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  inhibiteur de CDK4 et de CDK6

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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeDim 19 Nov 2017 - 17:24

Treatments that target immune checkpoints, such as the one mediated by programmed cell death protein 1 (PD-1) and its ligand PD-L1, have been approved for treating human cancers with durable clinical benefit1,2. However, many cancer patients fail to respond to anti-PD-1/PD-L1 treatment, and the underlying mechanism(s) is not well understood3–5. Recent studies revealed that response to PD-1/PD-L1 blockade might correlate with PD-L1 expression levels in tumor cells6,7. Hence, it is important to mechanistically understand the pathways controlling PD-L1 protein expression and stability, which can offer a molecular basis to improve the clinical response rate and efficacy of PD-1/PD-L1 blockade in cancer patients. Here, we report that PD-L1 protein abundance is regulated by cyclin D-CDK4 and the Cullin 3SPOP E3 ligase via proteasome-mediated degradation. Inhibition of CDK4/6 in vivo elevates PD-L1 protein levels, largely by inhibiting cyclin D–CDK4-mediated phosphorylation of SPOP and thereby promoting SPOP degradation by APC/CCdh1. Loss-of-function mutations in SPOP compromise ubiquitination-mediated PD-L1 degradation, leading to increased PD-L1 levels and reduced numbers of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in mouse tumors and in primary human prostate cancer specimens. Notably, combining CDK4/6 inhibitor treatment with anti-PD-1 immunotherapy enhances tumor regression and dramatically improves overall survival rates in mouse tumor models. Our study uncovers a novel molecular mechanism for regulating PD-L1 protein stability by a cell cycle kinase and reveals the potential for using combination treatment with CDK4/6 inhibitors and PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade to enhance therapeutic efficacy for human cancers.

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Les traitements qui ciblent les points de contrôle immunitaires, tels que celui amené par la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et son ligand PD-L1, ont été approuvés pour traiter les cancers humains avec un bénéfice clinique durable.

Cependant, de nombreux patients atteints de cancer ne répondent pas au traitement anti-PD-1 / PD-L1, et le ou les mécanismes sous-jacents ne sont pas bien compris.

Des études récentes ont révélé que la réponse au blocage PD-1 / PD-L1 pourrait être corrélée avec les niveaux d'expression PD-L1 dans les cellules tumorales. Par conséquent, il est important de comprendre mécaniquement les voies contrôlant l'expression et la stabilité des protéines PD-L1, qui peuvent offrir une base moléculaire pour améliorer le taux de réponse clinique et l'efficacité du blocage PD-1 / PD-L1 chez les patients cancéreux.

Ici, nous rapportons que l'abondance de la protéine PD-L1 est régulée par la cycline D-CDK4 et la ligase Cullin 3 SPOP E3 via la dégradation induite par le protéasome. L'inhibition de CDK4 / 6 in vivo élève les niveaux de protéine PD-L1, en grande partie en inhibant la phosphorylation médiée par la cycline D-CDK4 de SPOP et favorisant ainsi la dégradation de SPOP par APC / CCdh1.

Les mutations de perte de fonction dans SPOP compromettent la dégradation de PD-L1 médiée par l'ubiquitination, conduisant à des niveaux accrus de PD-L1 et à un nombre réduit de lymphocytes infiltrant la tumeur dans les tumeurs de souris et dans les spécimens primaires de cancer de la  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307098 . Notamment, la combinaison de traitement inhibiteur CDK4 / 6 avec immunothérapie anti-PD-1 améliore la régression tumorale et améliore considérablement les taux de survie globale dans les modèles de tumeurs de la souris.

Notre étude révèle un nouveau mécanisme moléculaire pour réguler la stabilité de la protéine PD-L1 par une kinase du cycle cellulaire et révèle le potentiel d'un traitement combiné avec les inhibiteurs CDK4 / 6 et le blocage des points de contrôle immunitaires PD-1 / PD-L1. .
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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeLun 28 Aoû 2017 - 14:11

Cancer is one of the major causes of death worldwide affecting 8.2 million of people per year, and in the US, the number of new cases will achieve 1.6 million in 2017. The global impact of this disease costs a trillion of dollars, which makes critical the development of new drugs and treatment against it.

In a recent study published in the scientific journal Translational Oncology, researchers from the Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ), State University of West Zone, (UEZO) and D'Or Institute for Research and Education (IDOR) tested the therapeutic effect of a combination of conventional -- common anti-cancer agents -- and new drugs -- under clinical trials. "The results were very exciting because the successful outcome depended on the chemotherapy regimens. On the other hand, "wrong" combination of drugs could elicit harmful effects," states Helena Borges, professor at Institute of Biomedical Sciences of UFRJ, and study leader.

The disease

Cancer is characterized by abnormal cell growth that invades other parts of the body. It is known that this abnormal pattern of cell growth depends on several signaling mechanisms inside the cells involving the protein pRB. pRB plays multiple roles, including controlling cell division, which prevents abnormal growth. In cancer cells, both cell division and apoptosis (programmed cell death) are impaired because tumor suppressor agents, such as pRB, are not fully available. As a result, cell number increases drastically since cell death and division do not occur appropriately.

Many anti-cancer drugs widely used were developed more than 50 year ago, when the cancer-related cellular mechanisms were poorly understood. Among them, cisplatin and 5-FU act inducing DNA damage or preventing DNA production, leading to a reduction of cancel cells. Recent findings about the central role of pRB on cancer revealed it is a potential target for treatments with fewer side effects. Indeed, new drugs were developed to act on the pRB pathway, fostering its functioning and allowing the appropriate control of cell growth. Some of these drugs are under clinical trials and may be incorporate as alternative anti-cancer treatment soon.

The study

Researchers from Rio de Janeiro investigated whether cisplatin and 5-FU would be able to interfere with pRB. Also, they evaluated the impact of the drugs on tumor cell death induction and on the standard treatment against cancer.

First, they described that the signaling pathway in which the pRB plays a key role is impaired in esophageal cancer, the sixth most common cause of cancer-related death worldwide. Human esophageal biopsies coming from non-tumoral tissue, esophageal pre-cancer and advanced stages of disease were assessed for pRB expression. As a result, a positive correlation between pRB expression and cancer progression was observed: the more advanced the stage of the esophageal tumor, the greater pRB inactivation was found.

"This result reinforces the notion that impaired pRB signaling contributes for the esophageal cancer progression," points Prof. Borges.

Then, researchers focused on a family of proteins responsible for pRB inactivation, named CDKs. Blocking CDKs' activity is the mechanism of action of new anti-cancer drugs under clinical trials.

The group aimed to clarify whether blocking CDKs combined with conventional drugs, such as cisplatin and 5-FU, would increase cell death, making the treatment more effective.

The analyses revealed that blocking CDKs, associated with cisplatin, increased mortality of tumor cells. On the other hand, opposite effects were observed when treating cells with 5-FU: esophageal cancer cells became resistant to the drugs, showing decreased death rates.

Stevens Rehen, researcher from IDOR and professor at the Institute of Biomedical Sciences/UFRJ, co-author of the study, highlights the importance of gathering knowledge of cell biology in order to strategically identify and test anti-cancer drugs.

"The results bring attention to studies that investigate the combination of CDKs' inhibitors and conventional anti-cancer drugs. CDKs' inhibitors seem to enhance the treatment, but depending on the situation, combining them with 5-FU can be disastrous" says Prof. Borges. New studies have been conducted to investigate the effects of specific CDKs' inhibitors on new combinations of several types of cancer.

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Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde qui affecte 8,2 millions de personnes par année, et aux États-Unis, le nombre de nouveaux cas atteindra 1,6 million en 2017. L'impact global de cette maladie coûte un billion de dollars, ce qui rend critique Le développement de nouveaux médicaments et le traitement contre celui-ci.

Dans une étude récente publiée dans la revue scientifique Translational Oncology, des chercheurs de l'Université fédérale de Rio de Janeiro (UFRJ), de l'Université d'État de West Zone (UEZO) et de l'Institut D'Or d'Investigation et de l'Education (IDOR) ont testé l'effet thérapeutique d'une combinaison d'agents anti-cancéreux conventionnels - et de nouveaux médicaments - dans des essais cliniques. «Les résultats ont été très excitants car les résultats réussis dépendent des schémas de chimiothérapie. D'autre part, une« mauvaise »combinaison de médicaments pourrait susciter des effets néfastes», déclare Helena Borges, professeur à l'Institut des sciences biomédicales de l'UFRJ et chef d'étude.

La maladie

Le cancer est caractérisé par une croissance cellulaire anormale qui envahit d'autres parties du corps. On sait que ce schéma anormal de croissance cellulaire dépend de plusieurs mécanismes de signalisation à l'intérieur des cellules impliquant la protéine pRB. PRB joue plusieurs rôles, y compris le contrôle de la division cellulaire, ce qui empêche une croissance anormale. Dans les cellules cancéreuses, la division cellulaire et l'apoptose (mort cellulaire programmée) sont altérées parce que les agents suppresseurs de tumeur, tels que pRB, ne sont pas entièrement disponibles. En conséquence, le nombre de cellules augmente considérablement car la mort et la division cellulaire ne se produisent pas correctement.

Beaucoup de médicaments anticancéreux largement utilisés ont été développés il y a plus de 50 ans, lorsque les mécanismes cellulaires liés au cancer étaient mal compris. Parmi eux, le cisplatine et les 5-FU provoquent des dommages à l'ADN ou empêchent la production d'ADN, ce qui entraîne une réduction des cellules d'annulation. Des découvertes récentes sur le rôle central du pRB sur le cancer ont révélé qu'il s'agit d'une cible potentielle pour les traitements avec moins d'effets secondaires. En effet, de nouveaux médicaments ont été développés pour agir sur la voie pRB, en favorisant son fonctionnement et en permettant un contrôle approprié de la croissance cellulaire. Certaines de ces drogues sont soumises à des essais cliniques et peuvent être incorporées rapidement comme traitement anticancéreux.

L'étude

Des chercheurs de Rio de Janeiro ont étudié si le cisplatine et le 5-FU pourraient interférer avec le pRB. En outre, ils ont évalué l'impact des médicaments sur l'induction de la mort de cellules tumorales et sur le traitement standard contre le cancer.

Tout d'abord, ils ont décrit que la voie de signalisation dans laquelle le pRB joue un rôle clé est altérée dans le cancer de l'œsophage, la sixième cause la plus fréquente de décès liés au cancer dans le monde entier. Des biopsies œsophagiennes humaines provenant de tissus non-tumeurs, de pré-cancer oesophagien et de stades avancés de la maladie ont été évaluées pour l'expression de pRB. En conséquence, une corrélation positive entre l'expression de pRB et la progression du cancer a été observée: plus le stade de la tumeur de l'œsophage était avancé, plus l'inactivation du pRB était grande.

"Ce résultat renforce la notion que la signalisation pRB altérée contribue à la progression du cancer de l'œsophage", souligne le Prof. Borges.

Ensuite, les chercheurs se sont concentrés sur une famille de protéines responsables de l'inactivation de pRB, appelées CDK. Le blocage de l'activité des CDK est le mécanisme d'action des nouveaux médicaments anticancéreux dans le cadre d'essais cliniques.

Le groupe visait à préciser si le blocage des CDK combinés avec des médicaments classiques, comme le cisplatine et le 5-FU, augmenterait la mort cellulaire, rendant le traitement plus efficace.

Les analyses ont révélé que le blocage des CDK, associé au cisplatine, augmentait la mortalité des cellules tumorales. D'autre part, des effets opposés ont été observés lors du traitement des cellules avec 5-FU: les cellules cancéreuses de l'œsophage sont devenues résistantes aux médicaments, ce qui montre une diminution des taux de mortalité.

Stevens Rehen, chercheur d'IDOR et professeur à l'Institute of Biomedical Sciences / UFRJ, co-auteur de l'étude, souligne l'importance de recueillir des connaissances sur la biologie cellulaire afin d'identifier et de tester stratégiquement les médicaments anticancéreux.

"Les résultats attirent l'attention sur les études qui étudient la combinaison d'inhibiteurs de CDK et de médicaments anticancéreux conventionnels. Les inhibiteurs de CDK semblent améliorer le traitement, mais en fonction de la situation, les combiner avec 5-FU peut être désastreux", a déclaré le Prof. Borges. De nouvelles études ont été menées pour étudier les effets des inhibiteurs spécifiques des CDK sur de nouvelles combinaisons de plusieurs types de cancer.



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MessageSujet: Re: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeMer 25 Mai 2016 - 15:58

The investigational anticancer therapeutic abemaciclib, which targets CDK4 and CDK6, showed durable clinical activity when given as continuous single-agent therapy to patients with a variety of cancer types, including breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), glioblastoma, and melanoma, according to results from a phase I clinical trial.

Cancer Discovery, a journal of the American Association for Cancer Research, has published the new findings by authors Amita Patnaik, MD, associate director of clinical research at South Texas Accelerated Research Therapeutics in San Antonio, Texas, and Geoffrey I. Shapiro, MD, PhD, director of the Early Drug Development Center at the Dana-Farber Cancer Institute in Boston.

In February 2015, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved the CDK4/6 inhibitor palbociclib (Ibrance) for use in combination with the aromatase inhibitor letrozole for treating postmenopausal women with estrogen receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer.

The oral CDK4/6 inhibitor abemaciclib is a very different molecule from palbociclib, with distinct attributes that contribute to its discrete therapeutic effects, in particular, its single-agent activity, according to Shapiro. For example, abemaciclib has greater selectivity for CDK4 compared with palbociclib, which may explain why it does not affect white blood cell counts as severely, allowing it to be taken on a continuous schedule without treatment holidays, he said. Abemaciclib also penetrates the central nervous system, whereas palbociclib does not, raising the possibility that it could be used to treat primary or metastatic brain tumors, he added.

Patnaik, Shapiro, and colleagues enrolled 225 patients with a variety of types of advanced cancer in the phase I clinical trial designed to evaluate the safety and preliminary efficacy of abemaciclib. In the dose escalation phase, the researchers determined that the maximum tolerated dose was 200 milligrams (mg) every 12 hours; the dose-limiting toxicity was grade 3 fatigue.

In the expansion phase, single-agent abemaciclib was administered to 47 patients with breast cancer, 68 with NSCLC, 17 with glioblastoma, 26 with melanoma, and 15 with colorectal cancer. Among these patients, the most common treatment-related adverse events were fatigue, diarrhea, nausea, vomiting, anorexia, weight loss, kidney dysfunction, and decreased red and white blood cell counts.

Radiographic responses were observed for some patients with breast cancer, NSCLC, and melanoma. Among the 36 patients with hormone receptor-positive breast cancer, 11 had a partial response, with four of the 11 responders having continued prior endocrine therapy, and an additional 18 patients had stable disease. Among the 68 patients with NSCLC, two had a partial response and 31 had stable disease; one patient who had a partial response and 12 who had stable disease were known to have KRAS-mutant NSCLC. Among the 26 patients with melanoma, one had a partial response and six had stable disease. Three of the 17 patients with glioblastoma had stable disease, with two of them continuing to receive treatment without disease progression for 19 and 23 cycles, respectively.

"These data show that abemaciclib is an oral drug that can be taken on a continuous schedule and achieve durable clinical activity against multiple tumors including breast and lung cancers," said Shapiro.

"The results of the trial supported the FDA decision to grant breakthrough therapy designation to abemaciclib (previously known as LY2835219) for patients with refractory hormone receptor-positive advanced or metastatic breast cancer," added Patnaik.

Limitations: Patnaik explained that because this study included 225 patients with different types of cancer, confirmatory clinical trials in specific patient populations are necessary to precisely define the role of abemaciclib in cancer care. Multiple clinical trials have already been initiated to evaluate abemaciclib as a treatment for certain groups of patients with breast cancer and NSCLC, as well as children with primary brain tumors and adults with brain metastases, she noted.


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Le thérapeutique anticancéreux expérimental, abemaciclib. qui vise CDK4 et CDK6, a montré une activité clinique durable lorsqu'il est administré en monothérapie continue à des patients avec une variété de types de cancer, notamment le cancer du sein, le cancer non à petites cellules du poumon (NSCLC), le glioblastome, et mélanome, selon les résultats d'une phase I d'essai clinique.

Cancer Discovery, une revue de l'American Association for Cancer Research, a publié les nouveaux résultats par les auteurs Amita Patnaik, MD, t Geoffrey I. Shapiro, MD, PhD,

En Février 2015, aux États-Unis Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l'inhibiteur palbociclib CDK4 / 6 (Ibrance) pour une utilisation en combinaison avec l'inhibiteur de l'aromatase létrozole pour traiter les femmes ménopausées avec récepteurs positifs, HER2-négatif cancer du  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307163 avancé d'oestrogène.

L'inhibiteur oral CDK4 / 6  abemaciclib est une molécule très différente de palbociclib, avec des attributs distincts qui contribuent à ses effets thérapeutiques discrets, en particulier, son activité un seul agent, selon Shapiro. Par exemple, abemaciclib a une plus grande sélectivité pour CDK4 par rapport à palbociclib, ce qui peut expliquer pourquoi il n'a pas d'incidence nombre de globules blancs dans le sang aussi sévèrement, lui permettant d'être pris sur un calendrier continu sans vacances de traitement, dit-il. Abemaciclib pénètre également le système nerveux central, alors que palbociclib n'a pas, ce qui soulève la possibilité qu'il pourrait être utilisé pour traiter les tumeurs cérébrales primaires ou métastatiques, at-il ajouté.

Patnaik, Shapiro et ses collègues ont recruté 225 patients avec une variété de types de cancer avancé de la phase I d'essai clinique visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité préliminaire du abemaciclib. Dans la phase d'augmentation de la dose, les chercheurs ont déterminé que la dose maximale tolérée est de 200 milligrammes (mg) toutes les 12 heures; la toxicité limitant la dose était une fatigue de grade 3.

Dans la phase d'expansion, un seul agent abemaciclib a été administré à 47 patients atteints de cancer du sein, 68 avec NSCLC, 17 avec glioblastome, 26 avec un mélanome, et 15 avec le cancer colorectal. Parmi ces patients, les effets indésirables liés au traitement les plus courants sont la fatigue, la diarrhée, des nausées, vomissements, anorexie, perte de poids, dysfonction rénale, et une diminution du nombre de globules rouges et blancs.

les réponses radiographiques ont été observées chez certains patients atteints d'un cancer du sein, le CPNPC, et le mélanome  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307276 . Parmi les 36 patients atteints de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, 11 ont eu une réponse partielle, avec quatre des 11 répondants ayant une hormonothérapie avant la poursuite, et 18 autres patients avaient une maladie stable. Parmi les 68 patients atteints de NSCLC, deux ont eu une réponse partielle et 31 avaient une maladie stable; un patient qui a eu une réponse partielle et 12  qui avaient une maladie stable ont été connus pour avoir un cancer du poumon avec KRAS mutant. Parmi les 26 patients atteints de mélanome  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307276, on a eu une réponse partielle et six avaient une maladie stable. Trois des 17 patients atteints de glioblastome  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307180 avaient une maladie stable, avec deux d'entre eux continuant à bénéficier d'un traitement sans progression de la maladie pour les 19 et 23 cycles, respectivement.

"Ces données montrent que abemaciclib est un médicament oral qui peut être pris à un horaire continu et de réaliser une activité clinique durable contre de multiples tumeurs, y compris du sein et les cancers du poumon», a déclaré Shapiro.

"Les résultats de l'essai ont appuyé la décision de la FDA d'accorder la désignation de thérapie révolutionnaire pour abemaciclib (précédemment connu sous le LY2835219) pour les patients atteints d'un cancer du  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307163 réfractaire de récepteurs hormonaux positifs avancé ou métastatique", a ajouté Patnaik.

Limitations: Patnaik a expliqué que parce que cette étude a porté sur 225 patients atteints de différents types de cancer, les essais cliniques de confirmation dans les populations de patients spécifiques sont nécessaires pour définir précisément le rôle de abemaciclib dans le traitement du cancer. Plusieurs essais cliniques ont déjà été lancées pour évaluer abemaciclib comme un traitement pour certains groupes de patients atteints de cancer du  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307163 et de NSCLC  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307171 , ainsi que les enfants atteints de tumeurs et les adultes atteints de métastases cérébrales cérébrales primaires  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307180 , a-t-elle noté.

voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t266-le-femara-letrozole
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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeJeu 19 Fév 2015 - 17:43

Tumors require blood to emerge and spread. That is why scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center believe that targeting blood vessel cells known as pericytes may offer a potential new therapeutic approach when combined with vascular growth factors responsible for cell death.

A study lead by Valerie LeBleu, Ph.D., assistant professor, Department of Cancer Biology at MD Anderson, looked at how cellular signaling by vascular growth factors called angiopoietin-2 (ANG2), when combined with depletion of pericytes, may decrease breast cancer tumor growth that spreads to the lungs. Targeting pericytes and ANG2 signaling may also offer new potential therapy options for treatment of some breast cancers.

LeBleu's findings are published in this week's online edition of Cell Reports.

"Our study showed that angipoietin signaling is a key metastasis promoting pathway associated with abnormal tumor blood vessels with poor pericytes coverage," said LeBleu. "When combined with pericyte loss during the late phases of tumor progression, it is possible to reduce both primary tumor growth and metastatic disease."

Previous strategies to target how tumors develop blood supplies have looked at pericyte depletion. Pericytes, cells that "wrap" around capillary cells throughout the body, have the ability to contract, thus regulating blood flow. Since angiopoietins are blood vessel growth factors that provide the green light for new arteries or veins to grow, the combination of the two is of interest to cancer researchers.

"Targeting of ANG2 signaling in tumors with abnormal blood vessels with low pericyte coverage appeared to restore vascular stability and decreased tumor growth and metastasis in lung cancer mouse models," said LeBleu. "We also found that ANG2 was tied to poor outcome in patients with breast cancer. These results emphasize the potential for therapies targeting in advanced tumors with poor quality blood vessels."

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Les tumeurs ont besoin du sang pour émerger et se propager. C'est pourquoi les scientifiques de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center estiment que le ciblage des cellules des vaisseaux sanguins appelés péricytes peut offrir une nouvelle approche thérapeutique potentielle lorsqu'il est combiné avec des facteurs de croissance vasculaire responsables de la mort cellulaire.

Une étude conduite par Valérie LeBleu regardait comment la signalisation cellulaire par des facteurs de croissance vasculaire appelé angiopoïétine-2 (ANG2), lorsqu'il est combiné avec l'épuisement des péricytes, peut diminuer la croissance de la tumeur cancéreuse du sein qui se propage vers les poumons. Cibler les péricytes et la signalisation ANG2 peut aussi offrir de nouvelles options thérapeutiques potentiels pour le traitement de certains cancers du  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307163 .

Les conclusions de Lebleu sont publiés dans l'édition en ligne de cette semaine de Cell Reports.

«Notre étude a montré que la signalisation angipoietin est une voie clé de promotion des métastases associées à des vaisseaux sanguins anormaux de la tumeur et une couverture de péricytes pauvres", a déclaré LeBleu. «Lorsqu'il est combiné avec la perte de péricytes à la fin des phases de progression de la tumeur, il est possible de réduire à la fois la croissance des tumeurs primaires et des métastases."

Les stratégies précédentes pour cibler comment les tumeurs developpent des réserves de sang ont regardé l'appauvrissement des pericytes. Les péricytes sont des cellules qui «enveloppent» les cellules capillaires dans tout le corps, et qui ont la capacité de se contracter, régulant ainsi la circulation sanguine. Parce que les angiopoïétines sont des facteurs de croissance des vaisseaux sanguins qui fournissent le feu vert pour la croissance de nouvelles artères ou de veines, la combinaison des deux est d'intérêt pour les chercheurs sur le cancer.

"Cibler la signalisation ANG2 dans les tumeurs avec des vaisseaux sanguins anormaux à faible couverture de pericytes a paru rétablir la stabilité vasculaire et diminuer la croissance tumorale et les métastases dans des modèles murins de cancer du poumon», a déclaré LeBleu. "Nous avons également constaté que ANG2 a été liée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer du  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307163 . Ces résultats soulignent le potentiel de thérapies ciblant des tumeurs avancées avec des vaisseaux sanguins de pauvre qualité."
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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeJeu 8 Jan 2015 - 19:02

Cancer patients without overt metastases appear to be "tumor-free" upon surgical removal of the primary tumor. Yet, metastatic spread of tumor cells may already have occurred at the time of surgery. Many tumor patients are consequently treated with chemotherapy after surgery to fight metastasis. This may be necessary in patients with detectable metastases, but what kind of more gentle treatment options can be offered in patients without overt metastasis?

"It's a major dilemma for many tumor patients after surgery: Should they opt for a high-dose chemotherapy with all its devastating side effects? Or should they just wait-and-see and possibly live with a higher risk of metastatic disease?" asks Professor Augustin. His laboratory at the German Cancer Research Center in Heidelberg and at the Medical Faculty Mannheim of Heidelberg University is studying the mechanisms of metastasis with the goal to develop more gentle supportive adjuvant therapies for tumor patients without detectable metastases following surgery of the primary tumor. Towards this end, the scientists focus on novel findings that suggest a much more active tumor-promoting role for endothelial cells, the cells lining the inner wall of blood vessels.

Tumor cells engage nearby blood vessels to grow new capillaries that nourish the tumor and thereby facilitate its growth. This process, called angiogenesis, is well understood and has already led to clinical application 10 years ago. Albeit still limited in efficacy, angiogenesis-inhibiting drugs have become part of standard tumor therapy supporting the efficacy of established chemotherapies.

The classical concepts of angiogenesis consider the endothelial cells within tumors as a rather passive cell population that merely reacts in response to growth factors released by the tumor cells. Yet, more recent discoveries suggest a much more active role of endothelial cells during tumor growth than has been anticipated so far. The scientists in Augustin's laboratory consequently pursued preclinical tumor therapy experiments, which were aimed at not just blocking angiogenesis, but to also suppress the production of tumor-promoting growth factors in endothelial cells. They focused towards this end on the vascular growth factor Angiopoietin-2, which is produced by endothelial cells and does not just control angiogenesis, but acts as a key responsiveness factor for endothelial cells.

The researchers grafted breast or lung tumors in mice, allowed the tumors to grow to small size and removed these tumors surgically -- essentially mimicking the situation in a human tumor patient in which the tumor is surgically removed as soon as possible after diagnosis. The mice appeared after surgery to be apparently 'tumor-free'; yet, metastatic cells had already seeded from the small tumors. The mice were upon surgery consequently treated with various forms of chemotherapy as well as with a blocking antibody targeting Angiopoietin-2.

Surprisingly, while neither form of chemotherapy had any effect on the growth of these seeded metastases, Angiopoietin-2 antibody treated mice had significantly less metastases in the lungs and in the bone and survived longer than untreated control mice. This therapeutic effect was enhanced by combining the Angiopoietin-2 antibody with a so-called metronomic chemotherapy: In this kind of therapy, chemotherapeutic drugs are given continuously at much lower dose as in the classical high-dose chemotherapy. Mice treated with such combination therapy survived significantly longer than mice just treated with the Angiopoietin-2 antibody.

Based on these surprising therapeutic effects, the scientists initiated experiments aimed at unraveling the underlying molecular mechanisms of the novel combination therapy. These analyses showed that Angiopoietin-2 is not just affecting angiogenesis, but controls at the same time the production of tumor promoting growth factors in endothelial cells. These endothelial-derived factors stimulate the recruitment of tumor-promoting macrophages into the tumor. The blockade of Angiopoietin-2 reduced the recruitment of these macrophages.

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Les patients cancéreux sans métastases manifestes semblent être sans tumeur à l'ablation chirurgicale de la tumeur primaire. Pourtant, la dissémination métastatique des cellules tumorales peut déjà avoir eu lieu au moment de la chirurgie. Beaucoup de patients atteints de tumeurs sont donc traités par chimiothérapie après la chirurgie pour combattre les métastases. Cela peut être nécessaire chez les patients présentant des métastases détectables, mais ce genre d'options de traitement plus doux peut-il être offert chez les patients sans métastases manifestes?

"Ce est un dilemme majeur pour de nombreux patients atteints de cancer après la chirurgie: Faut-il opter pour une chimiothérapie à haute dose avec tous ses effets secondaires dévastateurs ou devraient-ils juste attendre et voir et peut-être vivre avec un risque plus élevé de maladie métastatique?" demande le professeur Augustin. Son laboratoire au Centre de recherche allemand sur le cancer à Heidelberg et à la Faculté de médecine de l'Université de Mannheim Heidelberg étudie les mécanismes de métastases dans le but de développer des thérapies adjuvantes de soutien plus douces pour les patients atteints de tumeurs sans métastases détectables après la chirurgie de la tumeur primitive. À cette fin, les scientifiques se concentrent sur de nouvelles constatations qui suggèrent un rôle beaucoup plus actif de promotion tumorale des cellules endothéliales, les cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins.

Les cellules tumorales incitent les vaisseaux sanguins à proximité pour qu'ils fassent croître de nouveaux capillaires pour nourrir la tumeur et ainsi faciliter sa croissance. Ce processus, appelé angiogenèse, est bien compris et a déjà conduit à des applications cliniques il ya 10 ans. Toutefois leurs efficacité est encore limitée, les médicaments inhibiteurs de l'angiogenèse sont devenus partie intégrante de la thérapie qui appuie l'efficacité des chimiothérapies établies.

Les concepts classiques de l'angiogenèse considèrent les cellules endotheliales dans les tumeurs en tant que population cellulaire plutôt passive qui réagit seulement en réponse à des facteurs de croissance libérés par les cellules tumorales. Pourtant, les découvertes les plus récentes suggèrent un rôle beaucoup plus actif des cellules endothéliales lors de la croissance de la tumeur a été prévu à ce jour. Les scientifiques dans le laboratoire de Augustine ont conséquemment poursuivi des expériences précliniques de thérapie de la tumeur, qui ne visaient pas seulement à bloquer l'angiogenèse, mais à supprimer également la production de facteurs de croissance favorisant les tumeurs dans les cellules endothéliales. Ils se sont concentrés à cette fin sur le facteur de croissance vasculaire angiopoïétine-2, qui est produit par les cellules endothéliales, et ne vise pas seulement l'angiogenèse, mais agit comme un facteur clé de la réactivité pour les cellules endotheliales.

Les chercheurs ont greffé des tumeurs du sein ou du poumon chez les souris, et ont permis aux tumeurs de grandir jusqu'à une petite taille pour les enlever chirurgicalement - ce qui essentiellement imitait la situation chez un patient de tumeur humaine dans laquelle la tumeur est enlevée chirurgicalement dès que possible après le diagnostic. La souris est apparu après la chirurgie pour être apparemment «sans tumeur»; cependant, les cellules métastatiques avaient déjà ensemencé des petites tumeurs. Les souris ont été traitées par conséquent, lors d'une chirurgie avec diverses formes de chimiothérapie ainsi qu'avec un anticorps de blocage de ciblage angiopoïétine-2.

Étonnamment, alors que ni la forme de chimiothérapie avait un effet sur la croissance de ces métastases ensemencées, les souris traitées avec l'anticoprs de l'angiopoïétine-2 ont eu beaucoup moins de métastases dans les poumons et dans l'os et ont survécu plus longtemps que les souris témoins non traités. Cet effet thérapeutique a été améliorée en combinant l'anticorps angiopoïétine-2 avec une chimiothérapie dite métronomique : Dans ce type de thérapie, des médicaments chimiothérapeutiques sont donnés en continu à une dose beaucoup plus faible que dans la chimiothérapie à haute dose classique. Les souris traitées avec une telle thérapie de combinaison ont survécu significativement plus longtemps que les souris traitées seulement avec l'anticorps angiopoïétine-2.

Sur la base de ces effets thérapeutiques surprenants, les scientifiques ont initiées des expériences visant à élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents de la nouvelle thérapie de combinaison. Ces analyses ont montré que l'angiopoïétine-2 n'affecte pas seulement l'angiogenèse, mais elle contrôle en même temps la production de tumeur en promouvant les facteurs de croissance dans les cellules endothéliales. Ces facteurs dérivés d'endotheliales stimulent le recrutement de macrophages favorisant les tumeurs. Le blocus de l'angiopoïétine-2 réduit le recrutement de ces macrophages.


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MessageSujet: Re: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeMer 27 Aoû 2014 - 16:05

While many scientists are trying to prevent the onset of a cancer defense mechanism known as autophagy, researchers at Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center are leveraging it in a new therapy that causes the process to culminate in cell death rather than survival. The novel treatment strategy targets the p62 protein, which is often referred to as the "Trash Man" due to its role in disposing unwanted cellular proteins during autophagy. Results from preclinical experiments suggest this experimental treatment approach could be particularly effective against multiple myeloma and potentially other forms of blood cancers.

Pendant que plusieurs scientifiques essayent de prévenir la mise en place de l'autophagie, d'autres chercheurs l'évaluent comme une nouvelle thérapie pour provoquer la mort des cellules cancéreuses. Cette nouvelle stratégie cible la protéine p62 à laquelle on réfère souvent comme le "vidangeur" à cause de son rôle qui est de disposer des protéines non voulues dans la cellule durant l'autophagie. Des résultats d'expériences pré-cliniques suggèrent que cette nouvelle approche pourrait être particulièrement efficace contre le myélome multiple et d'autres formes de cancers du sang.

Cancer therapies cause unwanted proteins to accumulate in cancer cells, which can trigger a form of cell suicide known as apoptosis. To survive, the cells break down the excess proteins through autophagy, from a Greek term meaning "self eating." In a study recently published in the journal Molecular and Cellular Biology, scientists induced autophagy using the anti-tumor drug obatoclax while simultaneously blocking the production of p62 using a drug known as a cyclin-dependant kinase (CDK) inhibitor. Several experiments involving animal models and cultured multiple myeloma cells demonstrated that blocking p62 disrupted autophagy and killed far more cancer cells than administering the anti-cancer agents alone.

Les thérapies contre le cancer font que des protéines non voulues s'accumulent dans les cellules cancéreuses ce qui peut déclencher l'apoptose. Pou survivre, les cellules se débarrassent des excès de protéines par l'autophagie. Des scientifiques ont induit l'autophagie en utilisant le médicament obatoclax tout en bloquant la production de p62 en utilisant un médicament inhibiteur de CDK . Plusieurs expériences impliquant des modèles d.animaux et des cellules de myélomes multiples ont démontré qu'interrompre la production de p62 arrêtent l'autophagie et tue beaucoup plus de cellules cancéreuses que les agents anti-cancer administré seuls.

"Therapies that are designed to block the early stages of autophagy do not offer the possibility of exploiting its potentially lethal effects," says Steven Grant, M.D., Shirley Carter Olsson and Sture Gordon Olsson Chair in Cancer Research, associate director for translational research and program co-leader of Developmental Therapeutics at VCU Massey Cancer Center. "Our strategy turns autophagy from a protective process into a toxic one, and these results suggest it could increase the effectiveness of a variety of cancer therapies that induce autophagy."

Notre stratégie change l'autophagie d'un processus protecteur à un processus toxique et ces résultats suggèrent que cela pourrait accroitre l'efficacité pour une variété de thérapies contre le cancer qui induisent l'autpphagie.

Critical to the success of this therapy is Bik, a protein that plays a significant role in governing cell death and survival. During cancer treatments, Bik accumulates in cancer cells until it triggers apoptosis. Normally, the cancer cells would induce autophagy and p62 would rid the cells of Bik by loading the proteins into degradation chambers known as auotophagosomes for disposal. However, blocking p62 production results in an inefficient form of autophagy and the accumulation of Bik eventually causes the cancer cells to undergo apoptosis.

Bik est une protéine importante pour le succès de cette thérapie. C'est une protéine qui joue un rôle dans la gouverne de dans la mort et la survie des cellules. Pendant les thérapies anti-cancer, bik s'accumule dans les cellules cancéreuses jusqu'à déclencher l'apoptose. Normalement, les cellules cancéreuses induiraient l'autophagie et p62 élimineraient bik en envoyant bik dans des chambres de dégradation, des autophagosomes. Toutefois bloquer p62 résulte en une forme efficace d'autophagie et l'accumulation de bik éventuellement provoque l'apoptose.

This research builds upon more than a decade of work by members of Grant's laboratory investigating novel treatment strategies and combination therapies that selectively kill multiple myeloma and other blood cancer cells. The technology in his study has been made available for licensing through the VCU Office of Research.

"We are now working to identify additional CDK inhibitors that can be used to disrupt autophagy," says Grant. "The ultimate goal will be to translate these findings into a clinical trial to test the therapy in patients with various blood cancers."

Nous travaillons maintenant à identifier plus d'inhibiteurs de CDK qui peuvent être utilisés pour bloquer l'autophagie et le but ultime c'est de transférer cette recherche vers la clinique pour tester sur de vrais patients avec différentes formes de cancers du  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307186 .
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MessageSujet: Re: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeLun 21 Oct 2013 - 7:36

Oct. 20, 2013 — LEE011, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6 being developed by Novartis Oncology, showed promising results in drug-resistant melanoma and drug-resistant breast cancer when tested in combination with other targeted therapies, and based on these preclinical results, several phase I clinical trials were launched recently, according to results presented here at the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, held October 19-23.
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In many cancers, a tumor suppressor protein called retinoblastoma is deactivated because of an increase in the activity of the proteins CDK 4 and 6. This results in unchecked cell proliferation. The activity of CDK4/6 is regulated by cyclin D, whose expression is increased by activation of BRAF and PIK3CA, which are implicated in some melanomas and breast cancers, respectively. Drugs targeting BRAF and PIK3CA have had success, but most treated cancers subsequently develop resistance to these drugs.

"Chemistry optimization has led to the discovery of LEE011, which, to our knowledge, is the most selective CDK4/6 inhibitor to date," said William Sellers, M.D., vice president and global head of oncology at the Novartis Institutes for Biomedical Research in Cambridge, Mass. "Utilizing the latest cancer genomics data and our knowledge of the role of CDK4/6 activity in the growth of tumor cells, we have identified unique indications and combinations of drugs with LEE011, in which LEE011 demonstrates a robust antitumor activity.

"One of the most notable findings is that, when paired with other targeted agents, LEE011 is often able to prevent the emergence of resistance to the partner compound that would otherwise arise when the partner compound is dosed alone."

Based on the results from preclinical experiments, Novartis has initiated multiple phase I trials in adult cancers, and a phase I trial in pediatric cancers is ongoing. "Preliminary data show LEE011 is well tolerated with excellent pharmacokinetic properties," said Sellers. Combination studies of LEE011 and other Novartis pipeline drugs are underway, according to him.

Sellers and colleagues conducted preliminary studies using cancer cells in culture and found that LEE011 inhibited the growth of tumor cells primarily by arresting the cells at a "checkpoint" called G1, which prevents the cell from multiplying. Further in vivo experiments showed that because cyclin D1 is a target of BRAF and PIK3CA, LEE011 was effective as a single agent in mice bearing melanomas with BRAF mutations, and those bearing breast cancers with PIK3CA mutations.

When tested in combination with an investigational BRAF inhibitor, LGX818, in melanoma, LEE011 showed robust antitumor activity in mice sensitive or resistant to LGX818. Similarly, when combined with an investigational PIK3CA inhibitor, BYL719, LEE011 showed significant antitumor activity in mice bearing breast cancers sensitive or resistant to BYL719.

In the phase I clinical trial in adult patients, the investigators are testing LEE011 as a single agent in cancers that are dependent on CDK4/6, including liposarcomas, mantle cell lymphomas, and head and neck cancers. In the ongoing phase I study on pediatric cancers, LEE011 is being tested as a single agent in neuroblastoma and malignant rhabdoid tumors.

"CDK4/6 inhibition offers a new strategy to directly attack the uncontrolled growth that defines cancer. LEE011 is a new and highly selective CDK4/6 inhibitor that Novartis hopes will be of clinical benefit, and we are progressing to patients as quickly as possible," said Sellers.

---

20 octobre 2013 - LEE011 , un inhibiteur de petite molécule de kinases cycline-dépendantes ( CDK ) 4/ 6 qui est développé par Novartis Oncology, a montré des résultats prometteurs dans le mélanome résistant aux médicaments et le cancer du  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307163 résistant lorsqu'il est testé en combinaison avec d'autres thérapies ciblées. Sur la base de ces résultats précliniques, plusieurs essais cliniques de phase I ont été lancées récemment, selon les résultats présentés ici à la Conférence internationale AACR -NCI- EORTC sur les cibles moléculaires et thérapeutiques du cancer, qui s'est tenue Octobre 19-23 .

Dans de nombreux cancers , une protéine suppresseur de tumeur appelée rétinoblastome est désactivé en raison d'une augmentation de l'activité des protéines CDK 4 et 6. Il en résulte une prolifération cellulaire incontrôlée . L'activité de CDK4 / 6 est régulée par la cycline D , dont l'expression est augmentée par l'activation de BRAF et de PIK3CA , qui sont impliqués respectivement dans certains mélanomes  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307276 et dans certains cancers du sein. Les médicaments ciblant BRAF et PIK3CA ont eu du succès , mais la plupart des cancers traités par la suite ont développé une résistance à ces médicaments.

"L'Optimisation de la chimie a conduit à la découverte de LEE011 , qui, à notre connaissance , est l'inhibiteur le plus sélectif de CDK4 / 6 à ce jour », a déclaré William Sellers , MD, vice-président et responsable mondial de l'oncologie à l'Institut Novartis pour la recherche biomédicale en Cambridge, Mass " Utilisant les dernières données de génomique du cancer et notre connaissance du rôle de l'activité de CDK4 / 6 dans la croissance des cellules tumorales , nous avons identifié des indications et des combinaisons de médicaments uniques avec LEE011 , dans lequel LEE011 démontre une activité antitumorale robuste.

" Un des résultats les plus notables est que, lorsqu'il est associé à d'autres agents ciblés , LEE011 est souvent capable de prévenir l'apparition de résistance à sa molécule partenaire qui se produirait autrement lorsque la molécle partenaire est donné seule. "

Sur la base des résultats d'expériences précliniques , Novartis a lancé plusieurs phases I des essais en cancers de l'adulte , et un essai de phase I dans les cancers pédiatriques est en cours. " Les données préliminaires montrent LEE011 est bien toléré avec d'excellentes propriétés pharmacocinétiques », a déclaré Sellers. Les études d'association de médicaments du pipeline de Novartis LEE011 et d'autres sont en cours, selon lui.

Sellers et ses collègues ont mené des études préliminaires utilisant des cellules cancéreuses en culture et a constaté que LEE011 inhibe la croissance des cellules tumorales principalement en arrêtant les cellules à un " checkpoint " appelé G1 , ce qui empêche la cellule de se multiplier. D'autres expériences in vivo ont montré que parce que la cycline D1 est une cible de BRAF et PIK3CA , LEE011 a été efficace en monothérapie chez des souris porteuses de mélanomes à des mutations de BRAF , et ceux portant les cancers du sein avec des mutations PIK3CA .

Lors d'un essai en combinaison avec un inhibiteur de BRAF expérimental , LGX818 , dans le mélanome , LEE011 a montré une activité antitumorale robuste chez les souris sensibles ou résistantes à LGX818 . De même, lorsqu'il est combiné avec un inhibiteur expérimental PIK3CA , BYL719 , LEE011 a montré une importante activité antitumorale chez des souris porteuses de cancers du sein sensibles ou résistantes à BYL719 .

Dans la phase I des essais cliniques chez les patients adultes , les chercheurs testent LEE011 en monothérapie dans les cancers qui dépendent de CDK4 / 6, y compris les liposarcomes , les lymphomes à cellules du manteau et de la tête et du cou . Dans la phase I en cours, les étude sur les cancers pédiatriques , LEE011 est testé en monothérapie dans le neuroblastome et les tumeurs malignes rhabdoïdes .

" L'inhibition de CDK 4 / 6 propose une nouvelle stratégie pour attaquer directement la croissance incontrôlée qui définit le cancer. LEE011 est un nouveau et très sélectif inhibiteur de CDK4 / 6 et Novartis espère qu'il sera d'un bénéfice clinique , et que nous progresserons vers les patients aussi rapidement que possible, », a déclaré Sellers.
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MessageSujet: Re: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeVen 12 Avr 2013 - 13:50

Apr. 10, 2013 — For the first time, scientists have demonstrated the mechanism of action of gossypin, a naturally-occurring substance found in fruits and vegetables, as a treatment for melanoma, which causes the majority of deaths from skin cancer.

Pour la première fois, les scientifiques ont mis en évidence le mécanisme d'action de gossypin, une substance naturelle trouvée dans les fruits et légumes, en tant que traitement pour le mélanome.  inhibiteur de CDK4 et de CDK6 307276

"We identified gossypin as a novel agent with dual inhibitory activity towards two common mutations that are the ideal targets for melanoma treatment," said Texas Biomed's Hareesh Nair, Ph.D.

«Nous avons identifié gossypin comme un nouvel agent à activité inhibitrice double vers deux mutations courantes qui sont les cibles idéales pour le traitement du mélanome», a déclaré Hareesh Nair, Ph.D.

At the moment, there is no single therapeutic agent or combination regimen available to treat all melanomas, of which about 76,000 new cases are diagnosed annually, according to the American Cancer Society.

À l'heure actuelle, il n'existe aucun agent thérapeutique unique ou régime de combinaison disponibles pour traiter tous les mélanomes.

"Our results indicate that gossypin may have great therapeutic potential as a dual inhibitor of mutations called BRAFV600E kinase and CDK4, which occur in the vast majority of melanoma patients. They open a new avenue for the generation of a novel class of compounds for the treatment of melanoma," Nair added.

«Nos résultats indiquent que gossypin peut avoir un grand potentiel thérapeutique comme un inhibiteur double de mutations appelées kinases CDK4 et BRAFV600E, qui se produisent dans la grande majorité des patients atteints de mélanome. Ils ouvrent une nouvelle voie pour la production d'une nouvelle classe de composés pour le traitement du mélanome, "ajoute Nair.

His report, appearing in the March 29, 2013 issue of the journal Molecular Cancer Therapeutics, was funded by the Texas Biomedical Forum and the Robert J. Kleberg, Jr. and Helen C. Kleberg Foundation.

Nair and his colleagues found that gossypin inhibited human melanoma cell proliferation, in vitro, in melanoma cell lines that harbor the two mutations. Gossypin stunted activities of the mutated genes, possibly through direct binding with them. It also inhibited the growth of various human melanoma cells. In addition, gossypin treatment for 10 days of human melanoma cell tumors with the mutations transplanted into mice reduced tumor volume and increased survival rate.

Nair et ses collègues ont constaté que gossypin inhibe la prolifération de cellules de mélanome humain, in vitro, sur des lignées cellulaires de mélanome qui abritent les deux mutations. Gossypin retarde la croissance des activités des gènes mutés, éventuellement par le biais de liaison directe avec eux. Il a également inhibé la croissance de diverses cellules de mélanome humain. En outre, le traitement gossypin pour 10 jours de tumeurs humaines de mélanome avec les mutations transplantées dans des souris a réduit le volume tumoral et accru le taux de survie.

Further studies are planned by Nair's team to understand how the body absorbs gossypin and how it is metabolized. This idea has been discussed with the Cancer Therapy & Research Center at the UT Health Science Center San Antonio's Deva Mahalingam, M.D, Ph.D., who is interested in testing gossypin in melanoma patients.

de futures études sont planifiées

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MessageSujet: inhibiteur de CDK4 et de CDK6    inhibiteur de CDK4 et de CDK6 Icon_minitimeVen 20 Mar 2009 - 14:57

Every tumor, starting from a size of a few millimeters, depends on a supply of nutrients and oxygen. Therefore, using special growth factors, it induces vascular wall cells of neighboring blood vessels to sprout new capillaries in order to get connected to the blood circulation.

Chaque tumeur, et ça commence lorsque la tumeur a seulement quelques millimètres, a besoin de nutriments et d'oxygène pour survivre. Dès lors, en utilisant des facteurs de croissance spéciaux, la tumeur pousse des cellules endothéliales voisines à faire de nouveaux vaisseaux pour se connecter à la circulation sanguine.

This process called angiogenesis involves a number of different growth factors and their respective receptors on the vascular wall cells. The departments of Prof. Dr. Hellmut Augustin and Prof. Dirk Schadendorf of DKFZ and Mannheim Medical Faculty of the University of Heidelberg have investigated the role of a growth factor called angiopoietin-2 (Ang2) in malignant melanoma. The docking station of Ang2 is the receptor Tie2 on the surface of endothelial cells, which form the inner lining of blood vessels. Together with other signaling molecules, Ang2 induces sprouting of endothelial cells and the formation of new capillaries.

Ce processus appelé angiogenèse implique certains facteurs de croissance et leurs récepteurs respectifs sur les cellules. Les chercheurs ont investigé le rôle d'un de ces facteurs de croissance appelé angiopoietine-2 (Ang-2) dans le mélanome. Le récepteur de ce facteur de croissance est Tie-2 sur la surface des cellules endothéliales qui sont sur l'intérieur des vaisseaux sanguins. Avec son récepteur, Ang-2 induit les petits vaisseaux capillaires à surgir.

When measuring the Ang2 concentrations in blood samples of melanoma patients, the investigators discovered that larger tumors and more advanced disease stages correlate with high levels of Ang2. If one tracks the Ang2 levels of individual patients over time, a rise parallel to disease progression can be observed. In contrast, patients who have lived with the disease for a long time, i.e., whose disease is not or only slightly progressive, have lower Ang2 levels. The scientists found out that Ang2 concentration in blood serum is a more precise indicator of the progression and stage of the disease than previously used biomarkers.

Quand on mesure les concentrations de Ang-2 dansle sang des patients avec le mélanome, on découvre que les tumeurs les plus grosses et avancées sont en corrélation avec de hauts niveaux de Ang-2. Si on fait un rapportr des niveaux dans le temps pour un patient, on s'aperçoit qu'il y a un parallèle entre le niveau d'Ang-2 et la progression de la maladie. Les chercheurs ont trouvé que le niveau d'Ang-2 est un marqueur plus précis de la maladie que les biomarqueurs utilisés jusqu'àmaintenant.

This close association between melanoma progression and Ang2 level prompted the question of whether the Ang2 growth factor really only stimulates vascularization in the tumor or whether it has additional influence on the properties of the cancer cells themselves. Such an effect had not yet been proposed for any one of the various growth factors which act on the cells of the vascular walls. Melanoma cells were really found to produce both soluble Ang2 and the matching receptor, Tie2, on their own cell membrane. As a result, they are theoretically capable of activating themselves. In order to check this, researchers switched off the Ang2 production in melanoma cells using a genetic trick. Test systems in the culture dish subsequently revealed that the skin cancer cells had lost their ability to migrate. The migration tendency of cancer cells is regarded as important information about their ability to invade other tissue in the body and metastasize.

Cette association entre Ang-2 et la progression du mélanome a fait surgir la question à savoir si le facteur de croissance Ang-2 ne ferait pas autre chose que de stimuler la vascularisation de la tumeur. Est-ce qu'il n'aurait pas une autre influence sur les propriétés des cellules cancéreuses elles-mêmes. Un tel effet n'a pas été proposé pour aucun facteur de croissance jusqu'à maintenant. Les cellules cancéreuses du mélanome produisent le ANg-2 et le Tie2 sur leurs propores membranes. Ce qui signifie qu'elles sont théoriquement capables de s'activer elles-mêmes.  Pour tester cela, les chercheurs ont ont désactivés le facteur de croissance Ang-2 avec un truc génétique. Le test en laboratoire a révélé que les cellules cancéreuses avaient perdues leur capacité de migrer. La tendance migratoire des cellules cancéreuses est vu comme une importante information  sur la capacité qu'elles ont d'envahir d'autres tissus dans le corps et de métastaser.

The tumor appears to seize the signaling system of vascularization and, thus, to strengthen its malignant properties. "Ang2 is a very promising candidate," Hellmut Augustin comments on the results, „both as a biomarker for better monitoring of disease progression and as a target structure for therapy measures." Blocking Ang2 might not only attack the tumor's blood supply, but also reduce its malignant growth.

La tumeur apparait de se saisir du système qui gère la vascularisation et ainsi renforcer son pouvir maléfique. "Ang-2 est une molécule très prometteuse, comme biomarquer et comme cible thérapique" Bloquer Ang-2 ne coupe pas seulement la nourriture de la tumeur mais diminue son degré de malignité aussi.


Dernière édition par Denis le Dim 19 Nov 2017 - 17:25, édité 9 fois
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