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 Le cancer du pancréas (3)

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 9 Fév 2017 - 18:58

Researchers have identified a gatekeeper protein that prevents pancreatic cancer cells from transitioning into a particularly aggressive cell type and also found therapies capable of thwarting those cells when the gatekeeper is depleted.

A team from The University of Texas MD Anderson Cancer Center describes this week in the journal Nature a series of preclinical experiments using patient-derived tumor xenografts (PDXs) and mouse models that point to potential treatments for patients with a rapidly-progressing and resistant subgroup of tumor cells.

"Pancreatic cancer cells are characterized by remarkable plasticity, cellular changes that make this malignancy so difficult to treat," said first author Giannicola Genovese, M.D., instructor in Genomic Medicine.

Genovese and colleagues found, in a subset of tumor cells, after the original oncogenic driver fades, depletion of a gene called SMARCB1 results in a cellular change to mesenchymal status, a mobile and invasive cell state.

The team also found a vulnerability for mesenchymal cells: they are overly reliant on accelerated protein production to meet increased metabolic needs.

"Inhibiting proteostasis in combination with standard of care chemotherapy was highly effective in killing these most aggressive subpopulations of pancreatic cancer," Genovese said.

Identify, understand tumor cells to kill them

This led the team to look at a drug called AUY922, an inhibitor of heat shock protein 90, which blocks proteostasis -- the creation, folding, distribution and degrading of proteins. Both as a single agent and combined with the chemotherapy gemcitabine, AUY922 increased the response rate and lengthened survival of mice whose tumors faithfully recapitulated key features of human pancreatic cancers.

A key challenge in treating cancer stems from molecular and genomic variability of tumor cells, which causes functional differences across cells that can fuel resistance to treatment.

"We are working to dissect the cell populations within tumors to attempt to understand the functional vulnerabilities of each, then to plan for more rational combinatorial treatment approaches," said Giulio Draetta, M.D., Ph.D., professor of Genomic Medicine and director of MD Anderson's Institute for Applied Cancer Science.

Draetta, who is corresponding author of the paper, noted that identifying the subpopulation of aggressive cells and establishing their vulnerability to proteostasis inhibitors allows a match of treatment to specific cell type. "This is truly functionally defined, personalized medicine."

Path to mesenchymal status

To identify and study the impact of pancreatic cancer cell plasticity, the team established an experimental approach to isolate and characterize single cell clones called "escapers" that spontaneously acquire malignant features. They identified two major sub-populations, one preserving simpler epithelial differentiation, one displaying mesenchymal features.

Profiling the two types of escaper populations revealed that mesenchymal clones are characterized by the extinction of KRAS signaling, a common driver of pancreatic cancer, and the abnormal activation of epigenetic programs regulated by the chromatin remodeling factor SMARCB1.

Lower SMARCB1, shorter life

To explore the clinical relevance of these findings, the researchers analyzed surgically removed tumors from 134 patients and identified a subset of patients whose tumors displayed low levels of SMARCB1, independence from KRAS signaling and who had a dismal prognosis.

Subsequent experiments ablating the SMARCB1 gene in mouse models led to the rapid expansion of mesenchymal sub-populations with powerful growth and metastatic characteristics. Restoring SMARCB1 caused mesenchymal cells to revert to the less aggressive epithelial type, establishing SMARCB1 as a gatekeeper of epithelial identity.

The researchers also found that SMARCB1-deficient cells had increased protein synthesis rates and activation of a number of protein-related stress-response pathways. They also found that expression of the oncogene MYC is required to maintain the mesenchymal state in SMARCB1-deficient cells.

To test the stress-response connection, they ablated a crucial stress response gene, which resulted in tumor regression and prolonged survival in mice.

These findings led to the experiments with the HSP90 inhibitor AUY922, which caused tumor cell death and hindered growth in SMARCB1-deficient mice but had a limited impact on mice with intact SMARCB1. The combination with gemcitabine extended survival in mice transplanted with patient-derived xenografts.

Hunting mechanisms of cell change

"This work represents the first step of a major effort to understand the mechanisms allowing malignant cells to hijack specific gene programs to adapt to stress and survive," Genovese said. "Today we have a detailed map of the genetic landscape driving cancer initiation and progression, but our knowledge of the epigenetic, metabolic and molecular programs conferring on tumors cells the ability to change state are still elusive."

The team is developing novel technological tools to dissect those mechanisms in detail and also collaborates with the Institute for Applied Cancer Science to translate its findings by designing tailored clinical trials to exploit the vulnerabilities of those highly aggressive mesenchymal cells.

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Les chercheurs ont identifié une protéine sentinelle qui empêche les cellules cancéreuses pancréatiques de transiter dans un type de cellule particulièrement agressive et a également trouvé des thérapies capables de contrecarrer ces cellules lorsque la sentinelle est épuisée.

Une équipe du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas décrit cette semaine dans la revue Nature une série d'expériences précliniques utilisant des xénogreffes de tumeurs dérivées de patients (PDXs) et des modèles de souris qui indiquent des traitements potentiels pour des patients avec un sous-groupe de celllules tumorales résistantes et à progression rapide.

"Les cellules cancéreuses pancréatiques sont caractérisées par une plasticité remarquable, des changements cellulaires qui rendent cette malignité si difficile à traiter", a déclaré le premier auteur Giannicola Genovese, M.D., instructeur en médecine génomique.

Genovese et ses collègues ont trouvé, dans un sous-ensemble de cellules tumorales, après que le conducteur oncogénique original s'estompe, l'épuisement d'un gène appelé SMARCB1 entraîne un changement cellulaire à l'état mésenchymateux, un état cellulaire mobile et invasif.

L'équipe a également découvert une vulnérabilité pour les cellules mésenchymateuses: elles sont trop dépendantes de la production accélérée de protéines pour répondre à des besoins métaboliques accrus.

«L'inhibition de la protéostasie en combinaison avec la chimiothérapie standard a été très efficace pour tuer ces sous-populations les plus agressives du cancer du pancréas», a déclaré Genovese.

Identifier, comprendre les cellules tumorales pour les tuer

Cela a conduit l'équipe à examiner un médicament appelé AUY922, un inhibiteur de la protéine de choc thermique 90, qui bloque la protéostasie - la création, le pliage, la distribution et la dégradation des protéines. À la fois comme agent unique et combiné à la chimiothérapie gemcitabine, AUY922 a augmenté le taux de réponse et prolongé la survie des souris dont les tumeurs récapitulent fidèlement les principales caractéristiques des cancers du pancréas humain.

Un défi majeur dans le traitement du cancer provient de la variabilité moléculaire et génomique des cellules tumorales, ce qui provoque des différences fonctionnelles entre les cellules qui peuvent alimenter la résistance au traitement.

«Nous travaillons à disséquer les populations cellulaires au sein des tumeurs pour tenter de comprendre les vulnérabilités fonctionnelles de chacune, puis planifier des approches de traitement combinatoire plus rationnelles», a déclaré Giulio Draetta, MD, Ph.D., professeur de médecine génomique et directeur de Institut MD Anderson pour la science appliquée du cancer.

Draetta, qui est l'auteur correspondant de l'article, a noté que l'identification de la sous-population des cellules agressives et l'établissement de leur vulnérabilité aux inhibiteurs de protéostase permet une correspondance du traitement à un type de cellule spécifique. "C'est vraiment fonctionnellement défini, la médecine personnalisée."

Chemin vers l'état mésenchymateux

Afin d'identifier et d'étudier l'impact de la plasticité des cellules cancéreuses pancréatiques, l'équipe a établi une approche expérimentale pour isoler et caractériser des clones cellulaires appelés «échappés» qui acquièrent spontanément des manifestations malignes. Ils ont identifié deux sous-populations majeures, l'une préservant une différenciation épithéliale plus simple, l'autre présentant des caractéristiques mésenchymateuses.

Le profilage des deux types de populations d'escaper a révélé que les clones mésenchymateux sont caractérisés par l'extinction de la signalisation KRAS, un conducteur commun de cancer du pancréas, et l'activation anormale de programmes épigénétiques régulés par le facteur de réaménagement de la chromatine SMARCB1.

SMARCB1 inférieur, durée de vie plus courte

Afin d'explorer la pertinence clinique de ces résultats, les chercheurs ont analysé les tumeurs extraites chirurgicalement de 134 patients et identifié un sous-groupe de patients dont les tumeurs présentaient de faibles niveaux de SMARCB1, une indépendance de la signalisation KRAS et un pronostic sombre.

Des expériences subséquentes d'ablation du gène SMARCB1 chez des souris ont conduit à l'expansion rapide de sous-populations mésenchymateuses à puissantes caractéristiques de croissance et métastatiques. La restauration de SMARCB1 a provoqué le retour des cellules mésenchymateuses au type épithélial moins agressif, en établissant le SMARCB1 comme porteur d'identité épithéliale.

Les chercheurs ont également découvert que les cellules déficitaires en SMARCB1 avaient augmenté les taux de synthèse protéique et l'activation d'un certain nombre de voies de réponse au stress liées aux protéines. Ils ont également découvert que l'expression de l'oncogène MYC est nécessaire pour maintenir l'état mésenchymateux dans des cellules déficitaires en SMARCB1.

Pour tester la connexion stress-réponse, ils ont éliminé un gène crucial de réponse au stress, ce qui a entraîné une régression tumorale et une survie prolongée chez la souris.

Ces résultats ont conduit aux expériences avec l'inhibiteur de HSP90 AUY922, qui a causé la mort des cellules tumorales et entravé la croissance chez les souris déficientes en SMARCB1, mais qui a eu un impact limité sur les souris avec un SMARCB1 intact. La combinaison avec gemcitabine prolonge la vie chez des souris transplantées avec des xénogreffes dérivées de patients.

Mécanismes de chasse du changement cellulaire

"Ce travail représente la première étape d'un effort majeur pour comprendre les mécanismes permettant aux cellules malignes de détourner des programmes de gènes spécifiques pour s'adapter au stress et pour survivre", a déclaré Genovese. «Aujourd'hui, nous avons une carte détaillée du paysage génétique conduisant l'initiation et la progression du cancer, Mais notre connaissance des programmes épigénétiques, métaboliques et moléculaires conférant aux cellules des tumeurs la capacité de changer d'état sont encore insaisissables.

L'équipe développe de nouveaux outils technologiques pour disséquer ces mécanismes en détail et collabore également avec l'Institute for Applied Cancer Science pour traduire ses résultats en concevant des essais cliniques sur mesure pour exploiter les vulnérabilités de ces cellules mésenchymateuses hautement agressives.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 3 Fév 2017 - 21:57

Pancreatic cancer is predominantly lethal, and is primarily treated using gemcitabine, with increasing resistance. Therefore, novel agents that increase tumor sensitivity to gemcitabine are needed. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors are emerging therapeutic agents, since HDAC plays an important role in cancer initiation and progression. We evaluated the antitumor effect of a novel HDAC inhibitor, CG200745, combined with gemcitabine/erlotinib on pancreatic cancer cells and gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Three pancreatic cancer-cell lines were used to evaluate the antitumor effect of CG200745 combined with gemcitabine/erlotinib. CG200745 induced the expression of apoptotic proteins (PARP and caspase-3) and increased the levels of acetylated histone H3. CG200745 with gemcitabine/erlotinib showed significant growth inhibition and synergistic antitumor effects in vitro. In vivo, gemcitabine/erlotinib and CG200745 reduced tumor size up to 50%. CG200745 enhanced the sensitivity of gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells to gemcitabine, and decreased the level of ATP-binding cassette-transporter genes, especially multidrug resistance protein 3 (MRP3) and MRP4. The novel HDAC inhibitor, CG200745, with gemcitabine/erlotinib had a synergistic anti-tumor effect on pancreatic cancer cells. CG200745 significantly improved pancreatic cancer sensitivity to gemcitabine, with a prominent antitumor effect on gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Therefore, improved clinical outcome is expected in the future.

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Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) sont des agents thérapeutiques émergents, puisque l'HDAC joue un rôle important dans l'initiation et la progression du cancer. Nous avons évalué l'effet antitumoral d'un nouvel inhibiteur HDAC, CG200745, combiné à gemcitabine / erlotinib sur les cellules cancéreuses pancréatiques et les cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine.

Trois lignées de cellules cancéreuses pancréatiques ont été utilisées pour évaluer l'effet antitumoral de CG200745 combiné à gemcitabine / erlotinib. CG200745 induit l'expression de protéines apoptotiques (PARP et caspase-3) et augmente les taux d'histone H3 acétylée. Le CG200745 avec gemcitabine / erlotinib a présenté une inhibition de croissance significative et des effets antitumoraux synergiques in vitro. In vivo, gemcitabine / erlotinib et CG200745 ont réduit la taille de la tumeur jusqu'à 50%.

CG200745 a amélioré la sensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine à la gemcitabine et a diminué le niveau des gènes de transporteur de cassette de liaison à l'ATP, en particulier la protéine 3 à résistance multidrogue (MRP3) et MRP4. Le nouvel inhibiteur HDAC, CG200745, avec gemcitabine / erlotinib avait un effet anti-tumoral synergique sur les cellules cancéreuses pancréatiques. CG200745 a significativement amélioré la sensibilité du cancer du pancréas à la gemcitabine, avec un effet antitumoral important sur les cellules cancéreuses pancréatiques résistantes à la gemcitabine.

Par conséquent, une amélioration des résultats cliniques est attendue à l'avenir.

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Denis
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MessageSujet: Le cancer du pancréas (3)   Lun 12 Déc 2005 - 15:53



Dernière édition par Denis le Ven 3 Fév 2017 - 22:02, édité 8 fois
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