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 La cyclopamine, sonic hedgehodg...

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Denis
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeSam 20 Jan 2018 - 15:28

Colon cancer is the third most common cancer and fourth most common cause of death worldwide. Colon tumors consist of different types of cells, which play different roles in the growth of the tumor. The development and spread of cancer is thought to be caused by a subpopulation of cells that possess stem cell characteristics, including the capacity for self-renewal, differentiation and therapy resistance. These 'cancer stem cells' are also thought to be the source cancer recurrence following initial treatment success.

As part of OncoTrack project (an international consortium of scientists funded as part of the European Innovative Medicines Initiative), Dr. Joseph Regan and his colleagues at the Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC) -- working with scientists from the Max Planck Institute for Molecular Genetics, the Medical University of Graz and Bayer AG -investigated a treatment option aimed at treating cancers via the targeted elimination of cancer stem cells. Potentially capable of significantly improving treatment outcomes, this approach requires an in-depth understanding of both the relevant cellular communication pathways within the stem cells, and of the genes regulating them.

As part of the current study, the researchers carried out genetic sequencing of the colon cancer stem cells and performed functional studies using both mouse models and 3D cell cultures from patient-derived cancer cells. Their research revealed that cancer stem cell survival is controlled by a specific feature of the Hedgehog signaling pathway (SHH-PTCH1), which allows cells to respond to external signals in addition to inhibiting stem cell differentiation.

"The targeted inhibition of the Hedgehog signaling pathway, used in combination with other standard treatments to shrink tumors, may provide a new strategy for the elimination of cancer stem cells and the prevention of cancer recurrence," explains Dr. Regan. Similar targeting of the Hedgehog signaling pathway has also produced promising results in other preclinical studies on pancreatic and breast cancer cells. He adds: "Future research will set out to better define the downstream signaling components of the pathway and further investigate how Hedgehog signaling controls cancer stem cell survival."

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Le cancer du côlon est le troisième cancer le plus commun et la quatrième cause de décès dans le monde. Les tumeurs du côlon sont constituées de différents types de cellules, qui jouent différents rôles dans la croissance de la tumeur. On croit que le développement et la propagation du cancer sont causés par une sous-population de cellules qui possèdent des caractéristiques de cellules souches, y compris la capacité d'auto-renouvellement, de différenciation et de résistance à la thérapie. Ces «cellules souches cancéreuses» sont également considérées comme la source de récurrence du cancer après le succès initial du traitement.

Dans le cadre du projet OncoTrack (un consortium international de scientifiques financé dans le cadre de l'initiative européenne sur les médicaments innovants), le Dr Joseph Regan et ses collègues du Centre de cancérologie Comprehensive Cancer (CCCC) - en collaboration avec des scientifiques de l'Institut Max Planck La génétique, l'université médicale de Graz et Bayer AG ont étudié une option de traitement visant à traiter les cancers par l'élimination ciblée des cellules souches cancéreuses. Potentiellement capable d'améliorer significativement les résultats du traitement, cette approche nécessite une compréhension approfondie des voies de communication cellulaire pertinentes au sein des cellules souches et des gènes qui les régulent.

Dans le cadre de la présente étude, les chercheurs ont effectué un séquençage génétique des cellules souches du cancer du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307141 et effectué des études fonctionnelles en utilisant à la fois des modèles murins et des cultures cellulaires 3D à partir de cellules cancéreuses dérivées de patients. Leur recherche a révélé que la survie des cellules souches cancéreuses est contrôlée par une caractéristique spécifique de la voie de signalisation Hedgehog (SHH-PTCH1), qui permet aux cellules de répondre aux signaux externes en plus d'inhiber la différenciation des cellules souches.

"L'inhibition ciblée de la voie de signalisation Hedgehog, utilisée en combinaison avec d'autres traitements standard pour rétrécir les tumeurs, pourrait fournir une nouvelle stratégie pour l'élimination des cellules souches cancéreuses et la prévention de la récurrence du cancer", explique le Dr Regan. Un ciblage similaire de la voie de signalisation Hedgehog a également donné des résultats prometteurs dans d'autres études précliniques sur les cellules cancéreuses du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 565294389 et du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307163 . Il ajoute: «Les recherches futures viseront à mieux définir les composantes de signalisation en aval de la voie et à étudier de plus près comment la signalisation Hedgehog contrôle la survie des cellules souches cancéreuses.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeMer 14 Juin 2017 - 7:20

A University of Colorado Cancer Center study published today in Nature Communications shows that metastatic breast cancer cells signal neighboring cells in ways that allow otherwise anchored cells to metastasize. The work pinpoints a promising link in the chain of signaling that, when broken, could reduce the metastatic potential of the disease.

The finding takes place in the context of an important debate in the field of research into breast cancer metastasis, namely whether breast cancer cells must undergo what is called epithelial-mesenchymal transition (EMT) in order to metastasize. In EMT, cells that have differentiated to become epithelial tissue (one of the four kinds of specialized tissue in the human body), lose this differentiation to regain characteristics and abilities of mesenchymal cells. One of these mesenchymal abilities is to survive detachment from anchor tissues to migrate freely to potential new sites of metastasis.

Early work showed that EMT is associated with metastasis. Subsequent work showed that individual cells do not, in fact, have to undergo EMT to metastasize (reducing interest in drug development aimed at stopping this transition). However, the current study shows that while individual cells may not have to undergo EMT to metastasize, these non-EMT cells may have to receive signals from cells that have undergone EMT transition, in a process the paper calls, "crosstalk between EMT and non-EMT cells that promotes dissemination."

The paper also pinpoints an important bottleneck for these signals that allow metastasis of otherwise anchored cells: EMT cells signal their non-EMT neighbors by activating the GLI transcription factor. When researchers used the GLI1/2 inhibitor GANT61 to treat models of the disease, non-EMT cells were once again restricted from metastasis.

"A tumor is not one thing. There is heterogeneity -- many kinds of cancer cells acting in many different ways. What we show is that within a breast tumor, cells that have undergone EMT that makes them more aggressive and stem-like secrete molecules that affect the behaviors of surrounding cells, making these cells able to navigate the various steps of metastasis and seed new sites. Our work shows that in addition to these cells that have undergone EMT, it may be nearby cells influenced by those EMT cells that are able to metastasize," says Heide Ford, PhD, David F. and Margaret Turley Grohne Chair in Basic/Translational Cancer Research, Associate Director for Basic Research at the University of Colorado Cancer Center.

EMT is induced by a number of chemicals called transcription factors, which influence the expression of a cell's genes. Previous work in the Ford lab and elsewhere have shown these transcription factors that influence EMT to include Twist1, Snail1 and Six1. The Ford lab has shown that some cancer cells are able to up-regulate these transcription factors, thus increasing the rate of EMT. In the current study, the Ford lab, with first author Deepika Neelakantan, introduced EMT cells expressing these transcription factors to cultures of epithelial breast cancer cells not expressing these transcription factors.

"The addition of cells expressing Snail1 or Twist1 worked through Six1 to increase the migration and invasion of these otherwise more fixed epithelial breast cancer cells," Ford says. Importantly, even the addition of material in which EMT cells had been grown, but without the cells themselves, made cultures of epithelial breast cancer cells more invasive.

"It is not the presence of EMT cells per se that creates the invasive characteristics of epithelial cells," Ford says. "It is the presence of secreted factors created by EMT cells. Although clearly the presence of these EMT cells is the likely source of these secreted factors in tissue."

In other words, some "residue" of EMT cells was gifting the same metastatic potential to non-EMT cells.

The work also shows what this EMT "residue" was doing inside non-EMT, epithelial cells. It turned out that these secreted factors activated the much-studied "hedgehog" pathway in the epithelial cells, and that this activation was critical to increase the aggressiveness of the epithelial cells.

Again, some breast cancer cells learn to up-regulate transcription factors including Snail1 Twist1, and Six1 to promote EMT, thus gaining the ability to metastasize. Nearby epithelial cells recognize factors secreted by Snail1 and Twist1, again working through Six1, and thus also become able to metastasize. And this signaling takes place through the hedgehog pathway. For the Ford lab the question became where to intercede in the chain of hedgehog signaling to keep these transcription factors from initiating EMT.

This question, as well, exists in the context of an important debate. Hedgehog signaling has been shown to be important in many types of cancer. However, hedgehog inhibitors have been largely unsuccessful in clinical trials. Now with a more precise understanding of how transcription factors interface with the hedgehog pathway to promote EMT and eventually metastasis, the Ford lab hoped to discover exactly where in this chain of hedgehog signaling would be the best place to dam this flow of information.

"The conditions that lead to secretion of these factors are different in different contexts, but eventually it all goes through the main transcription factor that mediates hedgehog signaling, the Gli transcription factor," Ford says. "You can try to break this signaling chain at any point, but we show that breaking the chain at the top of the signaling pathway may not have much effect -- EMT cells may still be able to influence epithelial cells through other channels that activate the pathway by targeting Gli in other ways. But because all of this signaling passes through Gli, downstream inhibitors could be efficacious in treating metastatic progression of breast cancer."

Results from this study suggest that the lack of efficacy in hedgehog inhibitors may be due to the pathway becoming activated through different means -- targeting any single activation mechanism may not work, as other types of cancer cells within a heterogeneous population may be able to activate hedgehog in other ways. But downstream from these methods of activation, hedgehog signaling eventually depends on the Gli transcription factor. This study implies that inhibiting hedgehog signaling at the point of Gli transcription factor may help to stop EMT transition and reduce the metastatic potential of breast cancer.

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Une étude du Centre de cancérologie de l'Université du Colorado publiée aujourd'hui dans Nature Communications montre que les cellules métastatiques du cancer du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307163 signalent aux cellules voisines de manière à permettre aux cellules ancrées de métastaser. Le travail met en évidence un lien prometteur dans la chaîne de signalisation qui, en cas de rupture, pourrait réduire le potentiel métastatique de la maladie.

La découverte se déroule dans le contexte d'un débat important dans le domaine de la recherche sur les métastases du cancer du sein, à savoir si les cellules cancéreuses du sein doivent subir ce qu'on appelle la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) afin de métastases. Dans l'EMT, les cellules qui se sont différenciées pour devenir un tissu épithélial (l'un des quatre types de tissus spécialisés dans le corps humain) perdent cette différenciation pour retrouver les caractéristiques et les capacités des cellules mésenchymateuses. Une de ces capacités de la cellule mésenchymieuse est de survivre au détachement des tissus d'ancrage pour migrer librement vers de nouveaux sites de métastases potentiels.

Les premiers travaux ont montré que l'EMT est associée à une métastase. Les travaux ultérieurs ont montré que les cellules individuelles ne doivent pas nécessairement subir une EMT pour métastaser (en réduisant l'intérêt pour le développement de médicaments visant à arrêter cette transition). Cependant, l'étude actuelle montre que, bien que les cellules individuelles ne deviennent pas soumises à EMT pour métastaser, ces cellules non-EMT peuvent recevoir des signaux provenant de cellules qui ont subi une transition EMT, dans un processus que l'Article appelle, "diaphonie entre les cellules EMT et non-EMT qui favorisent la diffusion.

Le document indique également un goulet d'étranglement important pour ces signaux qui permettent une métastase de cellules autrement ancrées: les cellules EMT signalent leurs voisins non EMT en activant le facteur de transcription GLI. Lorsque les chercheurs ont utilisé l'inhibiteur de GLI1 / 2 GANT61 pour traiter les modèles de la maladie, les cellules non-EMT ont une fois de plus été limitées aux métastases.

"Une tumeur n'est pas une seule chose. Il existe une hétérogénéité - de nombreuses sortes de cellules cancéreuses agissant de différentes façons. Ce que nous montrons, c'est que dans une tumeur mammaire, des cellules qui ont subi une EMT qui les rend plus agressives secrètent des molécules qui affectent les comportements des cellules environnantes, ce qui permet à ces cellules de naviguer dans les différentes étapes de la métastase et de créer de nouveaux sites. Notre travail montre qu'en plus de ces cellules qui ont subi une EMT, il se peut que les cellules proches soient influencées par ces cellules EMT qui sont Capable de métastarser ", a déclaré Heide Ford, Ph.D., David F. et Margaret Turley Grohne, chaire de base en recherche translationnelle du cancer, directrice associée pour la recherche de base au Centre du cancer de l'Université du Colorado.

L'EMT est induite par un certain nombre de produits chimiques appelés facteurs de transcription, qui influencent l'expression des gènes d'une cellule. Les travaux antérieurs dans le laboratoire de Ford et ailleurs ont montré ces facteurs de transcription qui influencent EMT pour inclure Twist1, Snail1 et Six1. Le laboratoire de Ford a montré que certaines cellules cancéreuses sont capables de réguler ces facteurs de transcription, ce qui augmente le taux d'EMT. Dans l'étude en cours, le laboratoire Ford, avec la première auteur Deepika Neelakantan, a introduit des cellules EMT exprimant ces facteurs de transcription dans des cultures de cellules de cancer du sein épithéliales n'exprimant pas ces facteurs de transcription.

"L'ajout des cellules exprimant Snail1 ou Twist1 a travaillé à travers Six1 pour augmenter la migration et l'invasion de ces cellules de cancer du sein épithéliales, autrement plus fixes", a déclaré Ford. Fait important, même si l'ajout de matériel dans lequel des cellules EMT avaient été cultivées, mais sans les cellules elles-mêmes, a rendu les cultures de cellules cancéreuses épithéliales plus invasives.

"Ce n'est pas la présence de cellules EMT en soi qui crée les caractéristiques invasives des cellules épithéliales", explique Ford. "C'est la présence de facteurs sécrétés créés par les cellules EMT. Bien que la présence de ces cellules EMT soit clairement la source probable de ces facteurs sécrétés dans les tissus".

En d'autres termes, certains "résidus" de cellules EMT donnaient le même potentiel métastatique aux cellules non-EMT.

Le travail montre également ce que ce "résidu" d'EMT faisait dans des cellules épithéliales non EMT. Il s'est avéré que ces facteurs sécrétés ont activé la voie de «hedgehog» très étudiée dans les cellules épithéliales et que cette activation était essentielle pour augmenter l'agressivité des cellules épithéliales.

Encore une fois, certaines cellules du cancer du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307163 apprennent à réguler les facteurs de transcription, y compris Snail1 Twist1 et Six1 pour favoriser l'EMT, ce qui permet d'obtenir une métastomie. Les cellules épithéliales situées à proximité reconnaissent les facteurs sécrétées par Snail1 et Twist1, qui fonctionnent à nouveau avec Six1, et peuvent également se transformer en métastases. Et cette signalisation s'effectue par la voie hedgehog. Pour le laboratoire Ford, la question est de savoir où intercéder dans la chaîne de la signalisation hedgehog pour empêcher ces facteurs de transcription de lancer EMT.

Cette question existe également dans le contexte d'un débat important. La signalisation des Hérissons a été démontrée comme étant importante dans de nombreux types de cancer. Cependant, les inhibiteurs de hedgehog ont été en grande partie infructueux dans les essais cliniques. Maintenant, avec une compréhension plus précise de la façon dont les facteurs de transcription s'intègrent avec la voie des Hérissons pour promouvoir l'EMT et éventuellement la métastase, le laboratoire de Ford espérait découvrir exactement où dans cette chaîne de signalisation serait le meilleur endroit pour endommager ce flux d'information.

"Les conditions qui conduisent à la sécrétion de ces facteurs sont différentes dans différents contextes, mais finalement tout cela passe par le facteur de transcription principal qui sert à la signalisation des hedgehog, le facteur de transcription Gli", a déclaré Ford. "Vous pouvez essayer de briser cette chaîne de signalisation à n'importe quel point, mais nous montrons que la rupture de la chaîne au sommet de la voie de signalisation peut ne pas avoir beaucoup d'effet: les cellules EMT peuvent encore influencer les cellules épithéliales par d'autres canaux qui activent la par le biais de ciblage de Gli. Mais parce que toute cette signalisation passe par Gli, les inhibiteurs en aval pourraient être efficaces dans le traitement de la progression métastatique du cancer du sein ".

Les résultats de cette étude suggèrent que le manque d'efficacité dans les inhibiteurs de hedgehog peut être dû à l'activation de la voie par différents moyens - ciblant n'importe quel mécanisme d'activation unique peut ne pas fonctionner, car d'autres types de cellules cancéreuses au sein d'une population hétérogène peuvent activer hedgehog par d'autres moyens. Mais en aval de ces méthodes d'activation, la signalisation des hérissons dépend éventuellement du facteur de transcription Gli. Cette étude implique que l'inhibition de la signalisation du hedgehog au point du facteur de transcription Gli peut aider à stopper la transition EMT et à réduire le potentiel métastatique du cancer du sein.


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Denis
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeMar 6 Juin 2017 - 19:46

St. Jude Children's Research Hospital molecular biologists have identified an enzyme that activates and "supercharges" cellular machinery that controls how cells become specialized cells in the body.

Malfunction of that machinery, dubbed the Sonic Hedgehog pathway, causes a variety of developmental disorders and cancers, including childhood medulloblastoma and basal cell carcinoma. Researchers believe their basic discovery opens a new research pathway that could lead to drugs to treat such disorders.

Led by Stacey Ogden, Ph.D., an associate member of the St. Jude Department of Cell and Molecular Biology, the research was published June 6 in the journal Cell Reports.

The scientific puzzle the researchers sought to understand was how a major activator of the Sonic Hedgehog pathway, called Smoothened, manages to make its way into an antenna-like cell structure called a "primary cilium," where it communicates with its downstream signaling partners.

Every cell in the body sprouts a primary cilium, which harbors a whole factory of cellular machinery that the cell uses to translate external stimuli into cell responses. Such stimuli include mechanical movement and chemical signals such as hormones. Normally, Smoothened is barred from the primary cilium, keeping the Sonic Hedgehog pathway safely controlled.

In their experiments with cell cultures, the researchers discovered that an enzyme called Phospholipase A2 triggers a mechanism that opens the way for Smoothened movement into the cilium. What's more, the phospholipase triggers an amplification that "supercharges" Smoothened signaling.

"We've basically revealed a new layer of regulation of Smoothened trafficking," Ogden said. "This is a very hot area of research now, because Smoothened trafficking appears to be a very crucial control point for signaling activity. So, if you can change Smoothened trafficking, you can very easily adjust the amplitude of Sonic Hedgehog signaling."

The basic finding has potential clinical importance, Ogden said, because reduced activity in the Sonic Hedgehog pathway is commonly found in genetic disorders of primary cilia function. These disorders include Joubert syndrome, Bardet-Biedl syndrome, Ellis van Creveld syndrome and polycystic kidney disease -- one of the most common genetic diseases in the U.S., affecting more than 600,000 people. Better understanding of the control machinery for the Sonic Hedgehog pathway could lead to more effective therapies for the disorders, Ogden said.

Conversely, hyperactivity of the Sonic Hedgehog pathway is the cause of about 30 percent of childhood medulloblastomas. Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor of childhood, accounting for about 20 percent of all childhood brain tumors. Current treatments using surgery, radiation and chemotherapy cause severe side effects, so more precise drug treatments are urgently needed.

"One of the drugs now being used to treat medulloblastoma is a Smoothened inhibitor," Ogden said. "But tumor cells frequently become resistant to this drug and begin to grow again because of mutations in Smoothened that enable it to overcome the drug's inhibition. We want to determine whether drugs to inhibit Phospholipase A2 could reduce Sonic Hedgehog activity in cases where Smoothened becomes insensitive to targeted inhibition."

In adults, Hedgehog pathway hyperactivation also causes basal cell carcinoma, the most common skin cancer and one of the most common cancers. Hedgehog pathway activation also may accelerate other types of tumors by affecting the tissue surrounding the tumor, called the stroma, to create an environment more conducive to growth, Ogden said.

"So Hedgehog pathway inhibitors may be useful in combination therapies with other traditional chemotherapies for other types of solid tumors," she said.

In further research, Ogden and her colleagues are continuing to examine Smoothened regulation and exploring drugs that affect its activity.

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St. Jude Children's Research Hospital des biologistes moléculaires ont identifié une enzyme qui active et "surcharge des machines cellulaires" qui contrôle comment les cellules deviennent des cellules spécialisées dans le corps.

Le dysfonctionnement de cette machine, baptisé Sonic Hedgehog, provoque une variété de troubles du développement et de cancers, y compris le médulloblastome de l'enfance et le carcinome basocellulaire. Les chercheurs croient que leur découverte de base ouvre une nouvelle voie de recherche qui pourrait conduire à des médicaments pour traiter de tels troubles.

Dirigé par Stacey Ogden, Ph.D., membre associé du département de biologie cellulaire et moléculaire de St. Jude, la recherche a été publiée le 6 juin dans la revue Cell Reports.

Le puzzle scientifique que les chercheurs ont cherché à comprendre était de savoir comment un activateur majeur de la voie de Sonic Hedgehog, appelé Smoothened, parvient à se lancer dans une structure cellulaire semblable à une antenne appelée «cilium primaire», où elle communique avec ses partenaires de signalisation en aval.

Chaque cellule dans le corps coule un ciment primaire, qui abrite une usine complète de machines cellulaires que la cellule utilise pour traduire les stimuli externes en réponses cellulaires. De tels stimuli incluent des mouvements mécaniques et des signaux chimiques comme les hormones. Normalement, Smoothened est interdit au cil primaire, en gardant la voie Sonic Hedgehog contrôlée en toute sécurité.

Dans leurs expériences avec des cultures cellulaires, les chercheurs ont découvert qu'une enzyme appelée Phospholipase A2 déclenche un mécanisme qui ouvre la voie à un mouvement Smoothened dans le cilium. Qui plus est, la phospholipase déclenche une amplification qui "surcharge" la signalisation Smoothened.

"Nous avons essentiellement révélé une nouvelle couche de réglementation du trafic Smoothened", a déclaré Ogden. "C'est un domaine de recherche très populaire maintenant, parce que le trafic Smoothened semble être un point de contrôle très important pour l'activité de signalisation. Donc, si vous pouvez changer le trafic Smoothened, vous pouvez facilement ajuster l'amplitude de la signalisation Sonic Hedgehog".

Le constat de base a une importance clinique potentielle, a déclaré Ogden, car l'activité réduite dans la voie Sonic Hedgehog se retrouve généralement dans les troubles génétiques de la fonction ciliaire primaire. Ces troubles comprennent le syndrome de Joubert, le syndrome de Bardet-Biedl, le syndrome d'Ellis van Creveld et la maladie du rein polykystique - l'une des maladies génétiques les plus courantes aux États-Unis, affectant plus de 600 000 personnes. Une meilleure compréhension du mécanisme de contrôle de la voie Sonic Hedgehog pourrait conduire à des traitements plus efficaces pour ces troubles, a déclaré Ogden.

À l'inverse, l'hyperactivité de la voie Sonic Hedgehog est à l'origine d'environ 30 pour cent des meduloblastomes de l'enfance. Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus courante de l'enfance, représentant environ 20% de toutes les tumeurs cérébrales chez l'enfant. Les traitements actuels utilisant la chirurgie, les radiations et la chimiothérapie causent des effets secondaires graves, de sorte que des traitements plus précis sont nécessaires.

"L'un des médicaments actuellement utilisés pour traiter le médulloblastome est un inhibiteur de Smoothened, a déclaré Ogden. "Mais les cellules tumorales deviennent souvent résistantes à ce médicament et commencent à croître à nouveau en raison de mutations dans Smoothened qui permettent de surmonter l'inhibition du médicament. Nous voulons déterminer si les médicaments pour inhiber la phospholipase A2 pourraient réduire l'activité Sonic Hedgehog dans les cas où Smoothened devient insensible à une inhibition ciblée ".

Chez les adultes, l'hyperactivation de la voie du Hedgehog provoque également un carcinome basocellulaire, le cancer de la La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307276 le plus courant et l'un des cancers les plus courants. L'activation de la voie de hedgehog peut également accélérer d'autres types de tumeurs en affectant le tissu qui entoure la tumeur, appelé le stroma, pour créer un environnement plus propice à la croissance, a déclaré Ogden.

"Donc, les inhibiteurs de la voie Hedgehog peuvent être utiles dans des thérapies combinées avec d'autres chimiothérapies traditionnelles pour d'autres types de tumeurs solides", a-t-elle déclaré.

Dans d'autres recherches, Ogden et ses collègues continuent d'examiner la réglementation Smoothened et d'explorer les médicaments qui affectent son activité.

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeMar 15 Sep 2015 - 15:13

Current drugs may stop working against the most common type of brain tumor in children, medulloblastoma, but the tumor could be targeted in a new way, according to Stanford University scientists.

In research to be published in the journal eLife, a team led by Prof. Matthew P. Scott at the University's School of Medicine tested a drug called Roflumilast in mice with a brain tumor that is resistant to Vismodegib, the drug in current use. Roflumilast is normally used to treat inflammatory lung diseases. It dramatically inhibited tumor growth from the first day of treatment. As expected, Vismodegib had no effect.

Roflumilast is already FDA-approved so it is readily available for patients. However, it also causes side effects, so further studies are needed to find ways to reduce them or to develop other drugs that avoid this problem.

"New drugs beyond Vismodegib are needed because the current treatments for medulloblastoma have severe side effects, cure only about two-thirds of patients, and leave treated patients with lasting damage," says Dr. Xuecai Ge, the first author of the study.

Some birth defects and tumors are caused by abnormalities in the way cells communicate with one another as an embryo grows. The Hedgehog signalling pathway is a cell-to-cell communication system essential for the normal growth of many tissues and organs in animal embryos.

Among other roles, Hedgehog signalling proteins stimulate the proliferation of certain type of precursor cells before they mature into neurons in the developing cerebellum -- the lower rear part of the brain. When genes that encode components of the Hedgehog signalling system are damaged by mutation, cells may think they are receiving a growth-stimulating signal when they are not. This leads to loss of growth control, and contributes to a wide range of tumors, including medulloblastoma, the most common malignant brain tumor in children.

The most common human cancer, basal cell carcinoma of the skin, is also due to loss of control of Hedgehog signalling and is treatable with Vismodegib. However those tumors, like the brain tumors, can mutate further to become resistant to the drug.

Within medulloblastomas, the cancer cells mutate continuously, so even cancers that can initially be treated with Vismodegib will selectively lose sensitive cells while mutated resistant cells eventually proliferate and take over. Vismodegib targets a particular molecule in the Hedgehog signalling pathway, inhibiting cell division. In the current study, the scientists uncover an important new way in which the response to a Hedgehog signal is regulated. This could provide a new target for treatment.

They found that a protein called Semaphorin 3 enhances the response to a Hedgehog signal. Elevated levels of Semaphorin 3 have been found in medulloblastoma. They reasoned that blocking the effect of Semaphorin 3 could inhibit the response to Hedgehog and therefore cell division.

Semaphorin 3 activates an enzyme called PDE4D. By inhibiting PDE4D with a drug, Roflumilast, the scientists were able to inhibit tumor growth that had arisen from loss of control of Hedgehog signalling. Since Roflumilast affects a process that is independent of the one affected by Vismodegib, it works against Vismodegib-resistant tumors.

Roflumilast is already used to treat chronic obstructive pulmonary disease. It and other PDE4D inhibitors are also in clinical trials to improve cognitive and psychological disorders including memory loss. However, they have severe side effects, such as depression and weight loss.

"Our study shows that it is a priority to repurpose PDE4D inhibitors, perhaps in combination with other medicines, as a promising therapy for devastating and potentially fatal childhood brain tumors," says Dr. Ge.

PDE4D inhibitors could also be effective against more common cancers such as basal cell carcinoma that also arise from damage to Hedgehog signalling.

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Les médicaments actuels peuvent arrêter de travailler contre le type le plus commun de cancer du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307180 chez les enfants, le médulloblastome, mais la tumeur pourraient être ciblé d'une manière nouvelle, selon les scientifiques de l'Université de Stanford.

Dans la recherche à être publiée dans la revue eLife, une équipe dirigée par le professeur Matthew P. Scott à l'école de médecine de l'Université testé un médicament appelé roflumilast sur des souris avec une tumeur au cerveau qui résiste à vismodegib, le médicament en cours d'utilisation. Le roflumilast est normalement utilisé pour traiter des maladies inflammatoires pulmonaires. Il inhibe considérablement la croissance tumorale par rapport au premier jour de traitement. Comme prévu, vismodegib n'a eu aucun effet.

Le roflumilast est déjà approuvé par la FDA de sorte qu'il est facilement disponible pour les patients. Cependant, il provoque aussi des effets secondaires, de sorte que d'autres études sont nécessaires pour trouver des moyens de les réduire ou de développer d'autres médicaments qui évitent ce problème.

"Les nouveaux médicaments au-delà de vismodegib sont nécessaires parce que les traitements actuels pour le médulloblastome ont des effets secondaires graves, et guérissent seulement environ les deux tiers des patients, en plus de laisser les patients traités avec des dommages durables," explique le Dr Xuecai Ge, le premier auteur de l'étude.

Certaines anomalies congénitales et les tumeurs sont causées par des anomalies dans la façon dont les cellules communiquent entre eux lorsqu'un embryon se développe. La voie de signalisation Hedgehog est un système essentiel pour la croissance normale de nombreux tissus et organes dans des embryons d'animaux et la communication de cellule à cellule.

Entre autres rôles, des protéines de signalisation Hedgehog stimulent la prolifération de certains types de cellules précurseurs avant qu'ils deviennent des neurones dans le cervelet en développement - la partie inférieure arrière du cerveau. Lorsque les gènes qui codent pour les composants du système de signalisation Hedgehog sont endommagés par mutation, les cellules peuvent penser qu'elles reçoivent un signal de stimulation de la croissance quand ce n'est pas le cas. Cela conduit à une perte de contrôle de la croissance, et contribue à un large éventail de tumeurs, y compris le médulloblastome, la tumeur la plus fréquente et maligne du cerveau chez les enfants.

Le cancer chez l'homme le plus commun, le carcinome basocellulaire de la La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307276 , est également due à la perte de contrôle de la signalisation Hedgehog et est traitable avec vismodegib. Toutefois, ces tumeurs, comme les tumeurs du cerveau, peuvent muter pour devenir plus résistantes à ce médicament.

Dans le médulloblastome, les cellules cancéreuses mutent en permanence, de sorte que même les cancers qui peuvent être traités initialement avec vismodegib perdra sélectivement les cellules sensibles tandis que les cellules résistantes éventuellement mutées prolifèrent et prennent le relais. Vismodegib cible une molécule particulière dans la voie de signalisation Hedgehog, l'inhibition de la division cellulaire. Dans l'étude actuelle, les chercheurs découvrent une nouvelle façon importante dans laquelle la réponse à un signal Hedgehog est réglementée. Cela pourrait fournir une nouvelle cible pour le traitement.

Ils ont découvert qu'une protéine appelée sémaphorine 3 qui améliore la réponse à un signal Hedgehog. Des niveaux élevés de Semaphorin 3 ont été trouvés dans le médulloblastome. Les chercheurs pensent que le blocage de l'effet de Semaphorin 3 pourrait inhiber la réponse à Hedgehog et donc la division cellulaire.

Le Semaphorin 3 active une enzyme appelée PDE4D. En inhibant PDE4D avec un médicament, le roflumilast, les scientifiques étaient capables d'inhiber la croissance de la tumeur qui avait surgi de la perte de contrôle de la signalisation Hedgehog. Parce que roflumilast affecte un processus qui est indépendant de celui affecté par vismodegib, cela fonctionne contre des tumeurs résistantes à vismodegib.

Le roflumilast est déjà utilisé pour traiter la maladie pulmonaire obstructive chronique. Et d'autres inhibiteurs de PDE4D sont également dans des essais cliniques pour améliorer les troubles cognitifs et psychologiques, y compris la perte de mémoire. Cependant, ils ont des effets secondaires graves, tels que la dépression et la perte de poids.

«Notre étude montre qu'il y a une priorité de réutiliser les inhibiteurs de PDE4D, peut-être en combinaison avec d'autres médicaments, comme une thérapie prometteuse pour les tumeurs dévastatrices et potentiellement fatals cérébrales de l'enfant», explique le Dr Ge.

Les inhibiteurs de la PDE4D peut aussi être efficace contre les cancers les plus courants tels que le carcinome basocellulaire La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307276 qui posent également des dommages à la signalisation Hedgehog.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeVen 31 Oct 2014 - 22:51

Une équipe franco-italienne menée par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm vient de découvrir une nouvelle famille de composés qui pourrait permettre de traiter de nombreux cancers, notamment des tumeurs cérébrales La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307180 et des cancers de la La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307276 . Cette famille de molécules bloque la voie de signalisation Hedgehog, fortement impliquée dans l’embryogenèse, dont le dérèglement serait impliqué dans plusieurs cancers (Voir CNRS).

La voie de signalisation Hedgehog est une cascade de réactions biochimiques complexes. Qui s’active notamment au cours de l’embryogenèse et participe également à la prolifération et à la différenciation des cellules, ainsi qu’à la production de nombreux tissus. Le dérèglement de cette voie semble impliqué dans le développement de nombreux cancers, notamment certaines tumeurs cérébrales très agressives de l’enfant.

Pour découvrir cette nouvelle classe de molécules, ces chercheurs, dirigés par Martial Ruat, ont eu recours à un nouvel outil qui n’a pas fini de bouleverser la cancérologie : le criblage virtuel de banques de molécules informatisées. Après avoir passé en revue plus de 500 000 molécules répertoriées dans ces banques, ils ont identifié celles dont la structure se rapprochait de celle des molécules déjà connues pour bloquer cette voie de signalisation.

Sur la vingtaine de « candidats » retenus, les scientifiques en ont choisi un et ont modifié sa structure pour améliorer encore son effet thérapeutique. Ils ont ensuite pu observer in vitro que cette nouvelle molécule, baptisée acylguanidine MRT83, bloquait effectivement la prolifération des cellules suspectées d’être à l’origine de tumeurs cérébrales. Ces travaux devraient déboucher d’ici quelques années sur la mise au point de nouveaux médicaments particulièrement efficaces pour combattre certains cancers aujourd’hui très difficiles à traiter.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeLun 15 Juil 2013 - 15:20

Un nouveau médicament du groupe suisse Roche, l'Erivedge, destiné à traiter une forme rare de cancer de la peau, a reçu un feu vert conditionnel de l'UE pour sa commercialisation, selon un communiqué du groupe suisse publié lundi.

L'Erivedge traite le carcinome basocellulaire (CBC), qui ne peut être traité par chirurgie ou radiothérapie.

L'Evivedge est le premier médicament agréé dans l'Union européenne chez les personnes atteintes de cette forme de cancer cutané défigurante et potentiellement fatale.

L'UE accorde une autorisation conditionnelle de mise sur le marché aux médicaments qui répondent à des besoins médicaux non satisfaits.


Roche fournira encore des données complémentaires sur l'utilisation d'Erivedge, à partir d'une étude mondiale menée actuellement sur l'innocuité du médicament.

Le carcinome basocellulaire est généralement considéré comme guérissable lorsqu'il est limité à une petite zone de peau.

Toutefois, dans quelques cas, la tumeur envahit les tissus environnants ou se propage à d'autres parties de l'organisme, à tel point qu'elle ne peut plus être traitée efficacement par chirurgie ou radiothérapie.

L'Erivedge est vendu aux États-Unis, en Suisse, en Australie, en Israël, en Corée du Sud, au Mexique et en Équateur.


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeMer 12 Juin 2013 - 18:44

Le laboratoire Roche vient d'obtenir, en Suisse , l'autorisation pour son produit Erivedge destiné au traitement du carcinome basocellulaire (CBC) avancé, une forme de cancer de la peau qui entraîne des lésions défigurantes. Il s'agit de la première homologation de ce traitement en Europe.
Erivedge peut être utilisé chez les patients qui présentent des métastases qui ne peuvent pas être réopérées. Cette molécule inhibe la voie de signalisation hedgehog, laquelle est activée chez plus de 90% des patients avec CBC.
Le carcinome basocellulaire touche plus de 2 millions de personnes par an dans le monde et constitue la forme la plus courante de cancer de la peau aux États-Unis et en Europe.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeMer 29 Fév 2012 - 14:58

D’après une étude qui vient de paraître dans le Journal of Medicinal Chemistry, une équipe franco-italienne de chercheurs aurait découvert une nouvelle famille de molécules qui pourrait à terme traiter un certain nombre de cancers, tels que les tumeurs cérébrales ou celles de la peau. Face à l’augmentation des résistances de certains cancers contre les traitements standards, cette nouvelle voie thérapeutiques est porteuse de nombreux espoirs.

Martial Ruat, chercheur au Centre national de recherche scientifique (CNRS) et ses collègues de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et de l’Université de Sienne (Italie) se sont intéressés tout particulièrement à la voie de signalisation Hedgehog, une cascade de réactions biochimiques. Quand cette dernière est déréglée suite à la mutation d'un récepteur membranaire appelé Smoothened, elle entraîne le développement d’un certain nombre de cancers dont de très agressifs, telles que les tumeurs cérébrales chez l’enfant.

Alors que de nombreux laboratoires pharmaceutiques ont déjà mis au point des traitements pour bloquer Smoothened, tous se sont heurtés, que les tests aient été faits chez les animaux ou chez l’homme, à des problèmes de résistance. Afin de découvrir de nouvelles molécules susceptibles d’agir sur ce récepteur, l’équipe franco-italienne a cherché dans un panel de plus de 500 000 molécules déjà existantes, celles qui étaient plus susceptibles d'interférer avec Smoothened et le bloquer.

Après un criblage minutieux, les chercheurs ont sélectionné une vingtaine de molécules candidates, dont une seule au final pourrait bien être à l’origine d’un nouveau traitement anti-cancéreux. Afin de la rendre efficace, ils l’ont légèrement modifiée et ont mis au point une nouvelle famille de molécules, qu’ils ont baptisée MRT.

Si les résultats théoriques sont encourageants, la prochaine étape devrait être la mise au point d’essais chez l’animal, puis chez l’homme dans le but de vérifier l'innocuité et l'efficacité de ces nouvelles molécules. Il faudra de nombreuses années, avant la commercialisation de ces traitements utilisant les MRT. En attendant, les chercheurs espèrent mieux comprendre le fonctionnement des récepteurs Smoothened…

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeMar 31 Jan 2012 - 1:42

L'Agence américaine des médicaments (FDA) a approuvé aujourd'hui la mise sur le marché d'Erivedge (Vismodegib) de l'entreprise Genentech, partie du groupe helvétique Roche, pour traiter la forme la plus courante de cancer de la La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307276 .

Erivedge est destiné à traiter des adultes dont le cancer de l'épiderme --carcinome baso-cellulaire-- est avancé mais qui ne sont pas des candidats pour une intervention chirurgicale ou un traitement radiologique. Ce médicament vise aussi les patients dont ce cancer de la peau s'est propagé à d'autres parties de l'organisme (métastases), précise la FDA.

Erivedge est ainsi le premier traitement approuvé par la FDA pour traiter des carcinomes baso-cellulaires métastasés, souligne l'agence fédérale qui a autorisé cet anti-cancéreux selon une procédure accélérée afin que les malades en bénéficient plus rapidement.

Ce cancer de la peau se développe le plus souvent lentement et sans provoquer de douleur. Il apparaît fréquemment en des endroits de la peau qui sont régulièrement exposés à la lumière du soleil ou à d'autres sources de rayons ultraviolets.

Erivedge se prend sous forme de comprimé une fois par jour et agit sur un mécanisme moléculaire (Hedgehog) actif dans la plupart des cellules basales cancéreuses. Ces cellules forment une membrane séparant le derme de l'épiderme de la peau.

"Notre compréhension de certains mécanismes moléculaires impliqués dans le cancer tel Hedgehog nous permet de mettre au point des traitements ciblant certains cancers", explique le Dr Richard Pazdur, directeur des produits d'hématologie et de cancérologie au centre d'évaluation et d'approbation des médicaments de la FDA. "Cette approche est de plus en plus suivie, permettant potentiellement de développer plus rapidement des traitements plus efficaces contre le cancer", ajoute-t-il.



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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeJeu 29 Sep 2011 - 20:42

New York — A new experimental oral medication is proving highly effective in the treatment of metastatic basal cell carcinoma (BCC), according to a recent study.

Une médication expérimentale est en train de prouver une grande efficacité dans le traitement du carcinome basal selon une récente étude.

Treatment modalities for advanced BCC cases typically include surgery and/or radiation, but these approaches often are insufficient. Vismodegib (GDC-0449, Genentech) is an experimental oral inhibitor of the Sonic hedgehog signaling pathway, which is known to play an important role in the development of the disease.

Les modalités du traitement pour le carcinome basal inclut la chirurgie et la radiation mais ces approches sont souvent insuffisantes. Le vismodegib (GDC-0449) est un traitement expérimental qui inhibite le chemin cellulaire de Sonic Hedgehodge qui est reconnu pour jouer un rôle important dans la maladie.

ici


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeMar 5 Juil 2011 - 15:20



Citation :
Bâle (awp) - Le groupe Roche annonce des résultats positifs avec le vismodegib, au cours d'une étude pivot de phase II (ERIVANCE BCC) effectuée auprès de personnes souffrant de carcinome basocellulaire (CBC) avancé, selon un communiqué de presse publié lundi. Le carcinome basocellulaire est une forme de cancer de la peau, qui peut avoir des effets défigurants et handicapants, et qui peut finir par engager le pronostic vital.


L'analyse de l'étude par un comité indépendant (critère d'évaluation primaire) a montré que le vismodegib réduisait substantiellement la taille de la tumeur ou guérissait des lésions visibles chez 43% des patients avec CBC localement avancé et chez 30% des patients avec CBC métastatique.


Hal Barron, Chief Medical Officer et responsable de Global Product Development, cité dans le communiqué, déclare mener "actuellement dans le monde des discussions avec les autorités réglementaires sur les résultats obtenus avec le Vismodegib."


Les résultats complets de cette étude seront présentés mardi dans le cadre du 7e congrès de l'Association européenne de dermato-oncologie, qui se déroule à Nantes, France.


voir aussi GDC-0449 (même médicament) qui agit contre le medulloblastome


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeLun 20 Juin 2011 - 3:31

Roche: étude positive pour le vismodegib contre le cancer de la peau

Bâle (awp) - Le groupe Roche annonce des résultats positifs avec le vismodegib, au cours d'une étude pivot de phase II (ERIVANCE BCC) effectuée auprès de personnes souffrant de carcinome basocellulaire (CBC) avancé, selon un communiqué de presse publié lundi. Le carcinome basocellulaire est une forme de cancer de la peau, qui peut avoir des effets défigurants et handicapants, et qui peut finir par engager le pronostic vital.


L'analyse de l'étude par un comité indépendant (critère d'évaluation primaire) a montré que le vismodegib réduisait substantiellement la taille de la tumeur ou guérissait des lésions visibles chez 43% des patients avec CBC localement avancé et chez 30% des patients avec CBC métastatique.


Hal Barron, Chief Medical Officer et responsable de Global Product Development, cité dans le communiqué, déclare mener "actuellement dans le monde des discussions avec les autorités réglementaires sur les résultats obtenus avec le Vismodegib."


Les résultats complets de cette étude seront présentés mardi dans le cadre du 7e congrès de l'Association européenne de dermato-oncologie, qui se déroule à Nantes, France.


cha/jq



(AWP / 20.06.2011 07h25)

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeLun 13 Juin 2011 - 16:43

Les chercheurs découvrent le mécanisme d'action d'une protéine importante

MONTRÉAL, le 13 juin 2011 /CNW Telbec/ - Une percée scientifique par des chercheurs de l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) sera publiée demain dans Developmental Cell, une revue scientifique du groupe Cell Press. Dirigée par le Dr Frédéric Charron, l'équipe scientifique a découvert le mécanisme d'action requis pour le bon fonctionnement de la protéine Sonic Hedgehog.

Sonic Hedgehog appartient à une famille de protéines qui fournit aux cellules l'information nécessaire pour que l'embryon se développe correctement. Il joue un rôle critique dans le développement des plusieurs organes du corps, notamment le système nerveux central. Un dérèglement de ces protéines est associé à plusieurs maladies comme le cancer, soit la principale cause de mortalité au Canada.

« D'une part, certaines molécules voyagent à travers nos organes (dans ce cas, Sonic Hedgehog) et transmettent des signaux aux cellules pour les informer de la façon dont elles doivent fonctionner. De l'autre part, nos cellules ont des récepteurs qui reçoivent ces signaux. Les récepteurs indiquent alors à l'ADN de la cellule quels gènes elle doit activer ou désactiver afin de remplir sa fonction » a expliqué Luis Izzi, stagiaire postdoctorale dans le laboratoire du Dr Charron et première co-auteure de l'article.

Les chercheurs ont étudié les interactions entre la molécule Sonic Hedgehog et les récepteurs Boc, Cdon et Gas1 récemment identifiés et qui se trouvent sur la surface des cellules. « Nos recherches ont démontré, de manière inattendue, que ces récepteurs étaient essentiels à la transmission du signal de la molécule Sonic Hedgehog » a ajouté Martin Lévesque, un ancien du laboratoire du Dr Charron et premier co-auteur de l'article.

« Perturber la transmission du signal de Sonic Hedgehog pourrait entraîner des maladies. De meilleures connaissances des récepteurs Boc, Cdon et Gas1 pourraient, à leur tour, nous aider à mieux comprendre les pathologies associées à une signalisation défectueuse de Sonic Hedgehog. Nos résultats pourraient aussi mener à de nouvelles avenues pour le traitement de certaines maladies comme le cancer » a commenté le Dr Charron, directeur de l'unité de recherche en biologie moléculaire du développement neuronal à l'IRCM.

Selon la société canadienne du cancer, on estime que 251 900 nouveaux cas de cancer et 75 000 décès causés par cette maladie surviendront au Canada en 2011. En 2007, le cancer a surclassé les maladies cardiovasculaires pour prendre le premier rang des causes de mortalité au Canada.

Les travaux de recherche menés dans le laboratoire du Dr Charron ont été subventionnés par la Société canadienne du cancer, le Fonds de recherche en santé du Québec (FRSQ) et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).

Pour plus de détails, veuillez consulter le sommaire de l'article publié par Developmental Cell (en anglais seulement) : http://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(11)00171-7.



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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeDim 12 Juin 2011 - 20:02

Les inhibiteurs de la voie Hedgehog

La voie de signalisation Hedgehog est impliquée dans l’embryogenèse et la morphogenèse, et joue donc un rôle important chez les organismes en développement. Le ligand protéique le plus connu, Sonic Hedgehog (SHH), est émis à distance des cellules cibles selon un mécanisme encore inconnu, et peut se lier à des récepteurs membranaires nommés Patched (PTCH1 et PTCH2). L’activation de ces récepteurs permet de lever l’inhibition qu’ils exercent sur une autre protéine membranaire nommée Smoothened (SMO). L’activation de SMO permet sa migration vers les cils primaires, et entraîne une inhibition de protéines-kinases et la migration de facteurs de transcription GLI vers le noyau leur permettant ainsi d’activer leurs gènes cibles. Or, certains de ces gènes codent pour des protéines impliquées dans la prolifération cellulaire comme BCL2, la cycline D1, ou PDGFRα [63]. L’implication d’anomalies de la voie de signalisation Hedgehog (essentiellement des mutations) a été démontrée dans des modèles de médulloblastomes [64]. Un essai clinique de phase I du composé LDE225 (Novartis) est actuellement en cours chez l’enfant porteur d’une tumeur dans laquelle la voie Hedgehog est fortement impliquée.

D’autres molécules présentent également une activité inhibitrice de la voie Hedgehog, comme par exemple l’itraconazole, dont le développement initial concernait son activité antifungique. Cette activité inhibitrice a été démontrée sur un modèle de xénogreffe de médulloblastome, avec pour conséquence une diminution de la croissance tumorale, et cela à des doses comparables à celles utilisées à visée antifungique [65]. De même, le trioxide d’arsenic inhibe la voie Hedgehog et a montré une activité antitumorale prometteuse dans des modèles précliniques in vitro et in vivo de médulloblastome et de sarcome d’Ewing [66].



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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeVen 20 Mai 2011 - 14:16

A randomized phase II clinical trial, conducted under NCI's Accelerating Clinical Trials of Novel Oncologic Pathways (ACTNOW) program, is testing an agent that targets the Hedgehog signaling pathway in combination with the chemotherapy drug gemcitabine in the treatment of patients with metastatic pancreatic cancer.(2)

Une étude clinique (sur des humains) à l'aveugle de phase II est en train de tester un agent qui cible le chemin cellulaire Hedgehog en combinaison avec la gemcitabine sur le cancer du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 565294389 métastasique
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeJeu 14 Avr 2011 - 19:12

C'est un des plus fréquents, mais le plus grave c'est le mélanome malin non????

J'ai eu plusieurs carcinomes basocellulaires. et mon médecin les enlevait les faisait analyser, au besoin enlevait davantage mais me disait toujours que ça n'était pas grave????????????????Et ça n'est jamais revenu. J'imagine que comme je me fais examiner à chaque année et EXIT le soleil, que ça a toujours été pris à temps? Je ne savais même pas que ça pouvait être aussi dangereux... à chaque fois ils ont fait une exérèse chirurgicale de la tumeur avec plus de tissus enlevés pour que la tumeur soit complètement enlevée, ainsi elle ne reviendra pas.

C'est ainsi qu'ils ont dû me faire une greffe sur le nez, prendre de la peau au fond de l'oreille (on voyait l'os) me recoudre ça sur le nez, je devais dormir assise durant une semaine, le pansement cousu autour du nez lui aussi...mais je m'endormais et me réveillais sur le ventre. De sorte que j'ai gardé une petite cicatrice sur le nez... J'avais beau me mettre des oreillers pour ne pas tourner sur le ventre, je dors trop dur, je les enlevais sans m'en rendre compte.










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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeJeu 14 Avr 2011 - 12:03

Le 25 mars 2011

Le carcinome basocellulaire est l'un des cancers de la La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307276 les plus graves qui existent.

Voici quelques jours à peine, le laboratoires Groupe Roche Genentech a annoncé les résultats positifs de sa dernière Phase II d'essai clinique pour le carcinome baso-cellulaire avec l'utilisation d'un médicament inhibiteur qui contrôle le développement et la croissance des cellules tumorales au début: le vismodegib.

Le vismodegib a démontré sa capacité à contrôler et à empêcher certains signaux quand il y a une mutation résultant en une activation incontrôlée de la voie Hedgehog. Pour le moment, le test a été effectué avec succès chez les personnes atteintes de carcinome opérable.

Sources: Gene.com, EuropaPress


------------------


(Boursier.com) -- [FR:]Roche[:FR] annonce des résultats positifs, à l'issue de l'étude pivotale de phase II, sur son inhibiteur expérimental de la voie de signalisation hedgehog, appelé vismodegib (RG3616/GDC-0449), dans le traitement des personnes atteintes de carcinome basocellulaire avancé (aBCC), forme particulièrement sévère et débilitante de cancer cutané. L'étude a satisfait à son critère d'évaluation primaire (taux de réponse global) dans la mesure où elle a montré que le vismodegib avait permis de réduire la taille des tumeurs chez un pourcentage prédéfini de participants à l'étude. Une évaluation préliminaire de l'innocuité a mis en évidence que les événements indésirables les plus fréquents concordaient avec l'expérience acquise précédemment avec le vismodegib. Une évaluation détaillée de l'innocuité est en cours.

La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307276

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeVen 31 Aoû 2007 - 19:54

In a series of laboratory and animal experiments, Johns Hopkins scientists blocked the signaling system, known as Hedgehog, with an experimental compound called cyclopamine to explore the blockade's effect on cancer stem cells that populate glioblastoma multiforme. Cyclopamine has long been known to inhibit Hedgehog signaling.

dans une série d'expérience en laboratoire et sur des animaux, les scientifiques de John Hopkins ont bloqué le chemin cellulaire connu sous le nom de hedgehog ou hérisson avec un composé expérimental appelé cyclopamine pour explorer l'effet sur les cellules souches qui font partie du gliobastome. La cyclopamine est connu depuis longtemps pour inhiber ce chemin cellulaire "hérisson".

"Our study lends evidence to the idea that the lack of effective therapies for glioblastoma may be due to the survival of a rare population of cancer stem cells that appear immune to conventional radiation and chemotherapy," says Charles G. Eberhart, M.D., Ph.D., associate professor of pathology, ophthalmology and oncology, who led the work. "Hedgehog inhibition kills these cancer stem cells and prevents cancer from growing and may thus develop into the first stem cell-directed therapy for glioblastoma."

Eberhart cautioned that while his study appears to prove the principle of Hedgehog blocking, much work remains before cyclopamine or any similar drug can be tested in patients. Scientists must determine whether the drug can be effectively and safely delivered to the whole body or whether it must go into the brain, and what if any adverse impact on normal stem cells the treatment might cause.

"Once you've answered those questions in animals, the next step would be starting phase I clinical trials in humans," Eberhart said.

The new study adds to the growing evidence that only a small percentage of cancer cells - in this case stem cells - are capable of unlimited self-renewal and that these cells alone power a tumor's growth.

Eberhart focused on two pathways important to the survival of normal brain stem cells-Hedgehog and Notch-suspecting that brain cancer stem cells cannot live without them.

The Hedgehog gene, first studied in fruit flies, got its name because during embryonic development, the mutated version causes flies to resemble a spiky hedgehog. The pathway plays a major role in controlling normal fetal and postnatal development, and, later in life, helping normal adult stem cells function and proliferate.

The Johns Hopkins scientists first tested 19 human glioblastomas removed during surgery and frozen immediately, and found Hedgehog active in five at the time of tumor removal. They also found Hedgehog activity in four of seven glioblastoma cell lines.

Next, the team used cyclopamine, chemically extracted from corn lilies that grow in the Rocky Mountains, to inhibit Hedgehog in cells lines growing on plastic or as neurospheres, round clusters of stems cells that float in liquid nutrients. This reduced tumor growth in the cell-laden plastic by 40 to 60 percent, and caused the neurospheres to fall apart without any new growth of the cell clusters.

The researchers also pretreated mice with cyclopamine before injecting human glioblastoma cells into their brains, resulting in cancer cells that failed to form tumors in the mice.

Other researchers have shown that radiotherapy fails to kill all cancer stem cells in glioblastomas, apparently because many of these cells can repair the DNA damage inflicted by radiation. The Hopkins team suggests that blocking the Hedgehog pathway with cyclopamine kills these radiation-resistant cancer stem cells.

In previous laboratory experiments, Eberhart used cyclopamine to block Hedgehog using medulloblastoma cells, the most common brain cancer occurring in children.

Along with childhood brain cancers, cyclopamine has shown early promise in treating skin cancer; rhabdomyosarcoma, a muscle tumor; and multiple myeloma, a cancer of the white blood cells in bone marrow.

"What excites me is that we have taken things we learned about Hedgehog signaling in these relatively rare childhood brain tumors and translated them into an even more aggressive adult tumor," Eberhart said.

More than 10,000 Americans die annually from glioblastomas. Radiation is the standard therapy for the disease, and several years ago, the U.S. Food and Drug Administration approved adding the drug temozolomide to radiotherapy because the combination provided a small survival increase.

"This is an incredibly difficult tumor to treat," says first author Eli E. Bar, Ph.D., a postdoctoral fellow. "Survival for glioblastoma has not changed much in 30 years. With the addition of temozolomide, survival got bumped from 12 months to 14 or 15 months."

This study was funded by the nonprofit Brain Tumors Funders' Collaborative, which is supported by eight private philanthropic and advocacy organizations.

Additional authors are Aneeka Chaudhry, Alex Lin, Xing Fan, Karisa Schreck, William Matsui and Alessandro Olivi from Johns Hopkins; Angelo L. Vescovi of the University of Milan Bicocca in Milan, Italy; and Francesco DeMeco of the Istituto Nazionale Neurologico "Carlo Besta" in Milan.

They reported their findings in the journal Stem Cells published online on July 19.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeSam 20 Jan 2007 - 17:00

La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307180

La combinaison de lovasterine, un médicament pour abaisser le taux de cholestérol, et de la cyclopamine a tué 63% des cellules d'un meduloblastome (cancer du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307180 ) cultivé en laboratoire. Les agents pris isolément n'ont réussi à tuer que 20% des cellules. Les chercheurs soulignent cependant que la combinaison n'a pas été essayé sur des animaux et encore moins sur des humains.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeDim 2 Avr 2006 - 10:52

April 2, 2006


Le cancer du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 29079 lié à une fonction de réparation de la cellulle



Les chercheurs de john hopkins ont découvert que l'activité incontrolé d'un gène codant et la répose du foie aux dommamges que cela entraine conduit au cancer du foie.


Parce que le gène codant, appelé Hedgehog (hérisson), est présent seulement dans les cellules souches du foie immatures. cEtte découverte offre de l'espoir pour offrir une cible pour un traitement pour le cancer du foie. Les expériences de laboratoire montrent que le blocage de hedgehog tue les cellules cancéreuses mais laissent les cellules matures du foie intactes. Traiter les patients avec des médications basées sur ce principe éliminerait les cellules cancéreuses en laissant les tissus sains du foie intacts dit le docteur Sicklick auteur de l'étude

"Il n'y a pas de bonnes chimiothérapies pour le cancer du foie présentement et plusieurs personnes avec le cancer avancé du foie sont trop malades pour être traités par la chirurgie" dit le docteur "Il y a un besoin désespéré pour des traitements anticancer performants et sécuritaires pour les patients avec une maladie du foie.


Les résultats seront publiés dans le numéro de Carcinogenesis du 4 avril 2006. Les études étaient subventionnés par le NCI


Le fait de découvrir l'activité surexprimé de Hedgehog dans les cellules immatures et pas dans celle matures ouvre la porte pour de nouveaux développement de tests diagnostics. Le docteur Sicklick dit : Les signes de suractivité de hedgehog peuvent nous avertir tôt qu'un cancer du foie se développe"


Sicklick et ses collèges ont aussi découvert une nouvelle mutation du gène hedgehog qui promeut un développement anormal des cellules et qui amène le cancer. Dans les tests en laboratoire bloquer le gène hedgehog réduit la croissance des cellules de plus de 90%.



Les tentatives du foie pour se réparer lui-même et se regénérer dans de nouveaux tissus après des atteintes font appel au gène Hedgehog. Durant le développement Hedgehog dit aux cellules ou et quand croitre. Dans les tissus adultes, HHG signale au corps de faire de nouveaux tissus "Quand le foie est attaqué, il utilise les mêmes mécanismes pour se réparer que le foetus pour faire pousser un foie" dit le docteur Diehl



Le gène codant hedgehog est lié à certain cancers du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307180 de la La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307276 et des muscles et a été récemment impliqué dans les cancers du La cyclopamine, sonic hedgehodg... 565294389 , de l'oeseuphage des La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307171 et de la La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307098 . Le travail de l'institut john hopkins montre ajoute le cancer du foie à l'ensemble des preuves suggérant que les tumeurs cancéreuses sont générés par des cellules pareils à des cellules souches.


Ces celulles semblables aux cellules souches dans le foie ont besoin du gène hedgehog pour survivre. Ces cellules primitives sont pareils aux cellules souches mais en diffèrent sur les moyens de reproduction. Le gène hedgehog et son activité peuvent conduire au cancer du foie et à d'autres cancers par la suractivation et les mutations durant leur travail de réparation des tissus


"Ordinairement, le processus est régulé très étroitement mais apparement quelque chose va de travers dans ces cellules et le processus n'est pas mis à "off" et ça mène à des cancers" dit Sicklick

.


Dernière édition par Denis le Jeu 14 Avr 2011 - 23:56, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeLun 6 Fév 2006 - 0:15

The Hedgehog pathway is as essential for cancer to live outside its home-base environment as oxygen is to a deep-sea diver.


Le gène Hedgehog est essentiel pour que le cancer puisse vivre en dehors de son site de base, aussi essentiel que l'air pour un plongeur dans la mer profonde.


http://urology.jhu.edu/newsletter/newsletter.php?var=716.php&id=7
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeSam 28 Jan 2006 - 14:23

Cet article date de 2003 :


Hedgehog signalling—an essential pathway during embryonic pancreatic development, the misregulation of which has been implicated in several forms of cancer—may also be an important mediator in human pancreatic carcinoma1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Here we report that sonic hedgehog, a secreted hedgehog ligand, is abnormally expressed in pancreatic adenocarcinoma and its precursor lesions: pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN). Pancreata of Pdx-Shh mice (in which Shh is misexpressed in the pancreatic endoderm) develop abnormal tubular structures, a phenocopy of human PanIN-1 and -2. Moreover, these PanIN-like lesions also contain mutations in K-ras and overexpress HER-2/neu, which are genetic mutations found early in the progression of human pancreatic cancer. Furthermore, hedgehog signalling remains active in cell lines established from primary and metastatic pancreatic adenocarcinomas. Notably, inhibition of hedgehog signalling by cyclopamine induced apoptosis and blocked proliferation in a subset of the pancreatic cancer cell lines both in vitro and in vivo. These data suggest that this pathway may have an early and critical role in the genesis of this cancer, and that maintenance of hedgehog signalling is important for aberrant proliferation and tumorigenesis.

Traduction rapide approximative :


Les signaux du gène Hedgehoge sont essentiels à la régulation du développement du pancréas de l'embryon, le mauvais fonctiennement de ces su=ignaux ont été impliqués dans plusieurs formes de cancer et peuvent être un médiateur du cancer du pancréas. Sonic le hérisson (Sonic the hedgehoge) une des molécules secrétée par le gène est anormalement exprimée dasn le cancer du pancréas et dans les lésions précursives (PanIN). Le pancréas des souris dans lquel SHH est mal exprimé développe des tubulures anormales, un phénomène comparable à ce qu'on retrouve chez l'humain.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeJeu 26 Jan 2006 - 13:59

Citation :
Posted by bioinfo on 2006/1/19 12:31:27

Dr. Anthony E. Oro and colleagues (Stanford University) have identified two key Gli protein degradation signals that directly affect tumor latency in a mouse model of human skin cancer.

Their paper has been made available online ahead of print and will appear on the cover of the February 1 issue of the scientific journal Genes & Development.

Gli proteins are transcriptional mediators of the Sonic Hedgehog intracellular signaling pathway. Aberrant Shh signaling is implicated in a variety of human birth defects and about 25% of human tumors. Dr. Oro and colleagues found two sequences in the Gli1 protein – called Dn and Dc – that are recognized by the proteasome and facilitate Gli protein destruction. Mutations in these sequences (or "degrons" as they are called) prevent Gli1 degradation, causing, rather, the Gli1 protein to accumulate, and lead to accelerated tumorigenesis.

"Although we knew inducing hedgehog signaling in cells played an important role in human cancer induction and maintenance, we were puzzled by why it took so long in many cases. We were excited to find that normal cells have a way of protecting themselves from too much of the active Gli protein and surprised to discover that cancer cells appear to have disarmed that ability."

Dr. Oro and colleagues used transgenic mice expressing various forms of the Gli1 protein to demonstrate the link between Gli1 accumulation and tumor latency. Transgenic mice expressing wild-type Gli1 (in which the degrons are completely intact) develop basal cell carcinoma (BCC)-like tumor 6-8 weeks after birth. Mice expressing an altered form of either Dn or Dc (in which Gli1 is partially stabilized) develop BCC-like lesions at an earlier age. Remarkably, mice with mutated forms of both degrons (in which Gli1 is not degraded by the proteasome) die at birth, presenting severe ulcerating skin lesions similar to human BCCs.

This work convincingly shows that Gli protein accumulation contributes to the latency of Shh-dependent tumor formation, and that the modulation of Gli protein stability may thus represent a novel anticancer therapy. "We hope our studies will lead to ways to enhance the cell's ability to get rid of Gli and halt cancer development," adds Dr. Oro.



Les chercheurs ont identifié deux déclinaisons de la protéine-clé GLI qui affecte directememt le développement d'une tumeur dans une souris avec un modèle humain de cancer de la peau.
Les protéine GLI sont des molécules messagères du gène Sonic le hérisson. Quand les signaux de Shh (SOnic l'hérisson) ont des défauts, ils entrainent des défauts à la naissance ( des brebis cyclopes...)et dans 25 % des tumeurs humaines. Les chercheurs ont trouvé deux séquences dans la protéine GLi1 (appelé Dn et DC) qui sont reconnus par le proteasome (?) et qui facilitent la destruction de GLi. Les mutations dans ces séquences empêchent la dégradation de GLi et font à la place que la protéine GLI s'accumule et conduit à l'accélaration de processus cancérigène.
Mëme si nous savions que le gène Sonic le hérisson joue un rôle important dans l'apaprition et le développement du cancer humain, nous nous interrogions sur la raison pourquoi cela prenait tant de temps dans beaucoup de cas. Nous avons découvert que les cellules normales disposent d'un moyen de se protéger d'une accumulation de la protéine GLI et nous avons découvert que la cellule cancéreuse avait désenclanché cette défense.
Les chercheurs ont utilisés différentes formes de la protéine GLI1 pour démontré que le lien entre l'accumulation de GLI1 et le développement de la tumeur. (...)
CE travail montre que l'accumulation de la protéine GLI contribue à la formation de tumeur et que la stabilisation de GLI peut être une nouvelle thérapie anti-cancer.

(La traduction est sans doute inexacte à bien des places...j'essaierai de compléter la comphrésion avec d'autres articles)
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodg...   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeJeu 19 Jan 2006 - 2:09

Cyclopia in Shh mutant mice also led to the discovery that the plant-derived teratogen, cyclopamine, specifically antagonizes Hedgehog signaling through binding and inhibition of the pathway component Smoothened. With the use of cyclopamine as a potent and specific Hedgehog pathway antagonist, our studies have shifted from patterning activities in embryos to postembryonic activities in maintenance of tissue pattern and neoplastic growth. We have thus noted a critical role for continuous Hedgehog pathway activity in driving the growth of a broad group of deadly human cancers that include esophageal, pancreatic, biliary tract, gastric, prostate, and small-cell lung cancers. These cancers arise in the epithelia of endodermally derived organs and in aggregate account for a significant proportion of human cancer deaths. Our studies show that treatment with the Hedgehog pathway antagonist cyclopamine can block cell proliferative effects associated with pathway activation and can cause complete regression of aggressive human and rodent cancers growing in mice. The use of cyclopamine or other pathway antagonists thus may represent a novel, nontoxic approach to therapies for lethal
humans cancers.

Notre étude montre que le traitement avec la cyclopamine (antagoniste de Hedehog) peut bloquer la prolifération des cellules de cancers associés
avec ce gène et peut causer une régression complète de cancers humains agressifs et de cancers de rongeurs dans la souris. L'usage de cyclopamine ou de d'autres antagonistes peut représenter une nouvelle approche non-toxique de cancers humains mortels

11 janvier 2006
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MessageSujet: Sonic et sa bande   La cyclopamine, sonic hedgehodg... Icon_minitimeSam 14 Jan 2006 - 20:11

La cyclopamine, sonic hedgehodg... 307098

December 3. 2005.



Pensez au cancer de la prostate comme à une marguerite dans un champs. Vous ppouvez arracher les feuilles mais les rcines restent encore enterrées ici et là et la plante se regénère et refont surface encore .

C'est de cette façcon que Norman Maitland, professeur de biologie moléculaire, explique une avancée scientifique que lui et sa collègue le Dr Anne Collins ont fait. Ils ont extraits les cellules souches des tumeurs de la prostate. Ils ont arraché les racines des futures repousses métastasiques.


Les thérapies existantes pour traiter le cancer de la prostate, dit Maitland, attaque les feuilles plutôt que les racines, rendant probable la récurence de la maladie pour plusieurs hommes après un traitement primaire comme une chirurgie radicale. L'équipe de Maitland à l'institut de recherche sur la cancer a découvert que comment isoler les cellules souches cancéreuses. Ces cellules souches sont comme les racines du cancer de la prostate


Le prochain pas est de trouver des thérapies pour traiter les cellules souches pour les arrêter de se régénérer.

L'éradication des cellules souches cancéreuses peut amener un bénéfice d'un travail effectué plus tôt qui montre comment "Sonic hedgehog" commandes l'évolution du cancer de la prostate et de d'autres cancers. Des médicaments copiés sur un remède des indiens d'amérique, peuvent être capable de cibler les celllules souches et d'arrêter la prolifération des tumeurs.

Si des médicaments peuvent être développés pour tuer les cellules cancéreuses dans le cancer de la prostate et les autres cancers, ce sera parce que Collins et MAitland ont fait ce travail de portée internationale impliquant ces gènes

La cyclopamine, sonic hedgehodg... Sonic-the-hedgehogx

Sonic hedgehoge a été nommée d'après le héros d'un jeu vidéo :Sonic the hedgehog.





Le veratrum californicum aussi nommé "lys-maïs". Cette plante contient de la cyclopamine qui garde la symétrie dans le corps humain. Des agneaux seraient nés cyclopes parce que le troupeau de mouton auraient broutés des plantes. La substance est maintenant d'intérêt pour combattre le cancer.
La cyclopamine, sonic hedgehodg... Californicum-1
Sonic Hedgehog

Dans les années 1990, les biologistes qui travaillaient sur la mouche à fruit ont découvert qu'un segment de gènes, lorsqu'il était muté, faisait que des épines revenaient sur le dos de la mouche. Ayant besoin d'un nom facile à se souvenir, ils ont appelé ce gène le gène hérisson.


Hedgehog is a growth factor necessary for "polarity during segmentation of the fly, and during the development of appendages." Hedgehog helps makes sure the fly emerges from the larva with paired wings, paired eyes, paired legs back and forth, and well-formed organs.

Why bother with fruit fly, though, when what matters to people, we may suppose, is human biology and to some extent that of other backboned animals (vertebrates) on which drugs for humans can be tested? The focus on fruit fly arose along with genetic mapping of the web of life. Scientists bother a good deal over fruit fly because processes that shape up a Drosophila larva for metamorphosis into a no see 'em hovering about an overripe banana for a sip of juice play no less critical roles in the development of mammals.

Sonic hedgehog protein regulates patterning of the human spinal cord, limbs, eyes, brain, pancreas, lungs and other organs - even, in males, the ductal structure of the prostate. David Schaffer, a chemical engineer at Lawrence Livermore Laboratory, Berkeley, CA calls Shh gene a critical "cell fate switch." In the brain, Schaffer discovered, Sonic hedgehog can cause the normally small number of adult neural stem cells in the hippocampus to proliferate. This holds promise for future treatments of brain damage suffered as a result of Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's diseases, strokes, or head traumas.

But the stem cells in tumors are not the same type of stem cells being explored as potential therapies to treat degenerative diseases. As Nancy Touchette points out in a sidebar to her article The Real Problem in Breast Tumors: Cancer Stem Cells, "Both normal embryonic and adult stem cells are being actively studied for their ability to proliferate and replace damaged cells in diseases such as diabetes, Parkinson's disease, and heart disease. But stem cells in tumors develop because of mutations that accumulate over years and often decades. The mutations are thought to promote the tumor stem cells' ability to proliferate, eventually leading to cancer."

And tumor stem cells, Max Wicha, an Ann Arbor researcher, told Touchette, are difficult to kill. "Because they are so important throughout a person's lifetime, they have developed mechanisms that protect themselves."

What about drugs with negative effects on genetic signaling, like compunds that cause birth defects? Some evidence suggests that Sonic hedgehog signaling pathways, after they've finished sculpting the embryo and fetus into shape, may at some point switch back on and do the same for embryonic cells in tumors, Could drugs that normally interfere with the original embryonic process attack tumor stem cells via the signaling pathways that target them?

A "pathological role" for Hedgehog and related genetic pathways was noted by Jussi Taipale and Philip A. Beachy in an article in Nature (2001). They pointed to studies showing "a high frequency of specific human cancers associated with mutations that constitutively activate the transcriptional response of these pathways." These tumors, they suggested, "may result from mis-specification of cells towards stem-cell or stem cell-like fates."

As Cynthia Wetmore at Mayo pointed out in 2002, malignant change in a cell or group of cells may exploit warps in signaling pathways used originally by genes that lick the young animal's body parts into proper shape. Signaling via the Sonic hedgehog pathway, Wetmore says, while critical to vertebrate development, also "appears to play an integral role in the initiation and propagation of some tumors of the muscle, skin and nervous system." How does this happen? Mutations can occur in components of the signaling pathway itself, resulting in messages that help stimulate tumor cells to grow like embryonic stem-cells.

Insight into this process began to pay off for solid tumor research when urologist Wade Bushman, a professor at University of Wisconsin Medical School, looked to see whether hedgehog signaling may be involved in prostate cancer.

"Once human development is complete, hedgehog genes are normally turned off," Bushman says. "But in the prostate, hedgehog signaling continues into adulthood."

"Inappropriate activation of the hedgehog signaling pathway," Bushman says, "has recently emerged as a key factor in oncogenesis and hyperproliferative disease, particularly in those organs in which Shh plays an important embryologic role."

Bushman and his team confirmed that the pathway that is active during fetal development to form ducts in tissue is reactivated later in life, when benign prostate growth frequently begins. "Shh signaling is down-regulated at the conclusion of prostate ductal development, " he says, but "a survey of adult human prostate tissues reveals substantial levels of Shh signaling" in normal, benignly enlarged and malignant prostate tissue.
La cyclopamine, sonic hedgehodg... Leela-x
Cyclops poison as cure?
Bushman's laboratory was the first in the USA to study hedgehog signaling in the prostate gland. They were the first to show that Shh plays a role in normal prostate development and to describe how activation of hedgehog signaling in a mouse model of prostate cancer increases tumor growth. Bushman did not pinpoint prostate tumor stem cells. Even so, he has collaborated with Curis Inc., a biotechnology company that is developing agents to inhibit hedgehog signaling and suppress tumor growth. Bushman suggests that using an inhibitor to shut down the hedgehog pathway could potentially slow tumor growth, offering a significant advantage to patients who develop prostate cancer at or after middle age.

"The great advantage is that you can use an inhibitor for a pathway that is not active in most adult tissues," Bushman explains. "The result would be effective treatment without the toxic side effects of standard chemotherapy or radiation."

A natural model for patent compounds that are already undergoing tests as Hedgehog signaling inhibitors is corn lily or Western Hellebore, a poisonous plant known to cause one-eyed, cyclops birth defects in sheep. Although it is highly toxic, a number of native North American Indian tribes found this plant to be useful both as a wound salve and as a contraceptive.

Yorkshire breakthrough may refine the target
"For the first time we have been able to extract these stem cells from prostate cancers," Maitland said this week, "and we are the only people in the world who have been able to propagate them in the laboratory."

"It's the most exciting thing I have seen in 10 years, but we don't want to give people false hope because the therapies for treating tumor stem cells have still to be developed." he said.

"We are beginning to understand what they look like. We can now investigate specific therapies for killing the 'root' rather than the 'leaves' of prostate cancers."

In an interview with the London Times, Professor Maitland said he is cautious about when a treatment might become available but believes that cyclopamine, which he says is undergoing human trials in the US, could be "a ready-made therapy" because it has been shown to reduce tumors, possibly by preventing stem cells from communicating with surrounding cells.

Dans une entrevue avec le Times de Londre, le professeur MAitland dit qu'il veut être prudent à propos du moment où un traitement pourrait devenir disponible mais il croit que la cyclopamine, laquelle est l'objet d'essais sur des humains aux États-unis, pourrait être une thérapie toute prête parce qu'il a été démontré qu'elle réduit les tumeurs, possiblement en empêchant les cellules souches de communiquer avec les cellules qui les entourent.

Until now the drug has been used blind, Professor Mainland told the Times. Researchers have not been able to target it at the cancer stem cells, which can mean that it has the potential to kill the normal, healthy stem cells that renew our bodies. This is clearly a problem, he explains, because without stem cells organs such as the liver would shrivel up.

The research may also have implications for the treatment of other cancers. Tumor stem cells also occur in cancers of the breast and colon as well as in brain tumors


Dernière édition par Denis le Lun 5 Mar 2012 - 12:14, édité 3 fois
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