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 Percée importante dans la compréhension du cancer de l'os

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Denis
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MessageSujet: Re: Percée importante dans la compréhension du cancer de l'os   Jeu 13 Juil 2017 - 13:23

The treatment of osteosarcoma, the most common tumor of bone, is challenging. A study led by The University of Texas MD Anderson Cancer Center found a drug known as bone metastasis-targeting peptidomimetic (BMTP-11) has potential as a new therapeutic strategy for this devastating illness.

Results from the preclinical study, which looked at BMTP-11 alone and in combination with the chemotherapy agent gemcitabine, were published in the July 11, 2017, online issue of Proceedings of the National Academy of Sciences.

Although osteosarcoma is a relatively rare cancer, it is a leading disease-related cause of death in children and young adults ages 10 to 20. However, over the last 25 years, the five-year survival rate has remained unchanged, and the treatment options for these patients are few. In addition, the side effects of available treatment options often are significant and cumulative, and may cause other health problems and damage to major organs.

"What's novel about this treatment is that BMTP -11 targets the tumor and spares other organs," said Valerae O. Lewis, M.D., chair of Orthopaedic Oncology at MD Anderson. "We believe this study lays the groundwork for a clinical trial for the treatment of osteosarcoma without the cumulative and mortal side effects seen with the current treatment options."

The study results identified IL-11Rα as an osteosarcoma cell surface receptor that correlated with tumor progression and poor prognosis in osteosarcoma patients. The team, which included co-authors Renata Pasqualini, Ph.D., and Wadih Arap, M.D., Ph.D., both of whom worked on the study while at MD Anderson and are now professors at the University of New Mexico Health Sciences Center (UNMSC) School of Medicine, also illustrated that IL-11Rα and IL-11 are up-regulated in human metastatic osteosarcoma cell lines, and this correlated with the development of lung metastases in mouse models of the disease. The metastatic potential of the osteosarcoma cell lines could be modulated by targeting IL-11Rα expression. Death from respiratory failure linked to metastasis to the lungs remains a significant problem among osteosarcoma patients.

"We were able to document anti-tumor activity against osteosarcoma models," said Pasqualini. "Given that a first-in-human trial of BMTP-11 has recently been reported, one would hope that this proof-of-concept study might lead to early translational clinical trials in human osteosarcoma as a logical next step in the context of an unmet medical oncology need."

Arap added that "this work provides a preclinical foundation for the potential design and development of a second line combination therapy regimen composed of conventional chemotherapeutics plus the targeted candidate drug BMTP-11 for application in unfortunate patients with recalcitrant osteosarcoma."

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Le traitement de l'ostéosarcome, la tumeur de l'os le plus fréquent, est difficile à traiter. Une étude menée par le Centre de cancer MD Anderson de l'Université du Texas a révélé un médicament connu sous le nom de BMTP-1, un peptidomimétique qui a un potentiel comme nouvelle stratégie thérapeutique pour cette maladie dévastatrice.

Les résultats de l'étude préclinique, qui a examiné le BMTP-11 seul et en combinaison avec l'agent de chimiothérapie gemcitabine, ont été publiés dans le numéro en ligne du 11 juillet 2017 des Actes de l'Académie nationale des sciences.

Bien que l'ostéosarcome soit un cancer relativement rare, il s'agit d'une cause majeure de décès lié à la maladie chez les enfants et les jeunes de 10 à 20 ans. Cependant, au cours des 25 dernières années, le taux de survie à cinq ans est resté inchangé et les options de traitement Car ces patients sont peu nombreux. En outre, les effets secondaires des options de traitement disponibles sont souvent importants et cumulatifs, et peuvent causer d'autres problèmes de santé et des dommages aux organes majeurs.

"Ce qui est nouveau à propos de ce traitement, c'est que BMTP -11 cible la tumeur et épargne d'autres organes", a déclaré Valerae O. Lewis, MD, chaire d'orthopédie oncologie chez MD Anderson. "Nous croyons que cette étude pose les bases d'un essai clinique pour le traitement de l'ostéosarcome sans les effets secondaires cumulatifs et mortels observés avec les options de traitement actuelles".

Les résultats de l'étude ont identifié l'IL-11Rα comme un récepteur de la surface cellulaire de l'ostéosarcome qui était en corrélation avec la progression de la tumeur et le mauvais pronostic chez les patients atteints d'ostéosarcome. L'équipe, qui comprenait les co-auteurs Renata Pasqualini, Ph.D., et Wadih Arap, MD, Ph.D., qui ont tous deux travaillé sur l'étude au MD Anderson et sont maintenant professeurs à l'Université du Nouveau-Mexique Sciences de la santé Center (UNMSC) School of Medicine, a également illustré que l'IL-11Rα et l'IL-11 sont régulés dans les lignées cellulaires métastatiques humaines de l'ostéosarcome, ce qui est en corrélation avec le développement des métastases pulmonaires dans les modèles de souris de la maladie. Le potentiel métastatique des lignées cellulaires de l'ostéosarcome pourrait être modulé en ciblant l'expression de IL-11Rα. La mort d'une insuffisance respiratoire liée aux métastases aux poumons reste un problème important chez les patients atteints d'ostéosarcome.

"Nous avons pu documenter l'activité antitumique contre les modèles d'ostéosarcome", a déclaré Pasqualini. "Étant donné que l'on a récemment signalé un premier essai sur le BMTP-11, on espère que cette étude de preuve de concept pourrait conduire à des essais cliniques de traduction initiale dans l'ostéosarcome humain en tant que prochaine étape logique dans le contexte d'une Besoin d'oncologie médicale non satisfaite. "

Arap a ajouté que «ce travail fournit une base préclinique pour la conception et le développement potentiels d'un schéma thérapeutique de combinaison de deuxième ligne composé de chimiothérapies classiques plus le médicament candidat cible BMTP-11 pour une application chez des malades atteints d'ostéosarcome récalcitrant».

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MessageSujet: Re: Percée importante dans la compréhension du cancer de l'os   Mar 12 Juin 2012 - 11:02

Découverte du talon d'Achille du cancer de l'os

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L'équipe du Prof. Ivan Stamenkovic de l'Institut de pathologie de l'UNIL-CHUV a découvert un mécanisme capital dans l'émergence des cellules souches cancéreuses du sarcome d'Ewing, la deuxième tumeur maligne de l'os chez l'enfant et l'adolescent. Les résultats de son étude, qui pourraient avoir d'importantes répercussions sur le traitement de nombreux types de cancers, sont publiés dans l'édition du 12 juin 2012 de la revue scientifique Cancer Cell.

Identifié dans les années 1920, le sarcome d'Ewing est réputé pour son agressivité. Cette forme particulière et rare de cancer des os - moins de cinquante cas sont répertoriés chaque année en Suisse - touche en premier lieu les sujets âgés entre cinq et trente ans, avec un pic d'incidence à la puberté. Malgré différentes approches thérapeutiques, le pronostic du sarcome d'Ewing reste sombre, débouchant souvent sur une amputation, voire pouvant être fatal.



Les cellules souches cancéreuses, force motrice des tumeurs


Dans le cas du cancer de l'os, comme dans d'autres types de cancers solides tels celui du sein ou de la prostate, la tumeur est très hétérogène sur le plan cellulaire, étant composée de cellules qui se différencient, prolifèrent, deviennent dormantes ou meurent. Dans la plupart des masses tumorales, aussi volumineuses soient-elles, seule une petite proportion de cellules constitue en général la force motrice du processus. Ces cellules ont été baptisées «cellules souches cancéreuses» (CSC) car elles conservent certaines propriétés des cellules souches normales, notamment la capacité d'auto-renouvellement et de différentiation en une population cellulaire hétérogène qui compose la masse tumorale.

Si ces cellules souches cancéreuses ne représentent que 1-10% de la population cellulaire tumorale totale dans la plupart des tumeurs solides, elles revêtent une importance majeure puisqu'elles sont résistantes aux traitements conventionnels. De par leur prolifération lente, ces cellules sont en effet épargnées par la chimiothérapie conventionnelle qui vise avant tout les cellules à division rapide et sont ainsi responsables en grande partie des récidives tumorales et de la formation de métastases. Il est par conséquent impératif de comprendre leurs propriétés afin de trouver des thérapies ciblées efficaces.



Le contexte cellulaire joue un rôle déterminant


Expert reconnu au niveau international, le Prof. Ivan Stamenkovic s'intéresse au sarcome d'Ewing depuis plus de dix ans. En 2005, son équipe a réalisé une première découverte majeure en démontrant qu'un gène de fusion associé à cette pathologie, le EWS-FLI1, est capable à lui seul d'induire le sarcome d'Ewing chez la souris. Plus récemment, elle a découvert que les cellules initiatrices de la croissance du sarcome d'Ewing ont bien des propriétés de CSC, en d'autres termes qu'elles ont la capacité de s'auto-renouveler et de générer des cellules plus différenciées qui vont constituer le gros de la tumeur. Une étude publiée en 2010 a en outre mis en évidence les mécanismes responsables de l'émergence de ces CSC et le rôle déterminant du contexte cellulaire, différent chez un enfant en croissance par rapport à un adulte dont le corps est achevé. Cette découverte explique notamment pourquoi le sarcome d'Ewing touche avant tout les jeunes de moins de trente ans.



Un défaut réversible


Dans sa nouvelle étude publiée dans Cancer Cell, le groupe du Prof. Stamenkovic a franchi une étape supplémentaire en s'intéressant plus spécifiquement aux microRNA (miRNA) - des molécules d'acide ribonucléique non-codantes qui se lient à des séquences complémentaires d'un gène et en répriment l'expression. «Nous avons trouvé qu'un défaut réversible de maturation des miRNA est responsable de la constitution des CSC. Etant donné que chaque miRNA a de nombreux gènes cibles, un nombre limité de miRNA contrôle l'expression de réseaux entiers de gènes», détaille le scientifique lausannois.
Les miRNA sont notamment responsables du contrôle de l'expression de gènes impliqués dans la maintenance des cellules souches, d'oncogènes (catégorie de gènes dont l'expression favorise la survenue de cancers) et de gènes suppresseurs de tumeurs; ils jouent par conséquent un rôle très important dans le développement des cancers. «Or, il se trouve que la plupart des cancers ont une répression d'un large éventail de miRNA qui favorise l'expression de gènes impliqués dans la constitution de l'état indifférencié et des oncogènes», poursuit le professeur.



Dérèglement épigénétique de l'expression


Dans le détail, les chercheurs de l'UNIL ont découvert que les CSC ont un profil d'expression des miRNA tout à fait distinct de celui des cellules qui constituent la masse de la tumeur. Ils ont identifié une molécule, la TARBP2, essentielle pour la maturation des miRNA et dont l'expression fait défaut de manière réversible dans les CSC. «En d'autres termes, cela veut dire qu'il y a un dérèglement épigénétique de l'expression de TARBP2 dans les CSC», analyse Ivan Stamenkovic.



Traiter le mal à la racine grâce à un médicament inédit


Les scientifiques ont alors cherché diverses manières de renverser ce défaut et ont identifié un médicament capable d'induire la fonction de TARBP2 et de restituer l'expression des miRNA à un niveau similaire à celui présent dans les cellules normales. «Ce traitement a permis de diminuer, voire d'éliminer les CSC dans les tumeurs humaines transplantées chez la souris et d'entrevoir pour la première fois une approche thérapeutique visant l'élimination sélective des CSC. Inutile de dire que ceci pourrait avoir d'importantes répercussions sur le traitement de nombreux types de cancers», conclut le Prof. Stamenkovic.

(12.06.2012

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MessageSujet: Re: Percée importante dans la compréhension du cancer de l'os   Mer 30 Mai 2012 - 12:38

Un test urinaire pourrait bientôt permettre d'accélérer grandement le diagnostic de l'ostéoporose, de cancers touchant les os ou de troubles frappant les astronautes dans l'espace. C'est ce qu'ont annoncé mardi des chercheurs américains après la publication de leurs travaux. Et ce, alors qu'"à l'heure actuelle, il n'y a pas beaucoup de moyens de détecter une perte de matière osseuse avant que cette perte ne soit déjà assez importante", pointe Ariel Anbar, principal auteur de l'étude et professeur à l'université d'Arizona State, dont les travaux ont été subventionnés par la Nasa.

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MessageSujet: Re: Percée importante dans la compréhension du cancer de l'os   Lun 5 Nov 2007 - 15:04

Mise à jour 2007


Des chercheurs de Inserm à l’Institut Curie viennent d’identifier les cellules à l’origine des tumeurs d’Ewing : il s’agit des cellules du mésenchyme, le tissu conjonctif servant de soutien aux autres tissus. Cette tumeur de l’os de l’enfant, de l’adolescent et du jeune adulte, pour laquelle l’Institut Curie est le centre de référence en France, survient suite à l’apparition d’une erreur génétique dans les cellules du mésenchyme.

Les chercheurs ont, par ailleurs, réussi à « forcer » les cellules tumorales à redevenir des cellules mésenchymateuses quasiment normales.

Ces résultats, publiés dans Cancer Cell le 7 mai 2007, ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour bloquer le développement des tumeurs d’Ewing chez les jeunes patients.

Avec 50 à 100 nouveaux cas par an, la tumeur d’Ewing est la deuxième tumeur maligne de l’os, en termes de fréquence en France. Elle survient chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte (jusqu’à 30 ans), avec un pic de fréquence à la puberté, entre 10 et 20 ans. Appelée aussi sarcome1 d’Ewing, cette tumeur se développe essentiellement dans les os du bassin, des côtes, le fémur, le péroné et le tibia. Elle possède un fort pouvoir invasif et il n’est donc pas rare de voir apparaître d'autres foyers cancéreux dans l’organisme, surtout au niveau des poumons et du squelette.

En trente ans, le traitement de la tumeur d’Ewing, à l’origine essentiellement basé sur la radiothérapie, a profondément évolué. Aujourd’hui, la stratégie thérapeutique utilisée pour traiter cette tumeur combine, dans la majorité des cas, chimiothérapie et chirurgie.

L’Institut Curie est le centre de référence en France, avec une renommée internationale, aussi bien pour la prise en charge clinique des jeunes patients que pour la recherche sur cette pathologie.

De nouvelles pistes thérapeutiques
Rares sont les cancers pour lesquels il existe une signature moléculaire simple - une mutation spécifique à l’origine du développement tumoral. Pour les tumeurs d’Ewing, cette signature moléculaire a été identifiée et caractérisée. Il s’agit d’un échange accidentel de matériel génétique entre deux chromosomes. Mise en évidence en 1992 par l’équipe Inserm dirigée par Olivier Delattre à l’Institut Curie, cette altération entraîne la formation d’un gène muté produisant une protéine anormale baptisée EWS/FLI-1. Cette découverte a permis la mise au point en 1994 d’un test diagnostic de la tumeur d’Ewing.

Néanmoins, jusqu’à présent, la nature de la cellule dont la mutation conduit au développement de cette tumeur était inconnue.

L’équipe d’Olivier Delattre, Directeur de l’Unité Inserm 830 « Génétique et Biologie des cancers » à l’Institut Curie, et celle de Pierre Charbord, Directeur du laboratoire Inserm ERI5 « Microenvironnement de l’hématopoïèse et cellules souches » à Tours, viennent de découvrir les cellules à l’origine de cette tumeur : il s’agit des cellules du mésenchyme, un tissu conjonctif servant de soutien aux autres tissus. Les chercheurs montrent que le profil du transcriptome2 des cellules tumorales d’Ewing est proche de celui des cellules du mésenchyme, et en particulier des cellules souches mésenchymateuses.

En outre, en inhibant la protéine anormale EWS/FLI-1 à l’origine des tumeurs d’Ewing, les chercheurs ont réussi à « forcer » les cellules tumorales à retrouver leur statut d’origine de cellules souches mésenchymateuses. Ces cellules sont alors capables de se différencier normalement en cellules osseuses ou graisseuses.

Cette approche ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques car, en forçant les cellules à reconquérir leur fonction première, il pourrait être possible de les rendre moins agressives et d’empêcher leur prolifération. En effet, tant que les cellules tumorales gardent leur capacité à remplir leur fonction, elles prolifèrent généralement peu et sont de bon pronostic ; en revanche, une fois cette faculté perdue, les cellules tumorales deviennent très agressives.

Par ailleurs, cette découverte peut permettre aux chercheurs de construire un modèle animal de la tumeur d’Ewing, étape essentielle à la mise au point de nouveaux traitements.
Ces résultats, publiés dans Cancer Cell le 7 mai prochain, montrent une nouvelle fois que l’étroite collaboration à l’Institut Curie entre les médecins et les chercheurs est indispensable pour faire progresser le traitement de cette pathologie.

Quand les cellules (ré)apprennent à fabriquer des graisses…
Les cellules ci-contre sont toutes issues d’une tumeur d’Ewing. Toutefois et contrairement aux cellules de la colonne de gauche, dans les cellules de la colonne de droite, la protéine anormale EWS/FLI-1 à l’origine des tumeurs d’Ewing a été inhibée.

Dans les conditions induisant la différenciation (ligne du bas), seules les cellules tumorales dans lesquelles la protéine EWS-FLI1 a été inhibée (image en bas, à droite) produisent des vésicules lipidiques (marquées en rouge), ce qui montre qu’elles sont (re)devenues des cellules graisseuses.
Les chercheurs ont réussi à « forcer » les cellules tumorales à retrouver leur statut d’origine.
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MessageSujet: Percée importante dans la compréhension du cancer de l'os   Jeu 15 Déc 2005 - 12:17

Des chercheurs assurent avoir percé le mystère du sarcome d'Ewing, un cancer de l'os très agressif


Une équipe de l'hôpital cantonal de Lausanne a identifié le type de cellules à l'origine de la tumeur, qui touche surtout les enfants et les adolescents, les mécanismes de son développement ainsi que les moyens de bloquer cette évolution.

Les résultats des travaux, conduits par le Dr Nicolo Riggi, sont publiés jeudi dans la revue "Cancer Research".



Ces découvertes permettent d'envisager la mise au point d'un traitement contre la maladie qui se développe de façon foudroyante sur les os (avec un pic de fréquence autour de l'âge de quinze ans). Le sarcome d'Ewing représente 10 à 15% des tumeurs osseuses.

Pour l'instant, cette maladie ne peut être combattue que par la chirurgie, avec un taux de récidive élevé.
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