treatment to specific cell type. "This is truly functionally defined, personalized medicine."

Path to mesenchymal status

To identify and study the impact of pancreatic cancer cell plasticity, the team established an experimental approach to isolate and characterize single cell clones called "escapers" that spontaneously acquire malignant features. They identified two major sub-populations, one preserving simpler epithelial differentiation, one displaying mesenchymal features.

Profiling the two types of escaper populations revealed that mesenchymal clones are characterized by the extinction of KRAS signaling, a common driver of pancreatic cancer, and the abnormal activation of epigenetic programs regulated by the chromatin remodeling factor SMARCB1.

Lower SMARCB1, shorter life

To explore the clinical relevance of these findings, the researchers analyzed surgically removed tumors from 134 patients and identified a subset of patients whose tumors displayed low levels of SMARCB1, independence from KRAS signaling and who had a dismal prognosis.

Subsequent experiments ablating the SMARCB1 gene in mouse models led to the rapid expansion of mesenchymal sub-populations with powerful growth and metastatic characteristics. Restoring SMARCB1 caused mesenchymal cells to revert to the less aggressive epithelial type, establishing SMARCB1 as a gatekeeper of epithelial identity.

The researchers also found that SMARCB1-deficient cells had increased protein synthesis rates and activation of a number of protein-related stress-response pathways. They also found that expression of the oncogene MYC is required to maintain the mesenchymal state in SMARCB1-deficient cells.

To test the stress-response connection, they ablated a crucial stress response gene, which resulted in tumor regression and prolonged survival in mice.

These findings led to the experiments with the HSP90 inhibitor AUY922, which caused tumor cell death and hindered growth in SMARCB1-deficient mice but had a limited impact on mice with intact SMARCB1. The combination with gemcitabine extended survival in mice transplanted with patient-derived xenografts.

Hunting mechanisms of cell change

"This work represents the first step of a major effort to understand the mechanisms allowing malignant cells to hijack specific gene programs to adapt to stress and survive," Genovese said. "Today we have a detailed map of the genetic landscape driving cancer initiation and progression, but our knowledge of the epigenetic, metabolic and molecular programs conferring on tumors cells the ability to change state are still elusive."

The team is developing novel technological tools to dissect those mechanisms in detail and also collaborates with the Institute for Applied Cancer Science to translate its findings by designing tailored clinical trials to exploit the vulnerabilities of those highly aggressive mesenchymal cells.

---

Les chercheurs ont identifié une protéine sentinelle qui empêche les cellules cancéreuses pancréatiques de transiter dans un type de cellule particulièrement agressive et a également trouvé des thérapies capables de contrecarrer ces cellules lorsque la sentinelle est épuisée.

Une équipe du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas décrit cette semaine dans la revue Nature une série d'expériences précliniques utilisant des xénogreffes de tumeurs dérivées de patients (PDXs) et des modèles de souris qui indiquent des traitements potentiels pour des patients avec un sous-groupe de celllules tumorales résistantes et à progression rapide.

"Les cellules cancéreuses pancréatiques sont caractérisées par une plasticité remarquable, des changements cellulaires qui rendent cette malignité si difficile à traiter", a déclaré le premier auteur Giannicola Genovese, M.D., instructeur en médecine génomique.

Genovese et ses collègues ont trouvé, dans un sous-ensemble de cellules tumorales, après que le conducteur oncogénique original s'estompe, l'épuisement d'un gène appelé SMARCB1 entraîne un changement cellulaire à l'état mésenchymateux, un état cellulaire mobile et invasif.

L'équipe a également découvert une vulnérabilité pour les cellules mésenchymateuses: elles sont trop dépendantes de la production accélérée de protéines pour répondre à des besoins métaboliques accrus.

«L'inhibition de la protéostasie en combinaison avec la chimiothérapie standard a été très efficace pour tuer ces sous-populations les plus agressives du cancer du pancréas», a déclaré Genovese.

Identifier, comprendre les cellules tumorales pour les tuer

Cela a conduit l'équipe à examiner un médicament appelé AUY922, un inhibiteur de la protéine de choc thermique 90, qui bloque la protéostasie - la création, le pliage, la distribution et la dégradation des protéines. À la fois comme agent unique et combiné à la chimiothérapie gemcitabine, AUY922 a augmenté le taux de réponse et prolongé la survie des souris dont les tumeurs récapitulent fidèlement les principales caractéristiques des cancers du pancréas humain.

Un défi majeur dans le traitement du cancer provient de la variabilité moléculaire et génomique des cellules tumorales, ce qui provoque des différences fonctionnelles entre les cellules qui peuvent alimenter la résistance au traitement.

«Nous travaillons à disséquer les populations cellulaires au sein des tumeurs pour tenter de comprendre les vulnérabilités fonctionnelles de chacune, puis planifier des approches de traitement combinatoire plus rationnelles», a déclaré Giulio Draetta, MD, Ph.D., professeur de médecine génomique et directeur de Institut MD Anderson pour la science appliquée du cancer.

Draetta, qui est l'auteur correspondant de l'article, a noté que l'identification de la sous-population des cellules agressives et l'établissement de leur vulnérabilité aux inhibiteurs de protéostase permet une correspondance du traitement à un type de cellule spécifique. "C'est vraiment fonctionnellement défini, la médecine personnalisée."

Chemin vers l'état mésenchymateux

Afin d'identifier et d'étudier l'impact de la plasticité des cellules cancéreuses pancréatiques, l'équipe a établi une approche expérimentale pour isoler et caractériser des clones cellulaires appelés «échappés» qui acquièrent spontanément des manifestations malignes. Ils ont identifié deux sous-populations majeures, l'une préservant une différenciation épithéliale plus simple, l'autre présentant des caractéristiques mésenchymateuses.

Le profilage des deux types de populations d'escaper a révélé que les clones mésenchymateux sont caractérisés par l'extinction de la signalisation KRAS, un conducteur commun de cancer du pancréas, et l'activation anormale de programmes épigénétiques régulés par le facteur de réaménagement de la chromatine SMARCB1.

SMARCB1 inférieur, durée de vie plus courte

Afin d'explorer la pertinence clinique de ces résultats, les chercheurs ont analysé les tumeurs extraites chirurgicalement de 134 patients et identifié un sous-groupe de patients dont les tumeurs présentaient de faibles niveaux de SMARCB1, une indépendance de la signalisation KRAS et un pronostic sombre.

Des expériences subséquentes d'ablation du gène SMARCB1 chez des souris ont conduit à l'expansion rapide de sous-populations mésenchymateuses à puissantes caractéristiques de croissance et métastatiques. La restauration de SMARCB1 a provoqué le retour des cellules mésenchymateuses au type épithélial moins agressif, en établissant le SMARCB1 comme porteur d'identité épithéliale.

Les chercheurs ont également découvert que les cellules déficitaires en SMARCB1 avaient augmenté les taux de synthèse protéique et l'activation d'un certain nombre de voies de réponse au stress liées aux protéines. Ils ont également découvert que l'expression de l'oncogène MYC est nécessaire pour maintenir l'état mésenchymateux dans des cellules déficitaires en SMARCB1.

Pour tester la connexion stress-réponse, ils ont éliminé un gène crucial de réponse au stress, ce qui a entraîné une régression tumorale et une survie prolongée chez la souris.

Ces résultats ont conduit aux expériences avec l'inhibiteur de HSP90 AUY922, qui a causé la mort des cellules tumorales et entravé la croissance chez les souris déficientes en SMARCB1, mais qui a eu un impact limité sur les souris avec un SMARCB1 intact. La combinaison avec gemcitabine prolonge la vie chez des souris transplantées avec des xénogreffes dérivées de patients.

Mécanismes de chasse du changement cellulaire

"Ce travail représente la première étape d'un effort majeur pour comprendre les mécanismes permettant aux cellules malignes de détourner des programmes de gènes spécifiques pour s'adapter au stress et pour survivre", a déclaré Genovese. «Aujourd'hui, nous avons une carte détaillée du paysage génétique conduisant l'initiation et la progression du cancer, Mais notre connaissance des programmes épigénétiques, métaboliques et moléculaires conférant aux cellules des tumeurs la capacité de changer d'état sont encore insaisissables.

L'équipe développe de nouveaux outils technologiques pour disséquer ces mécanismes en détail et collabore également avec l'Institute for Applied Cancer Science pour traduire ses résultats en concevant des essais cliniques sur mesure pour exploiter les vulnérabilités de ces cellules mésenchymateuses hautement agressives.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 3 Fév 2017 - 21:57

Pancreatic cancer is predominantly lethal, and is primarily treated using gemcitabine, with increasing resistance. Therefore, novel agents that increase tumor sensitivity to gemcitabine are needed. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors are emerging therapeutic agents, since HDAC plays an important role in cancer initiation and progression. We evaluated the antitumor effect of a novel HDAC inhibitor, CG200745, combined with gemcitabine/erlotinib on pancreatic cancer cells and gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Three pancreatic cancer-cell lines were used to evaluate the antitumor effect of CG200745 combined with gemcitabine/erlotinib. CG200745 induced the expression of apoptotic proteins (PARP and caspase-3) and increased the levels of acetylated histone H3. CG200745 with gemcitabine/erlotinib showed significant growth inhibition and synergistic antitumor effects in vitro. In vivo, gemcitabine/erlotinib and CG200745 reduced tumor size up to 50%. CG200745 enhanced the sensitivity of gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells to gemcitabine, and decreased the level of ATP-binding cassette-transporter genes, especially multidrug resistance protein 3 (MRP3) and MRP4. The novel HDAC inhibitor, CG200745, with gemcitabine/erlotinib had a synergistic anti-tumor effect on pancreatic cancer cells. CG200745 significantly improved pancreatic cancer sensitivity to gemcitabine, with a prominent antitumor effect on gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Therefore, improved clinical outcome is expected in the future.

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Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) sont des agents thérapeutiques émergents, puisque l'HDAC joue un rôle important dans l'initiation et la progression du cancer. Nous avons évalué l'effet antitumoral d'un nouvel inhibiteur HDAC, CG200745, combiné à gemcitabine / erlotinib sur les cellules cancéreuses pancréatiques et les cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine.

Trois lignées de cellules cancéreuses pancréatiques ont été utilisées pour évaluer l'effet antitumoral de CG200745 combiné à gemcitabine / erlotinib. CG200745 induit l'expression de protéines apoptotiques (PARP et caspase-3) et augmente les taux d'histone H3 acétylée. Le CG200745 avec gemcitabine / erlotinib a présenté une inhibition de croissance significative et des effets antitumoraux synergiques in vitro. In vivo, gemcitabine / erlotinib et CG200745 ont réduit la taille de la tumeur jusqu'à 50%.

CG200745 a amélioré la sensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine à la gemcitabine et a diminué le niveau des gènes de transporteur de cassette de liaison à l'ATP, en particulier la protéine 3 à résistance multidrogue (MRP3) et MRP4. Le nouvel inhibiteur HDAC, CG200745, avec gemcitabine / erlotinib avait un effet anti-tumoral synergique sur les cellules cancéreuses pancréatiques. CG200745 a significativement amélioré la sensibilité du cancer du pancréas à la gemcitabine, avec un effet antitumoral important sur les cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine.

Par conséquent, une amélioration des résultats cliniques est attendue à l'avenir.

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Denis
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MessageSujet: Le cancer du pancréas (3)   Lun 12 Déc 2005 - 15:53



Dernière édition par Denis le Ven 3 Fév 2017 - 22:02, édité 8 fois
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   

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