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 Le mécanisme de la formation des leucémies aigues

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Denis
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MessageSujet: Re: Le mécanisme de la formation des leucémies aigues   Jeu 23 Juil 2015 - 14:13

A new study by researchers at University of California, San Diego School of Medicine reveals a protein's critical -- and previously unknown -- role in the development and progression of acute myeloid leukemia (AML), a fast-growing and extremely difficult-to-treat blood cancer.

The finding offers a novel target for better treating AML, and possibly other cancers, by cutting off the ability of tumors to access nearby cellular players that feed its growth. The study was published July 23 in Cell Stem Cell.

"The work really focuses on trying to understand the dependence of cancer cells on the microenvironment that surrounds them," said senior author Tannishtha Reya, PhD, a professor in the Department of Pharmacology. The microenvironment refers to the normal cells, molecules and blood vessels around the cancer that may support and fuel its expansion.

In the study, the researchers showed that tetraspanin3 (Tspan3), a cell surface molecule, serves as a key link for cancer cells to interact with supportive parts of the microenvironment that help them replicate and flourish. "We found that blocking this molecule leads to a very profound inhibition of leukemia growth," said Reya.

The researchers demonstrated their results in both AML mouse models and patient cancer samples.

Reya said these findings are particularly important because AML is a cancer that often doesn't respond to current therapies. In addition, Tspan3 is a surface molecule, making it of greater translational interest as a target for antibody-mediated therapy. "There's been great progress in pediatric leukemia research and treatment over the last few years," said Reya. "But unfortunately, children with acute myeloid leukemia are often poor responders to current treatments. So identifying new approaches to target this disease remains critically important."

AML affects a group of white blood cells called myeloid cells, which normally develop into the various types of mature blood cells, such as red blood cells, white blood cells and platelets. It is a less common, but very aggressive form of leukemia that will produce an estimated 20,830 new cases in 2015 and kill 10,460 Americans, according to the National Cancer Institute.

The latest findings build on earlier work by Reya and colleagues, which identified Musashi (Msi) as a critical stem cell signal that is hijacked in several blood cancers. "We had this idea that analysis of the molecular programs controlled by Musashi may identify new genes important for these leukemias," she said.

The researchers conducted a genome-wide expression analysis of Msi-deficient cancer stem cells from two kinds of aggressive leukemia, blast crisis chronic myelogenous leukemia (bcCML) and AML. "We identified genes commonly regulated by Msi in both leukemias," said Reya, who is also a member of the Sanford Consortium for Regenerative Medicine and Moores Cancer Center at UC San Diego Health.

Unexpectedly, the analysis identified Tspan3 as one of the core genes controlled by Msi in leukemia. The protein is part of a large family of membrane proteins active in diverse cellular processes, including cell adhesion, proliferation and hematopoietic stem cell function and blood formation. "We are particularly excited about this work because, to our knowledge, this is the first demonstration of a requirement for Tspan3 in any primary cancer," said Reya.

To explore the connection further, the researchers took a "leap of faith" and generated the scientific community's first Tspan3 'knockout' mouse, bred to be deficient in Tspan3. In testing, the researchers found that Tspan3 deletion impaired leukemia stem cell self-renewal and disease propagation and markedly improved survival in animal models of AML. In patient samples, Tspan3 inhibition blocked growth of AML, suggesting Tspan3 is also important in human disease.


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Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université de Californie révèle le rôle critique et auparavant inconnu d'une protéine dans le développement et la progression de la leucémie myéloïde aiguë (AML), un cancer du sang à croissance rapide.

La découverte offre une nouvelle cible pour mieux traiter l'AML, et éventuellement d'autres cancers, en coupant la capacité des tumeurs à accéder aux joueurs cellulaires à proximité qui alimentent sa croissance. L'étude a été publiée le 23 Juillet dans Cell Stem Cell.

«Le travail se concentre vraiment à essayer de comprendre la dépendance des cellules cancéreuses sur le microenvironnement qui les entoure», a déclaré l'auteur principal Tannishtha Reya, PhD, professeur au Département de pharmacologie. Le microenvironnement se réfère à la normale des cellules, des molécules et des vaisseaux sanguins autour du cancer qui peuvent supporter et alimenter son expansion.

Dans l'étude, les chercheurs ont montré que tetraspanin3 (Tspan3), une molécule de surface cellulaire, sert de lien essentiel pour les cellules cancéreuses pour interagir avec les pièces de soutien de la micro-environnement qui permettent de les reproduire et de prospérer. «Nous avons constaté que le blocage de cette molécule entraîne une inhibition très profonde de la croissance de la leucémie", a déclaré Reya.

Les chercheurs ont démontré leurs résultats dans les deux modèles de souris AML et des échantillons de patients atteints de cancer.

Reya a déclaré que ces résultats sont particulièrement importants parce AML est un cancer qui souvent ne répond pas aux traitements actuels. En outre, Tspan3 est une molécule de surface, ce qui en fait un plus grand intérêt en tant que cible de translation pour une thérapie à médiation par anticorps. "Il y a eu de grands progrès dans la recherche sur la leucémie pédiatrique et le traitement au cours des dernières années», a déclaré Reya. "Mais malheureusement, les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë sont souvent mauvais répondeurs aux traitements actuels. Donc, l'identification de nouvelles approches pour cibler cette maladie reste très important."

L'AML affecte un groupe de globules blancs appelés cellules myéloïdes, qui se développent normalement dans les différents types de cellules sanguines matures, tels que les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Il est une forme moins commune, mais très agressive de leucémie qui va produire selon les estimations, 20 830 nouveaux cas en 2015 et de tuer 10 460 Américains, selon l'Institut national du cancer.

Les derniers résultats se fondent sur les travaux antérieurs de Reya et ses collègues, qui a identifié Musashi (Msi) comme un signal critique de cellules souches qui est détourné dans plusieurs cancers du sang. "Nous avions cette idée que l'analyse des programmes moléculaires contrôlées par Musashi pourrait identifier de nouveaux gènes importants pour ces leucémies," dit-elle.

Les chercheurs ont effectué une analyse de l'expression du génome entier de cellules souches du cancer déficients en Msi à partir de deux types de leucémie agressive, la crise blastique de leucémie myéloïde chronique (bcCML) et AML. "Nous avons identifié des gènes régulés par Msi couramment dans les deux leucémies», a déclaré Reya, qui est aussi un membre du Consortium Sanford pour la médecine régénérative et Moores Cancer Center à l'UC San Diego santé.

De façon inattendue, l'analyse a identifié Tspan3 comme l'un des gènes de base contrôlées par Msi dans la leucémie. La protéine fait partie d'une grande famille de protéines de la membrane actifs dans divers processus cellulaires, y compris l'adhérence cellulaire, la prolifération et la fonction des cellules souches hématopoïétiques et la formation du sang. «Nous sommes particulièrement heureux de ce travail parce que, à notre connaissance, ceci est la première démonstration d'une exigence pour Tspan3 en tout cancer primaire", a déclaré Reya.

Pour explorer avec plus de profondeur le lien, les chercheurs ont fait un «acte de foi» et ont généré la première souris sans Tspan3 de la communauté scientifique, élevée pour être déficiente en Tspan3. Lors des essais, les chercheurs ont constaté que la suppression de Tspan3 altére l'auto-renouvellement des cellules souches de la leucémie et la propagation de la maladie et a nettement amélioré la survie dans des modèles animaux de AML. Dans les échantillons de patients, l'inhibition de la croissance Tspan3 bloqué AML, suggérant que Tspan3 est également important dans la maladie humaine.


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MessageSujet: Re: Le mécanisme de la formation des leucémies aigues   Lun 29 Oct 2012 - 18:06

(Oct. 25, 2012) — Associate Professor of Cell and Developmental Biology Fei Wang and colleagues have created a new technique to study how myeloids, a type of blood stem cell, become the white blood cells important for immune system defense against infections and tissue damage. This tool provides an improved understanding of the molecular mechanisms at work during this myeloid differentiation process, and may improve our ability to treat myeloid diseases like leukemia.

Their findings appear in the journal Blood.

Myeloids are blood stem cells from bone marrow or the spinal cord that are turned into common types of white blood cells like neutrophils and macrophages through the process of myeloid differentiation. Deficiencies in this differentiation process cause leukemia, or cancer of the white blood cells. Researchers in the field had previously studied myeloid differentiation using two types of cell systems. In one method of study, scientists performed experiments using primary cells, or those cells taken directly from animals. Scientists have also utilized leukemia tumor cells in this research by returning them to their previous myeloid stem cell-like states. However, primary cells are hard to grow and manipulate genetically, and tumor cells still contain the genetic mutations that caused these cells to divide uncontrollably in the first place.

Les myéloïdes sont des cellules souches sanguines provenant de la moelle osseuse ou de la moelle épinière qui sont transformés en types courants de globules blancs comme les neutrophiles et les macrophages par l'intermédiaire du processus de différenciation myéloïde. Les carences du processus de différenciation cause la leucémie, ou le cancer des globules blancs. Les chercheurs dans le domaine avait déjà étudié la différenciation myéloïde en utilisant deux types de systèmes cellulaires. Dans une méthode d'étude, les scientifiques ont effectué des expériences sur des cellules primaires ou les cellules prises directement à partir des animaux. Les scientifiques ont également utilisé des cellules tumorales leucémiques dans cette recherche en les renvoyant à leurs états précédents de cellules souches. Cependant, les cellules primaires sont difficiles à cultiver et à manipuler génétiquement, et les cellules tumorales contiennent encore les mutations génétiques à l'origine de ces cellules à se diviser de façon incontrôlée dans la première place.

The drawbacks of these systems prompted Associate Professor of Cell and Developmental Biology and corresponding author Fei Wang to develop a different system to better understand the mechanisms of myeloid differentiation. Wang and his team began by turning mouse embryonic stem cells into myeloid progenitor cells. They then added a protein called Hoxb8 to these cells that had been shown previously to immortalize myeloid progenitor cells so that they do not die and grow indefinitely.

Wang et son équipe ont commencé en tournant les cellules souches embryonnaires de souris en cellules progénitrices myéloïdes. Ils ont ensuite ajouté une protéine appelée HOXB8 à ces cellules qui avaient été marquées précédemment pour immortaliser les cellules progénitrices myéloïdes afin qu'ils ne meurent pas et continue croître indéfiniment.

"This really simplified the whole system, so, number one, we didn't have to deal with animals or human bodies, and, number two, we immortalized these cells so that they can be easily handled in culture and maintain normal myeloid progenitor cell genetic information," Wang said.

Cela a vraiment simplifié l'ensemble du système

The researchers wanted to prove that their model is effective in determining the molecular mechanisms important to myeloid differentiation. Enzymes called protein kinases are known to mediate processes like cell development, immune response, and cell differentiation. They screened a variety of protein kinase inhibitors to find potential key regulators of myeloid differentiation. A protein kinase inhibitor of a molecule called mTor, a master regulator of cell behavior, was found to interfere with myeloid differentiation, signifying that mTor is a key regulator of this process. A variety of experiments were performed both inside and outside the mouse body with mTor to further prove that this molecule is necessary for myeloid differentiation.

Les chercheurs ont voulu prouver que leur modèle est efficace pour déterminer les mécanismes moléculaires importants pour la différenciation myéloïde. Les enzymes appelées protéines kinases sont connus pour la médiation des processus tels que le développement des cellules, la réponse immunitaire et la différenciation cellulaire. Ils projeté une variété d'inhibiteurs de protéines kinases pour trouver d'éventuels régulateurs clés de la différenciation myéloïde. Un inhibiteur de la protéine kinase d'une molécule appelée mTOR, un régulateur maître du comportement des cellules, a été retrouvé à interférer avec la différenciation myéloïde, ce qui signifie que mTOR est un régulateur clé de ce processus. Une série d'expériences ont été réalisées tant à l'intérieur qu'à l'extérieur du corps de la souris avec mTor pour prouver que cette molécule est nécessaire pour la différenciation myéloïde.

"The function of this molecule had not been defined prior to this study in the context of myeloid differentiation," Wang said, "This is the first evidence showing that this molecule plays a significant role in myeloid differentiation." This finding serves as a proof of principle that the new system provides a powerful tool for future studies of normal and abnormal myeloid differentiation. "Using this system, we can introduce genetic manipulations that tell us something very important about how normal myeloid differentiation works, and what kind of molecular events in this process can go wrong, leading to diseases like leukemia," Wang said.

"La fonction de cette molécule n'a pas été défini avant cette étude dans le contexte de la différenciation myéloïde," a dit Wang, "C'est la première preuve montrant que cette molécule joue un rôle important dans la différenciation myéloïde." Ce constat sert de preuve de principe que le nouveau système fournit un outil puissant pour les futures études de la différenciation myéloïde normale et anormale. "Grâce à ce système, nous pouvons introduire les manipulations génétiques qui nous disent quelque chose de très important sur la façon dont fonctionne normalement la différenciation myéloïde, et quel genre d'événements moléculaires de ce processus peut aller mal, conduisant à des maladies comme la leucémie," a dit Wang.


"People can use this as a platform for large-scale screening analysis for drugs that potentially can promote myeloid differentiation and can slow down or stop myeloid disease processes."

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MessageSujet: Le mécanisme de la formation des leucémies aigues   Jeu 15 Déc 2005 - 22:35

Institut Curie - Leucémie aiguë myéloïde : Identification de l'altération génétique responsable de la prolifération incontrôlée des cellules

A l'Institut Curie, une équipe Inserm vient d'identifier le mécanisme moléculaire longtemps suspecté d'être à l'origine de la formation des cellules malignes, dans les leucémies les plus fréquentes, les leucémies aiguës myéloïdes.

Pour qu'une cellule devienne leucémique, il faut non seulement qu'elle prolifère, mais aussi qu'elle ne se spécialise plus.

Des mutations ont été identifiées dans le gène du récepteur Kit. Elles confèrent à ce récepteur une activité autonome et permettent par conséquent aux cellules de proliférer en l'absence de signal extérieur. Cette étude est publiée dans la revue Cancer Cell du 12 décembre 2005.

Les leucémies sont des affections malignes du sang caractérisées par la prolifération incontrôlée de cellules sanguines. Les cellules du sang sont fabriquées dans la moelle osseuse à partir de cellules souches. Ces dernières, en réponse à des facteurs de croissance, vont se différencier en cellules précurseurs des trois lignées sanguines : globules rouges (également appelés érythrocytes), globules blancs (lymphocytes, macrophages...) et plaquettes. Ce n'est qu'une fois parvenues à maturité qu'elles sont libérées dans le sang.

On distingue les leucémies lymphoïdes, qui touchent les lymphocytes, des leucémies myéloïdes qui affectent les précurseurs de toutes les autres lignées constitutives du sang. Le caractère aigu de la maladie se traduit par une absence totale de cellules matures et la présence dans la moelle osseuse de nombreuses cellules bloquées à un stade précoce de leur maturation.

En France, environ 5 000 personnes sont touchées par une leucémie aiguë chaque année. Le pronostic vital associé aux différents types de leucémies est très variable d'une forme à une autre. Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) constituent 70 % des leucémies aiguës tout âge confondu. Le pic de fréquence de cette maladie se situe autour de 60 ans. Les leucémies érythrocytaires1 sont une catégorie des leucémies myéloïdes.


Dernière édition par Denis le Jeu 23 Juil 2015 - 16:52, édité 1 fois
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