Nouvelle piste pour le traitement du cancer du sein.

Étudiante au département de chimie de l’Université Queen, Caitlin Miron a identifié un composé chimique pouvant «désactiver» les cellules cancéreuses afin de les empêcher de se répandre.

Au cours d’un stage à l’Institut européen de chimie et de biologie de Bordeaux, en France, Mme Miron a découvert un composé adapté à la structure d’ADN à quatre brins, le G-quadruplex, associé au développement du cancer ou d’autres maladies, a rapporté CTV News.

Pour expliquer sa découverte, la scientifique compare un brin d’ADN à un collier avec des perles qui glissent jusqu’à ce qu’elles rencontrent un nœud. Les perles représentent les cellules qui glissent le long du brin traitant l’ADN.

Pour protéger le nœud et empêcher les cellules cancéreuses d’atteindre d’autres sections du brin d’ADN, Mme Miron a découvert un nouveau composé s’apparentant à une «super-colle». Celles découvertes auparavant n’avaient pas le même potentiel et n’étaient pas aussi bien adaptées à la structure d’ADN à quatre brins.

Les scientifiques cherchaient depuis 20 à 30 ans un ligand adapté au G-quadruplex pour empêcher la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses.

La découverte de Mme Biron est encore très récente. Son équipe vient tout juste de remplir une demande pour l’obtention d’un brevet. L’étudiante croit que la mise en marché de son composé pourrait prendre de cinq à huit ans.

Recurrence of HER2-positive breast cancer after treatment may be due to a specific and possibly cancer-induced weakness in the patient's immune system -- a weakness that in principle could be corrected with a HER2-targeted vaccine -- according to a new study from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. Results of the study show that T cells from patients whose breast cancer had recently recurred showed far weaker response to the HER2 receptor protein, compared to T cells from patients whose breast cancer had not recurred over a long period following treatment. The study, published in JAMA Oncology this week, suggests that patients with HER2-positive breast cancer -- which accounts for roughly 20 percent of the 260,000 invasive breast cancers diagnosed in the US each year -- might someday undergo immune status monitoring with blood tests before, during and after treatment, to allow physicians to gauge the risk of recurrence, and possibly to reduce that risk with therapies that boost anti-HER2 immunity.

"We know that it's not a fixed immune defect, because we have several clinical trials open where we're vaccinating people and can restore anti-HER2 responsivity," said the study's senior author Brian J. Czerniecki, MD, PhD, the Rhodes-Harrington Professor in Surgical Oncology at Penn and the co-director of the Rena Rowan Breast Center at Penn's Abramson Cancer Center.

An Immune Marker for Recurrence Risk

Czerniecki and colleagues have been investigating the role of the immune system in breast cancer, and the potential of cancer vaccines, for most of the past two decades. Their most recent research has focused on the T-helper type 1, or Th1, immune response in cancer, in which 'helper' T cells mobilize killer cells to attack cancer-related targets.

In the new study, the Penn team, including first author Jashodeep Datta, MD, a general surgery resident and a member of the Czerniecki laboratory, isolated immune cells from 95 women with invasive HER2-positive breast cancer, and analyzed the cells' ability to mount a Th1 response against the HER2 growth factor receptor protein. HER2-positive breast cancer cells overexpress the HER2 receptor to help drive their rapid proliferation.

The team found that, by a standard measure, the cells from women with recently recurrent cancer that had not yet been re-treated had only about a tenth of the anti-HER2 responsivity compared to that seen in women whose HER2+ breast cancer had not recurred for at least two years following treatment.

Looking at anti-HER2 responsivity across all the patients, the researchers found that patients with the least amount of responsivity had experienced only 47 disease-free months after treatment, on average, compared to 113 disease-free months for the patients in with the most responsivity.

The low anti-HER2 responsivity seen in the women with recurrent cancer was not part of a broader immune suppression. "We detected no other immune deficit -- just the deficit in the anti-HER2 response," Czerniecki said.

The findings complement those from two other studies published earlier this year by Czerniecki and his colleagues. In one, the scientists found that the Th1 responsivity against HER2 tends to vary strikingly from high responsivity in cancer-free and early-stage HER2-positive breast cancer patients, to low responsivity in advanced HER2-positive breast cancer patients. In the other study, patients whose tumors shrank during standard pre-surgery drug treatment had much stronger anti-HER2 responsivity, compared to patients whose tumors responded less completely to that drug treatment.

How patients lose their anti-HER2 responsivity during the formation and growth of a HER2-positive tumor isn't yet clear. "The thinking is that the patient's anti-HER2 T cells somehow become exhausted and die or otherwise stop responding," Czerniecki said. "We're trying to determine the mechanism, but we already know that we can 'fill the tank' with vaccines to restore that specific responsivity to HER2."

In addition to conducting ongoing mechanistic studies and vaccine trials, Czerniecki says his team hopes to confirm the association between anti-HER2 responsivity and cancer recurrence risk in larger clinical trials that would track patients' immune status over time.

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La récurrence du cancer du HER2-positif après le traitement peut être dû à une faiblesse spécifique et possiblement induit par le cancer dans le système immunitaire du patient - une faiblesse qui pourrait en principe être corrigé avec un vaccin ciblé HER-2 - selon une nouvelle étude de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. Les résultats de l'étude montrent que les cellules T de patients dont le cancer du sein avait récemment récidivé montre une réponse beaucoup plus faible à la protéine du récepteur HER2, comparé aux cellules T de patients dont le cancer du sein n'a pas récidivé pendant une longue période après le traitement. L'étude, publiée dans le JAMA oncologie cette semaine, suggère que les patients atteints de cancer du sein HER2-positif - ce qui représente environ 20 pour cent des 260.000 cancers du sein invasifs diagnostiqués aux États-Unis chaque année - pourraient un jour avoir une surveillance de l'état immunitaire avec des tests sanguins avant, pendant et après le traitement, pour permettre aux médecins de jauger le risque de récidive, et peut-être de réduire ce risque avec des thérapies qui stimulent l'immunité anti-HER2.

«Nous savons que ce ne est pas un défaut immunitaire fixe, parce que nous avons plusieurs essais cliniques ouvert où nous avons vacciner les personnes et pouvons restaurer la réponse anti-HER2», a déclaré l'auteur principal de l'étude Brian J. Czerniecki, MD, PhD, le Rhodes- Professeur Harrington en oncologie chirurgicale à Penn et le co-directeur du Centre du sein Rena Rowan au Abramson Cancer Center de Penn.

Un marqueur immunitaire pour le risque de récurrence

Czerniecki et ses collègues ont étudié le rôle du système immunitaire dans le cancer du sein, et le potentiel des vaccins contre le cancer, pour la plupart des deux dernières décennies. Leurs recherches les plus récentes ont porté sur le type T-helper 1, ou Th1, la réponse immunitaire dans le cancer, dans lequel les cellules "helper" T mobilisent les cellules tueuses pour attaquer des cibles liées au cancer.

Dans la nouvelle étude, l'équipe de Penn, y compris le premier auteur Jashodeep Datta, MD, résident en chirurgie générale et un membre du laboratoire Czerniecki, les cellules immunitaires isolés à partir de 95 femmes atteintes de cancer du sein HER2-positif invasive, et analysé la capacité des cellules à monter une réponse Th1 contre la protéine de récepteur de facteur de croissance HER2. Les cellules du cancer du sein HER2-positif surexpriment le récepteur HER2 pour aider à conduire leur prolifération rapide.

L'équipe a constaté par une mesure standard que les cellules de femmes atteintes de cancer récemment récurrente qui n'a pas encore été re-traités avaient seulement environ un dixième de la sensibilité anti-HER2 par rapport à celle observée chez les femmes dont HER2 + cancer du sein n'a pas récidivé pendant au moins deux ans après le traitement.

En regardant la capacité anti-HER2 de réponse dans tous les patients, les chercheurs ont constaté que les patientes ayant le moins de facilité de réponse avaient vécu seulement 47 mois sans maladie après traitement, en moyenne, par rapport à 113 mois sans maladie pour les patients avec plus de facilité de réponse anti-HEr-2.

La faible capacité de réponse anti-HER2 vu chez les femmes atteintes d'un cancer récurrent ne faisait pas partie d'une suppression immunitaire plus large. "Nous n'avons détecté aucun autre déficit immunitaire - juste le déficit de la réponse anti-HER2," dit Czerniecki.

Les résultats complètent ceux de deux autres études publiées plus tôt cette année par Czerniecki et ses collègues. Dans l'une, les scientifiques ont constaté que la réceptivité Th1 contre HER2 tend à varier, d'une façon frappante, de la haute sensibilité des patientes atteints de cancer du sein HER2-positif à un stade précoce et sans cancer, à une faible sensibilité chez les patients atteints de cancer du sein HER2-positif avancé. Dans une autre étude, les patients dont les tumeurs ont rétréci pendant le traitement standard pré-chirurgie avec des médicaments avaient une beaucoup plus forte sensibilité anti-HER2, par rapport aux patients dont les tumeurs ont répondu moins complètement à ce traitement médicamenteux.

Comment les patients perdent leur sensibilité anti-HER2 lors de la formation et de la croissance d'une tumeur HER2-positif n'est pas encore clair. "L'idée est que les cellules T-anti-HER2 de la patiente deviennent en quelque sorte épuisées et meurent ou autrement cessent de répondre", a déclaré Czerniecki. "Nous essayons de déterminer le mécanisme, mais nous savons déjà que nous pouvons« remplir le réservoir "avec des vaccins à restaurer cette réceptivité spécifique à HER2."

En plus de mener des études mécanistes en cours et les essais de vaccins, Czerniecki affirme que son équipe espère confirmer l'association entre la capacité de répondre anti-HER2 et le risque de récidive du cancer dans des essais cliniques de grande envergure qui permettrait de suivre l'état immunitaire de patients au fil du temps.

Cancer : les cellules tumorales ne supportent pas la pression !

Pas besoin de médicament. Le seul fait d’exercer une pression physique sur des cellules malignes d’un cancer du sein suffit pour qu’elles perdent leur aptitude à se développer de manière anarchique et qu’elles s’organisent de la même façon que des cellules saines. Pourtant, les mutations sont toujours présentes…

En juin dernier déjà, Mina Bissell faisait entendre sa voix lors d’un congrès à Édimbourg : non, le cancer n’est pas le seul fruit de mutations génétiques. Elle y défendait haut et fort la prépondérance du microenvironnement dans lequel baignent les cellules, considérant qu’une action à ce niveau pouvait empêcher le développement des tumeurs.

Avec ses collègues de l’université de Californie à Berkeley, elle récidive lors du congrès annuel de l’American Society for Cell Biology à San Francisco en révélant qu’ils sont parvenus à contrôler la croissance, l’organisation et la fonctionnalité de cellules cancéreuses sans médicament ni modification génétique. Leur seul traitement : une compression physique appliquée dans les premières phases de mise en place de la structure.

Le modèle de l'acinus pour étudier les cellules cancéreuses

En guise de préambule, il est important de préciser qu’au cours de la vie, les tissus évoluent. C’est par exemple le cas des seins chez la femme, qui se développent, rétrécissent ou se modifient au cours des différentes phases du cycle de reproduction. Les auteurs se sont focalisés sur les acini mammaires, ces petites glandes en forme de grain de raisin qui sécrètent le lait chez la femme.
Les seins évoluent au cours de la vie d'une femme. Les tissus à l'intérieur aussi, en fonction de l'âge et du cycle de reproduction. Ainsi, les cellules épithéliales des acini peuvent parfois devenir cancéreuses.
Les seins évoluent au cours de la vie d'une femme. Les tissus à l'intérieur aussi, en fonction de l'âge et du cycle de reproduction. Ainsi, les cellules épithéliales des acini peuvent parfois devenir cancéreuses. © Sagabardon, Flickr, cc by nc 2.0

En temps normal, les cellules qui les composent s’orientent et se divisent de manière à former une structure sphérique et creuse. Une fois agencées, elles arrêtent de se multiplier. Dans le cas d’un cancer du sein, cette capacité à s’arrêter au bon moment est perdue, les cellules continuant à se renouveler sans cesse et se montrant également incapables de former une structure organisée.

Comment les pousser à reprendre le schéma naturel et sain ? Les scientifiques, convaincus du rôle fondamental du microenvironnement dans le développement des tumeurs, ont alors modifié le contexte dans lequel évoluaient des lignées de cellules malignes de l’épithélium mammaire.

Des cellules cancéreuses mises sous pression

Placées dans une substance gélatineuse et injectées dans des chambres flexibles en silicone, les cellules étaient alors soumises à des pressions plus ou moins importantes dans les premières phases de la division cellulaire. Pendant sept jours, elles ont été filmées au microscope afin d’observer leur développement.

Les chercheurs ont précisé que les cellules cancéreuses comprimées croissaient de manière organisée, formant une structure ressemblant à des acini sains. La pression exercée induisait la rotation et l’orientation des cellules, comme en situation normale. Les divisions s’arrêtaient lorsque la structure était formée, même si on retirait les forces physiques appliquées.
Ces images en fluorescence montrent la différence de structure entre les cellules malignes non comprimées (à gauche) et celles comprimées (à droite), ces dernières prenant une forme bien plus proche d'un acinus sain.
Ces images en fluorescence montrent la différence de structure entre les cellules malignes non comprimées (à gauche) et celles comprimées (à droite), ces dernières prennent une forme bien plus proche d'un acinus sain. © Avec l'aimable autorisation de Daniel Fletcher, université de Californie à Berkeley

Gautham Venugopalan, l’un des auteurs, lance à l’assistance : « les cellules malignes n’ont pas complètement oublié comment devenir saines ; elles ont juste besoin du bon indice pour les pousser à retrouver une croissance normale ».

Une interdépendance entre mutation et microenvironnement

Un tel résultat semble conforter leur thèse : si les mutations sont indispensables au développement des cancers, elles ne sont pas les seules à intervenir. D’autres éléments, présents dans le microenvironnement, influent sur le devenir des cellules tumorales. Les deux phénomènes sont interdépendants.

Les auteurs ont raconté s’être livrés à une autre petite expérience. Dès qu’ils ont rompu les liaisons cellulaires dues à une glycoprotéine appelée cadhérine, les cellules tumorales pourtant bien organisées ont repris leurs multiplications anarchiques, donnant naissance à une structure sans organisation.

Comme ils l’ont précisé, leur objectif premier ne consiste pas à mettre au point une thérapie contre le cancer à partir de pressions physiques. Ils souhaitent simplement découvrir peu à peu les mystères que cache encore cette maladie pour mieux la soigner par la suite.

Des travaux de l'équipe du docteur Stéphane Flament (université de Nancy) réalisés en colaboration avec l'équipe du docteur Yves Chapleur (NAncy-université/CNRS) ouvvrent de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer du sein.

Les cancers du sein sont dans la plupart des cas hormono-dépendants, c'est à dire que la prolifération des cellules cancéreuses est sous le controle d'hormones sexuelles femelles, les oestrogènes. De ce fait, ces types de cancer peuvent être traités par hormonothérapie, en inhibant la production de ces hormones ou en les empêchant d'activer leur récepteur. Néanmoins, dans certain cas, les cellules canécreuses développent des phénomènes de résistance rendant ces traitements inefficaces.

En culture, des molécules qui activent les PPAR (réceppteurs nucléaires activés par les proliférateurs de peroxysomes) induisent la mort des cellules cancéreuses. Ceci permet d'envisager leur utilisation en thérapeuthique, mais les molécules plus efficaces in vitro ne peuvent être administrées aux patientes en raison de leur forte toxicité hépatique.

Des travaux de l'équipe du professeur téphane Flament viennet d'être acceptés pour publication dans une revue internationale spécialisée consacrée au cancer du sein. L'étude a porté sur deux lignées de cellules canécreuses mammaires hormono-dépendantes. Dans les cellules cancéreuses exposées à certains activateurs des PPAR, le récepteur des oestrogènes et la prolifération des cellules. En collaboration avec l'équipe du docteur Yves Chapleur, des molécules mimétiques qui n'activent pas les PPAR ont pu être synthétiser. Ces molécules aussi la protéolyse du récepteur des oestrogènes dans les cellules cancéreuses mamaires, démontrant que cet effet passe par un mécanisme totalement indépendant des PPAR. Les résultats de ces travaux financés par la ligue contre le cancer laissent envisager une nouvelle piste pour la thérapeuthique des cancers du sein. En effet, des molécules n'Activant pas les PPASR pourraient avoir une toxicité hépatique plus faible.

La collaboration entre ces deux équipes se poursuit de Nancy-université se poursui dans le cadre du contrat de projet État-région "Ingénirie moléculaire et thérapeuthique santé" afin de mieux caractériser le mécanisme d'action et de synthétiser de nouveaux composés.