La chaetocine

15 mai 2015

Epigenetic modifying enzymes have a crucial role in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML). Methylation of lysine 9 on histone H3 by the methyltransferase G9a and SUV39H1 is associated with inhibition of tumor suppressor genes. We studied the effect of G9a and SUV39H1 inhibitors on viability and differentiation of AML cells and tested the cytotoxicity induced by combination of G9a and SUV39H1 inhibitors and various epigenetic drugs. The SUV39H1 inhibitor (chaetocin) and the G9a inhibitor (UNC0638) caused cell death in AML cells at high concentrations. However, only chaetocin-induced CD11b expression and differentiation of AML cells at non-cytotoxic concentration. HL-60 and KG-1a cells were more sensitive to chaetocin than U937 cells. Long-term incubation of chaetocin led to downregulation of SUV39H1 and reduction of H3K9 tri-methylation in HL-60 and KG-1a cells. Combination of chaetocin with suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA, a histone deacetylase inhibitor) or JQ (a BET (bromodomain extra terminal) bromodomain inhibitor) showed synergistic cytotoxicity. Conversely, no synergism was found by combining chaetocin and UNC0638. More importantly, chaetocin-induced differentiation and combined cytotoxicity were also found in the primary cells of AML patients. Collectively, the SUV39H1 inhibitor chaetocin alone or in combination with other epigenetic drugs may be effective for the treatment of AML.

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Les enzymes épigénétiques de modification ont un rôle crucial dans la pathogenèse de la leucémie myéloïde aiguë (LMA). La méthylation de la lysine 9 sur l'histone H3 par méthyltransférase G9a et SUV39H1 est associée à l'inhibition de gènes suppresseurs de tumeur. Nous avons étudié l'effet des inhibiteurs G9A et de SUV39H1 sur la viabilité et la différenciation des cellules AML et testé la cytotoxicité induite par la combinaison d'inhibiteurs G9A et SUV39H1 et de divers médicaments épigénétiques. L'inhibiteur de SUV39H1 (de chaetocin) et l'inhibiteur de G9a (UNC0638) ont causé la mort cellulaire dans les cellules AML à des concentrations élevées. Cependant, seulement chaetocin a induit expression CD11b et la différenciation des cellules AML à une concentration non cytotoxique. Les cellules HL-60 et KG-1a sont plus sensibles à chaetocin que les cellules U937. L'incubation de longue durée de chaetocin a conduit à une régulation négative de SUV39H1, à la réduction de H3K9 et à la tri-méthylation dans les cellules HL-60 et KG-1a. La combinaison de chaetocin avec de l'acide hydroxamique suberoylanilide (SAHA, un inhibiteur de l'histone désacétylase) ou JQ (a BET (borne supplémentaire Bromodomain) inhibiteur de bromodomain) a montré une cytotoxicité synergique. Inversement, aucune synergie n'a été trouvée en combinant chaetocin et UNC0638. Plus important encore, la différenciation induite par chaetocin et la cytotoxicité ont également été trouvés dans des cellules primaires de patients atteints de LAM. Collectivement, l'inhibiteur SUV39H1 chaetocin seul ou en combinaison avec d'autres médicaments épigénétiques peuvent être efficaces pour le traitement de la LMA.

Mayo Clinic Cancer Center researchers have found that chaetocin, a by-product of a common wood mold, has promise as a new anti-myeloma agent. Results of their study, being presented today at the American Association for Cancer Research annual meeting, show the by-product to be more effective than currently used therapies at killing multiple myeloma cells.

Les chercheurs de la clinique Mayo ont trouvé que la chaetocin, un sous-produit d'un parasite du bois, montre des promesses comme nouvel agent anti-myélome. Les résultats de cette recherche qui a été présenté l'Association américaine de la recherche sur le cancer, montre que ce produit est plus eficace que les thérapies courantes pour tuer les celllules de myélome multiple.

"There were a number of fascinating findings," says Keith Bible, M.D., Ph.D., oncologist and the study's primary investigator. "In addition to observing many favorable aspects of chaetocin, we discovered some avenues for further research into other possible anti-myeloma agents."
They found that chaetocin's promise includes the ability to:

"Il y a beaucoup de nouveautés facinantes" dit Keith Bible, oncologiste et responsable de l'étude. " En plus d"observer les aspects favorables de la chaetocin, nous avons découvert quelques avenues de recherche pour d'autres agents anti-mylome. Ils ont trouvé que les promesses de la chaetocin la capacité de :

Kill myeloma cells harboring a diverse array of genetic abnormalities
Cause biological changes and induce oxidative stress in myeloma cells, leading to their death
Selectively kill myeloma cells with superior efficacy to commonly-used anti-myeloma drugs including dexamethasone and doxorubicin
Reduce myeloma growth in mice
Rapidly accumulate in cancer cells
The researchers were surprised that chaetocin, while structurally similar to anti-cancer agents known as histone deacetylase inhibitors (HDACIs), did not, at cytotoxic concentrations, seem to function as an HDACI; but instead that the cytotoxic mechanism appeared to be at least in part attributable to oxidative stress caused by chaetocin.

-tuer les cellules qui ont une variété d'anormalités génétiques.
-Tuer sélectivement les cellules du myélome avec une efficacité supérieure aux médicaments anti-myélome incluant le dexamathasone et la doxorubicine
-Réduire la croissance du myélome chez la souris
-S'accumuler rapidement dans les celllules cancéreuses.
-Les chercheurs ont été surpris de s'apercevoir que le chaetocin, avec une structure similaire aux agents anti-cancer connus comme les HDACIs (inhibiteurs de deacetylase histone) ne semblent fonctionner comme ces agents. L'action anti-cancer semble dûe, au moins en partie, à un stress oxidatif causé par la chaetocin.


"Much more research needs to be done," says Jennifer Tibodeau, Mayo post-doctorate fellow and presenter of the study, "but we are hopeful that chaetocin may some day provide needed help to our patients."
Dr. Bible indicated that it will still be a few years before patient trials can commence, but says, "we will continue working with chaetocin to find the best way to use it for our patients. We are also pursuing other agents which may cause similar cellular oxidative stress."

"beaucoup reste à faire" dit Jennifer Thibeau " mais nous sommes confiant que le chaetocin pourra un jour aider nos patients. Le docteur Bible a indiqué que ça prendra encore quelques années avant de débuter les essais. Nous regardons aussi d'autres agents qui provoque un même stress oxidatif.