La voie de signalisation Wnt.

Glioblastoma, a deadly brain cancer that has grabbed headlines for claiming the lives of Sens. Edward Kennedy and John McCain, could be "tricked" into sparing more of its victims.

A team of University of Arizona researchers who looked for genetic differences between glioblastoma cells from long- and short-term survivors discovered that those who survived longer had a protein that might be targeted to increase survival in all glioblastoma patients. The results were presented this month at the Society for Neuro-Oncology conference in New Orleans. This work is in its early stages, and the researchers say they are many years and millions of dollars away from potential translation into treatments for patients.

"Glioblastoma essentially is incurable," said Baldassarre "Dino" Stea, MD, PhD, head of the UA College of Medicine -- Tucson Department of Radiation Oncology. "In the past 15 years, only one drug -- temozolomide -- has been invented, whereas the rest of the cancer field is zooming forward."

With surgery, followed by chemotherapy and radiation, adults with glioblastoma survive for an average of 11-15 months. Some succumb sooner, while others outlive their initial prognosis by months or even years.

"I was curious to know how genes are differentially expressed in patients who live longer," said Michael Hammer, PhD, co-director of the UA Cancer Center Genomics Shared Resource and research scientist with the UA BIO5 Institute. "If we can identify a pathway in the tumor that we might be able to target, we can try to make the short-lived patients look more like the long-lived patients."

Drs. Stea and Hammer helped discover that long-term survivors manufacture a protein called WIF-1 in relative abundance. The team first searched for "signaling pathways," a collection of genes that control cellular function under normal circumstances but can go awry to cause cancer.

"The Wnt signaling pathway popped up as the most important pathway to limit the survival chances of glioblastoma patients," Dr. Hammer said. This pathway normally is involved with tissue maintenance but can fuel tumor growth if it becomes overactive. Long-term survivors appeared to rely on genes that suppress the function of the Wnt signaling pathway.

"We had a pile of genes and looked for an overrepresentation of these genes compared to a random set of genes," Dr. Hammer said. "We found that, in patients who survived longer than average, certain genes were tamping down Wnt signaling."

After sifting through 800 genes in 23 glioblastoma samples, the team identified the WIF-1 gene, which manufactures the WIF-1 protein, as an important inhibitor of the Wnt pathway and a strong predictor of long-term survival.

"The Wnt pathway is deranged, and WIF-1 is the police. Cancer grows when there aren't enough police to keep the deranged person in check," Dr. Stea said. "Some people are endowed with more WIF-1 and survive longer."

While testing for the WIF-1 gene someday may help oncologists predict which patients will survive longer, a greater hope is that this work will lead to a drug that targets glioblastoma tumors with more precision than standard treatment.

"We hope to create a drug to suppress the Wnt pathway so that everybody survives longer," Dr. Stea said. "It would be the pot of gold at the end of the rainbow."

Dr. Stea believes new approaches are essential to extend survival for glioblastoma patients.

"I think we have reached the apex of what the surgeon can do, and have achieved the most we can with radiation," he said. "The cure will not come from more radiation or more surgery -- glioblastoma is a genetic problem that we have to solve genetically."

One way to enlist human genetics in the fight against glioblastoma is to enhance the effects of radiation, which kills cancer cells by damaging their DNA. Glioblastomas have a special ability to repair this DNA damage, diminishing radiation's effectiveness.

"I'm poking holes in the DNA of glioblastoma cells, and the Wnt pathway goes back and helps to repair the damage," Dr. Stea said, referring to his work as a radiation oncologist. "It's like I'm exploding a bridge so the enemy cannot cross, but overnight they rebuild the bridge."

By taking cues from WIF-1, scientists might be able to weaken glioblastoma's ability to repair radiation-damaged DNA.

"The Wnt pathway activates DNA repair. If we can suppress Wnt, we also suppress DNA repair. When we mimic that in the lab by adding WIF-1 protein to glioblastoma cells, they become more sensitive to radiation," said Eric Weterings, PhD, assistant professor at the UA College of Medicine -- Tucson Department of Radiation Oncology, who also contributed to the study.

"Right now, I can only give so much radiation. If we exceed that threshold, we're more likely to damage the brain," Dr. Stea added. "We have a hint that WIF-1 can help radiation do a better job, compounding its cancer-killing effect."

This preliminary research was fueled in part by a gift from one of Dr. Stea's glioblastoma patients, who is a long-term survivor at three-and-a-half years. He hoped researchers could learn from long-lived patients like himself. Many times, grateful patients help fund UA Cancer Center research.

"He is happy to be alive and very generous, so he made a gift," Dr. Stea said. "That's how the program got going."

To expand upon their findings, the team currently is applying for grants to continue their research.

"We didn't have a huge sample population, so these results could be a fluke -- but they are statistically significant," Dr. Stea said. "The next step is to validate with hundreds of patients and then to perform further studies with inhibitors of the Wnt pathway."

"It's a step forward," Dr. Weterings added. "In the future, this work might give us a larger and yet more specific arsenal of options to treat this disease."

The team already is collaborating with Tech Launch Arizona, filing a provisional patent application on the gene signature for a companion diagnostic and possible radiation sensitizer.

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29 novembre 2018
La source:
Université de l'Arizona Sciences de la santé
Résumé:
Les scientifiques espèrent avoir progressé dans la mise au point d'un médicament de nouvelle génération susceptible de ralentir la croissance tumorale et d'accroître l'efficacité des radiations chez les patients atteints du cancer mortel du cerveau.

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Le glioblastome , un cancer mortel du qui a fait la une des journaux pour avoir pris la vie d' Edward Kennedy et de John McCain, pourrait être incité à épargner davantage de victimes.

Une équipe de chercheurs de l'Université de l'Arizona, à la recherche de différences génétiques entre les cellules de glioblastome de survivants à court et à long terme, a découvert que ceux qui avaient survécu avaient une protéine susceptible d'être augmentée pour augmenter la survie de tous les patients atteints de glioblastome. Les résultats ont été présentés ce mois-ci à la conférence de la Society for Neuro-Oncology à la Nouvelle-Orléans. Ce travail en est à ses débuts et les chercheurs affirment qu’il reste de nombreuses années et des millions de dollars à leur traduction potentielle en traitements pour les patients.

"Le glioblastome est essentiellement incurable", a déclaré Baldassarre "Dino" Stea, MD, PhD, responsable de l'UA College of Medicine - Département de radio-oncologie de Tucson. "Au cours des 15 dernières années, un seul médicament - le témozolomide - a été inventé, alors que le reste du domaine du cancer est en train de progresser."

"J'étais curieux de savoir comment les gènes sont différentiellement exprimés chez les patients qui vivent plus longtemps", a déclaré Michael Hammer, PhD, codirecteur de la ressource partagée en génomique du Centre de cancérologie UA et chercheur scientifique à l'Institut UA BIO5. "Si nous pouvons identifier une voie dans la tumeur que nous pourrions peut-être cibler, nous pouvons essayer de faire en sorte que les patients à vie courte ressemblent davantage aux patients à vie longue."

Drs. Stea et Hammer ont aidé à découvrir que les survivants à long terme fabriquent une protéine appelée WIF-1 en abondance relative. L’équipe a d’abord étudié les «voies de signalisation», un ensemble de gènes qui contrôlent la fonction cellulaire dans des circonstances normales, mais qui peuvent dégénérer en cancer.

"La voie de signalisation Wnt est apparue comme la voie la plus importante pour limiter les chances de survie des patients atteints de glioblastome", a déclaré le Dr Hammer. Cette voie est normalement impliquée dans le maintien des tissus mais peut alimenter la croissance de la tumeur si elle devient trop active. Les survivants à long terme semblaient s'appuyer sur des gènes qui suppriment la fonction de la voie de signalisation Wnt.

"Nous avions une pile de gènes et nous avons cherché une surreprésentation de ces gènes par rapport à un ensemble aléatoire de gènes", a déclaré le Dr Hammer. "Nous avons constaté que, chez les patients ayant survécu plus longtemps que la moyenne, certains gènes étaient en train d'attaquer la signalisation Wnt."

Après avoir examiné 800 gènes dans 23 échantillons de glioblastome, l'équipe a identifié le gène WIF-1, qui fabrique la protéine WIF-1, en tant qu'inhibiteur important de la voie Wnt et prédicteur puissant de la survie à long terme.

"La voie Wnt est dérangée et WIF-1 est la police. Le cancer se développe quand il n'y a pas assez de police pour contrôler la personne dérangée", a déclaré le Dr Stea. "Certaines personnes ont plus de WIF-1 et survivent plus longtemps."

Bien que les tests visant à détecter le gène WIF-1 puissent aider les oncologues à prédire quels patients survivront plus longtemps, il est à espérer que ces travaux conduiront à un médicament qui cible les tumeurs du glioblastome avec plus de précision que le traitement standard.

"Nous espérons créer un médicament pour supprimer la voie Wnt afin que tout le monde puisse survivre plus longtemps", a déclaré le Dr Stea. "Ce serait le pot d'or au bout de l'arc-en-ciel."

Le Dr Stea croit que de nouvelles approches sont essentielles pour prolonger la survie des patients atteints de glioblastome.

"Je pense que nous avons atteint le sommet de ce que le chirurgien est capable de faire et nous avons tiré le meilleur parti des radiations", a-t-il déclaré. "Le remède ne viendra pas de plus de radiation ni de plus de chirurgie - le glioblastome est un problème génétique que nous devons résoudre génétiquement."

Une façon d'engager la génétique humaine dans la lutte contre le glioblastome consiste à renforcer les effets des radiations, qui tuent les cellules cancéreuses en endommageant leur ADN. Les glioblastomes ont une capacité spéciale à réparer ces dommages à l'ADN, diminuant ainsi l'efficacité du rayonnement.

"Je fais des trous dans l'ADN des cellules de glioblastome, et la voie Wnt remonte et aide à réparer les dommages", a déclaré le Dr Stea, évoquant son travail de radio-oncologue. "C'est comme si j'explosais un pont pour que l'ennemi ne puisse pas traverser, mais du jour au lendemain, ils reconstruisent le pont."

En s'inspirant de WIF-1, les scientifiques pourraient peut-être affaiblir la capacité du glioblastome à réparer l'ADN endommagé par les radiations.

"La voie Wnt active la réparation de l'ADN. Si nous pouvons supprimer Wnt, nous supprimons également la réparation de l'ADN. Lorsque nous imitons cela en laboratoire, en ajoutant la protéine WIF-1 aux cellules de glioblastome, elles deviennent plus sensibles aux radiations", a déclaré Eric Weterings, PhD. , professeur adjoint à la UA College of Medicine - Département de radio-oncologie de Tucson, qui a également contribué à l'étude.

"À l'heure actuelle, je ne peux donner qu'une quantité de radiation aussi importante. Si nous dépassons ce seuil, nous risquons davantage d'endommager le cerveau", a ajouté le Dr Stea. "Nous pensons que le WIF-1 peut aider le rayonnement à faire un meilleur travail, renforçant son effet anticancéreux."

Cette recherche préliminaire a été alimentée en partie par un cadeau de l'un des patients atteints de glioblastome du Dr Stea, survivant de longue date à trois ans et demi. Il espérait que les chercheurs pourraient apprendre des patients de longue date comme lui. Plusieurs fois, des patients reconnaissants aident à financer la recherche du centre de cancérologie UA.

"Il est heureux d'être en vie et très généreux, alors il a fait un cadeau", a déclaré le Dr Stea. "C'est comme ça que le programme a démarré."

Pour approfondir leurs conclusions, l'équipe demande actuellement des subventions pour poursuivre ses recherches.

"Nous n'avions pas un très grand échantillon de population, donc ces résultats pourraient être un hasard - mais ils sont statistiquement significatifs", a déclaré le Dr Stea. "L'étape suivante consiste à valider auprès de centaines de patients, puis à effectuer d'autres études avec des inhibiteurs de la voie Wnt."

"C'est un pas en avant", a ajouté le Dr Weterings. "À l'avenir, ces travaux pourraient nous fournir un arsenal d'options plus vaste et plus spécifique pour traiter cette maladie."

L’équipe collabore déjà avec Tech Launch Arizona et dépose une demande de brevet provisoire sur la signature du gène d’un sensibilisateur de diagnostic et d’éventuel rayonnement.

Results of a study by The Wistar Institute have described a correlation between a key melanoma signaling pathway and a novel class of drugs being tested in the clinic as adjuvant therapy for advanced melanoma, providing useful information for a more effective use of this type of treatment. The study was published online in Cancer Research.

Les résultats d'une étude menée par The Wistar Institute ont décrit une corrélation entre une voie clé de signalisation du mélanome et une nouvelle classe de médicaments testés dans la clinique comme traitement adjuvant pour le mélanome avancé, fournissant des informations utiles pour une utilisation plus efficace de ce type de traitement. L'étude a été publiée en ligne dans Cancer Research.

Melanoma is the deadliest form of skin cancer. In recent years, there has been a large effort for the development of targeted therapies that inhibit specific signaling pathways required for proliferation of tumor cells and melanoma progression. However, the effectiveness of this therapeutic approach is only temporary, as tumors eventually become resistant, emphasizing the need for other therapeutic options.

Autophagy is a metabolic process that provides resources for the synthesis of new macromolecules through the degradation of cellular constituents. It allows cancer cells to survive under stressful conditions in the tumor microenvironment. Because it also affects the response to melanoma targeted therapy, several studies are investigating the potential of inhibiting autophagy as a strategy to improve sensitivity to targeted therapy, with some autophagy inhibitors currently moving into clinical trials. This latest Wistar study provides important, new information on the interplay of autophagy with the Wnt signaling pathway, a key regulator of melanoma progression and metastasis.

"We have already shown that Wnt5A, a component of the Wnt pathway, plays critical roles in melanoma progression," said Ashani Weeraratna, Ph.D., Ira Brind Associate Professor and co-program leader of the Immunology, Microenvironment and Metastasis Program at Wistar and corresponding author of the paper. "Our new study indicates a link between the Wnt pathway and autophagy, whereby Wnt is a key player in the response to autophagy inhibitors and likely affects the efficacy of this class of drugs."

Weeraratna and colleagues assessed the interplay between Wnt5A, a key molecule in the Wnt pathway, and autophagy by combining expression studies in human melanoma biopsies with functional analyses in cell lines and mouse models. In particular, they found a direct correlation between expression levels of Wnt5A, which also correlate with melanoma progression, and activation of autophagy. They then observed a reciprocal regulation of autophagy and Wnt signaling. This prompted them to test in vitro and in vivo how the response of melanoma to an autophagy inhibitor is affected by Wnt signaling activation.

They observed that cells with high levels of Wnt5A and autophagy activation are less sensitive and require higher concentrations of the inhibitor. They also found that the pharmacological modulation of another molecule of the Wnt pathway, β-catenin, significantly improves the response of aggressive melanoma cells to autophagy inhibition, lowering the dose required to eradicate these cells.

"By dissecting the crosstalk between the autophagy pathway and the Wnt pathway, we discovered that signaling changes that occur within the tumor may affect the response to autophagy inhibitors," said Abibatou Ndoye, a graduate student in the Weeraratna lab and first author of the study. "Our observations will be helpful to determine which patients will be more responsive to this therapeutic strategy and how we can target the pathways that affect the response, in order to overcome resistance."

Through the new link established between autophagy and Wnt, the study also proposes a novel role of autophagy in melanoma invasion and suggests that autophagy inhibitors may be useful in melanoma treatment beyond their ability to render the cells more sensitive to targeted therapy.

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Les résultats d'une étude menée par The Wistar Institute ont décrit une corrélation entre une voie clé de signalisation du mélanome et une nouvelle classe de médicaments testés dans la clinique comme traitement adjuvant pour le mélanome avancé, fournissant des informations utiles pour une utilisation plus efficace de ce type de traitement. L'étude a été publiée en ligne dans Cancer Research.

Le mélanome est la forme la plus mortelle de cancer de la . Au cours des dernières années, les efforts visant à développer des thérapies ciblées ont entravé les voies de signalisation spécifiques requises pour la prolifération des cellules tumorales et la progression du mélanome. Cependant, l'efficacité de cette approche thérapeutique n'est que temporaire, car les tumeurs deviennent éventuellement résistantes, soulignant la nécessité d'autres options thérapeutiques.

L'autophagie est un processus métabolique qui fournit des ressources pour la synthèse de nouvelles macromolécules par la dégradation des constituants cellulaires. Elle permet aux cellules cancéreuses de survivre dans des conditions stressantes dans le microenvironnement tumoral. Parce qu'il affecte également la réponse à la thérapie ciblée par le mélanome, plusieurs études étudient le potentiel d'inhibition de l'autophagie en tant que stratégie pour améliorer la sensibilité à une thérapie ciblée, certains inhibiteurs d'autophagie avancent actuellement dans les essais cliniques. Cette dernière étude Wistar fournit de nouvelles informations importantes sur l'interaction de l'autophagie avec la voie de signalisation Wnt, un régulateur clé de la progression du mélanome et des métastases.

"Nous avons déjà montré que Wnt5A, une composante de la voie Wnt, joue un rôle critique dans la progression du mélanome", a déclaré Ashani Weeraratna, Ph.D., Irak Brind Professeur associé et co-programme du programme Immunologie, Microenvironnement et Metastase au Wistar et auteur correspondant du document. "Notre nouvelle étude indique un lien entre la voie Wnt et l'autophagie, par lequel Wnt est un acteur clé dans la réponse aux inhibiteurs d'autophagie et affecte probablement l'efficacité de cette classe de médicaments".

Weeraratna et ses collègues ont évalué l'interaction entre Wnt5A, une molécule clé dans la voie de Wnt, et l'autophagie en combinant des études d'expression dans des biopsies de mélanome humain avec des analyses fonctionnelles dans des lignes cellulaires et des modèles de souris. En particulier, ils ont trouvé une corrélation directe entre les niveaux d'expression de Wnt5A, qui sont également en corrélation avec la progression du mélanome et l'activation de l'autophagie. Ils ont ensuite observé une régulation réciproque de l'autophagie et de la signalisation Wnt. Cela les a incités à tester in vitro et in vivo comment la réponse du mélanome à un inhibiteur d'autophagie est affectée par l'activation de la signalisation Wnt.

Ils ont observé que les cellules avec des niveaux élevés de Wnt5A et l'activation autophagique sont moins sensibles et nécessitent des concentrations plus élevées de l'inhibiteur. Ils ont également constaté que la modulation pharmacologique d'une autre molécule de la voie Wnt, la β-caténine, améliore considérablement la réponse des cellules de mélanome agressives à l'inhibition de l'autophagie, réduisant ainsi la dose nécessaire pour éradiquer ces cellules.

"En disséquant la diaphonie entre la voie de l'autophagie et la voie de Wnt, nous avons découvert que les changements de signalisation qui se produisent dans la tumeur peuvent affecter la réponse aux inhibiteurs d'autophagie", a déclaré Abibatou Ndoye, un étudiant diplômé du laboratoire Weeraratna et premier auteur de l'étude . "Nos observations seront utiles pour déterminer quels patients seront plus sensibles à cette stratégie thérapeutique et comment nous pouvons cibler les voies qui affectent la réponse, afin de surmonter la résistance".

Grâce au nouveau lien établi entre autophagie et Wnt, l'étude propose également un nouveau rôle de l'autophagie dans l'invasion du mélanome et suggère que les inhibiteurs d'autophagie peuvent être utiles dans le traitement du mélanome au-delà de leur capacité à rendre les cellules plus sensibles à la thérapie ciblée.

A team including the National Cancer Center (NCC) (Tokyo, Japan), the RIKEN Center for Life Science Technologies (CLST) (Yokohama, Japan), and Carna Biosciences Inc. (Kobe, Japan) has jointly announced the development of a novel small-molecule Wnt inhibitor named NCB-0846. Wnt signaling is a key pathway of cancer stem cell (CSC) development. The inhibitor may provide a new therapy option for patients with drug-refractory colorectal cancer.

Colorectal cancer is a major cause of cancer death, accounting for approximately 700,000 deaths annually worldwide. Over 90% of colorectal cancers carry somatic mutations in Wnt signaling component genes such as the adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor gene, resulting in constitutive activation of Wnt signaling. This in turn leads to the generation of CSCs, which are intrinsically resistant to conventional chemotherapy. Therefore, therapeutics that can block Wnt signaling are likely to eradicate cancer stem cells and cure the disease. However, despite a wealth of data and investment in research and development, no Wnt-inhibiting drug has yet been incorporated into clinical practice.

NCC researchers have previously examined the components of the T-cell factor-4 (TCF4) and β-catenin transcription complex and identified Traf2- and Nck-interacting kinase (TNIK) as an essential regulatory component of the TCF4/β-catenin complex. TNIK regulates Wnt signaling in the most downstream part of the pathway, and its pharmacological inhibition has been anticipated to block the signal even in colorectal cancer cells with mutation of the APC gene.

NCC and Carna researchers screened a kinase-focused compound library followed by lead optimizations, leading to the discovery of NCB-0846, which can inhibit the kinase activity of TNIK with an IC50 value of 21 nM. X-ray co-crystal structure analysis performed by RIKEN CLST researchers revealed that NCB-0846 binds to TNIK in an inactive conformation, which is likely to be essential for Wnt inhibition.

NCB-0846 was orally administrable and suppressed the growth of patient-derived colorectal cancer xenografts. NCB-0846 suppressed various CSC activities of colorectal cancer cells and their expression of CSC markers.

"We're very encouraged by our promising preclinical data for NCB-0846, especially considering the difficulty in targeting this pathway to date, and shortly we hope to conduct a clinical trial at the NCC hospitals" said Dr. Tesshi Yamada, the chief of the Division of Chemotherapy and Clinical Research at the NCC research Institute. NCB-0846 is currently under preclinical development with the aim of Investigational New Drug (IND) filing.

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Une équipe dont le Centre national du cancer (CCN) (Tokyo, Japon), le Centre RIKEN pour Life Science Technologies (CLST) (Yokohama, Japon), et Carna Biosciences Inc. (Kobe, Japon) a annoncé conjointement le développement d'un nouvel inhibiteur de petite molécule Wnt nommé NCB-0846. La signalisation Wnt est une voie clé de développement des cellules souches du cancer (SCC). L'inhibiteur peut fournir une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de cancer colorectal réfractaire aux médicaments.

Le cancer colorectal est une cause majeure de décès par cancer, ce qui représente environ 700 000 décès par an dans le monde entier. Il y a plus de 90% des porteurs de cancers colorectaux qui ont des mutations somatiques dans les composantes du gène Wnt tel que le gène suppresseur de tumeurs de la polypose adénomateuse familiale (APC), qui entraîne une activation de la signalisation Wnt. Cela conduit à la génération de cellules souches cancéreuses, qui sont intrinsèquement résistantes à la chimiothérapie conventionnelle. Par conséquent, les agents thérapeutiques capables de bloquer la signalisation Wnt sont susceptibles d'éradiquer les cellules souches cancéreuses et de guérir la maladie. Cependant, en dépit d'une grande quantité de données et de l'investissement dans la recherche et le développement, aucun médicament inhibiteur de Wnt n'a encore été incorporé dans la pratique clinique.

Les chercheurs NCC ont déjà examiné l'interaction entre les composantes de la cellule T facteur 4 (TCF4) et du complexe de transcription β-caténine et ont identifié Traf2 et la kinase NCK  (TNIK) en tant que composant essentiel de la réglementation du complexe / β-caténine TCF4. TNIK régule la signalisation Wnt dans la partie la plus en aval de la voie, et son inhibition pharmacologique a été prévu pour bloquer le signal même dans les cellules de cancer colorectal avec mutation du gène APC.

les chercheurs de la CCN et Carna ont criblé une banque de composés kinase axée suivi par de grandes optimisations, ce qui conduit à la découverte de NCB-0846, qui peut inhiber l'activité kinase de TNIK avec une valeur IC50 de 21 nM. X-ray selon l'analyse de la structure co-cristalline réalisée par des chercheurs du RIKEN CLST et ceci a révélé que NCB-0846 se lie à TNIK dans une conformation inactive, ce qui est susceptible d'être essentielle pour l'inhibition Wnt.

NCB-0846 a été administré par voie orale et a supprimé la croissance de xénogreffes du cancer colorectal provenant de patients. NCB-0846 a supprimé diverses activités  de cellules de cancer colorectal et de leur expression de marqueurs de CSC (cellules souches du cancer).

"Nous sommes très encouragés par nos données précliniques prometteuses pour NCB-0846, en particulier compte tenu de la difficulté à cibler cette voie à ce jour, et avec un peu de temps, nous espérons mener un essai clinique dans les hôpitaux », a déclaré le Dr Tesshi Yamada, le chef de la Division de la chimiothérapie et de la recherche clinique à l'Institut de recherche de la CCN. NCB-0846 est actuellement en cours de développement préclinique.

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At the 50th Annual Meeting of the American Society for Clinical Oncology (ASCO), University of Colorado Cancer Center researchers reported results of a Phase I trial of OMP-54F28 (FZD8-Fc), an investigational drug candidate discovered by OncoMed Pharmaceuticals targeting cancer stem cells (CSCs). The drug was generally well tolerated, and several of the 26 patients with advanced solid tumors experienced stable disease for greater than six months. Three trials are now open for OMP-54F28 (FZD8-Fc) in combinations with standard therapy for pancreatic, ovarian and liver cancers, being offered at the CU Cancer Center and elsewhere.

"These are optimistic results for one of the first targeted therapies for cancer stem cells," says Antonio Jimeno, MD, PhD, investigator at the CU Cancer Center, director of the university's Cancer Stem Cell-Directed Clinical Trials Program, and principal investigator of the clinical trial at the CU Cancer Center site. "And it is great to work with such a science-focused sponsor, whose vision aligns with ours: bringing to the clinic cutting-edge drugs and ideas that are focused on targeting CSCs. In the context of the collaboration between the Gates Center for Stem Cell Biology and the CU Cancer Center this was the second clinical trial we offered to our patients with the specific intent to eliminate the CSCs in their tumors."

OMP-54F28 (FZD8-Fc) is an antagonist of the Wnt pathway, a key CSC signaling pathway that regulates the fate of these cells. The Wnt pathway is known to be inappropriately activated in many major tumor types, including colon, breast, liver, lung and pancreatic cancers, and is critical for the function of CSCs. Because of this extensive validation, in the Jimeno lab and elsewhere, the Wnt pathway has been a major focus of anti-cancer drug discovery efforts. OMP-54F28 (FZD8-Fc) and a sister compound also developed by OncoMed, vantictumab (OMP-18R5), are two of the first therapeutic agents targeting this key pathway to enter clinical testing. In multiple preclinical models, OMP-54F28 (FZD8-Fc) has shown its effectiveness in reducing CSC populations, leading to associated anti-tumor activity, either as a single agent or when combined with chemotherapy.

"The ongoing line of work with this drug is an excellent example of the bench getting even closer to the bedside -- our lab work with the drug in patient-derived xenograft models of disease makes possible the clinical trials taking place at the University of Colorado Hospital next door," Jimeno says.

The Phase I clinical trial of OMP-54F28 (FZD8-Fc) is an open-label dose escalation study in patients with advanced solid tumors for which there was no remaining standard curative therapy. Patients are assessed for safety, immunogenicity, pharmacokinetics, biomarkers, and initial signals of efficacy. The trial is conducted at Pinnacle Oncology Hematology in Scottsdale, Arizona, the University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, Michigan, and the CU Cancer Center under the direction of Principal Investigators Dr. Michael S. Gordon, Dr. David Smith and Dr. Antonio Jimeno, respectively.

The most common adverse events, mild to moderate and manageable, included dysgeusia (altered taste), fatigue, muscle spasms, decreased appetite, alopecia and nausea. One related Grade 3 or greater adverse event of Grade 3 increased blood phosphorus was reported. One moderate sacral insufficiency fracture occurred in one patient at the highest tested dose of 20 mg/kg every three weeks after 6 cycles.

"The drug is now being developed in combination with standard of care in three Phase 1b clinical trials, with the CU Cancer Center being one of the active sites," Jimeno says. "In pancreatic, ovarian and liver cancers, we hope that by adding anti-cancer stem cell drugs to standard of care, we can control proliferating cells within the tumor that could otherwise help the tumor regenerate in the face of existing chemotherapies."

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A la 50e réunion annuelle de l'American Society for Clinical Oncology (ASCO ) , des chercheurs de l'Université du Colorado Cancer Center ont rapporté les résultats d' un essai de phase I de OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ), un candidat-médicament expérimental découvert par OncoMed Pharmaceuticals visant les cellules souches du (CCM). Le médicament a été généralement bien toléré, et plusieurs des 26 patients atteints de tumeurs solides avancées ont connu une stabilisation de la maladie pendant plus de six mois. Trois essais sont maintenant ouvertes pour OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) en combinaison avec le traitement standard pour les cancers du , de l'  et du , et sont offerts au Centre du cancer CU et ailleurs.

«Les résultats sont optimaux pour l'une des premières thérapies ciblées pour les cellules souches du cancer», a déclaré Antonio Jimeno, investigateur principal de l'essai clinique sur le site CU Cancer Center." C'était le deuxième essai clinique que nous avons offert à nos patients avec l'intention spécifique d'éliminer les CSC dans leurs tumeurs."

OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) est un antagoniste de la voie Wnt , une voie de signalisation qui régule les SCC et qui touchent le sort de ces cellules. La voie Wnt est connue pour être activée de façon inappropriée dans de nombreux types de tumeurs, y compris les grands côlon, du sein , du foie , du poumon et du pancréas , et elle est essentiel pour la fonction de CCF. En raison de cette validation étendue, dans le laboratoire Jimeno et ailleurs, la voie Wnt a été une préoccupation majeure des efforts anti- cancer et un une voie de découverte de médicaments. OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) et une molécule soeur également développé par OncoMed , vantictumab ( OMP- 18R5 ), sont deux des premiers agents thérapeutiques ciblant cette voie clé pour entrer dans les essais cliniques. Dans des modèles précliniques , OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) a montré son efficacité dans la réduction des populations du SCC, conduisant à une activité anti-tumorale associée , soit en monothérapie ou en combinaison avec la chimiothérapie .

" La ligne de travail en cours avec ce médicament est un excellent exemple que les essais deviennent encore plus proche du chevet du malade, notre travail de laboratoire avec le médicament dans des modèles de xénogreffe provenant de patients de la maladie rend possible les essais cliniques qui ont lieu à l'Université du Colorado hôpital d'à côté ", dit Jimeno .

La phase I de l'essai clinique de OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) est une étude avec des doses en progression ouverte chez les patients atteints de tumeurs solides avancées pour lesquels il n'existe pas de traitement curatif normatif restant. Les patients sont évalués pour la sécurité, l'immunogénicité , la pharmacocinétique, les biomarqueurs et les signaux initiaux de l'efficacité. Le test se déroule à Pinnacle hématologie-oncologie à Scottsdale, en Arizona, l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, Michigan, et le Centre du cancer CU sous la direction de trois chercheurs principaux Dr Michael S. Gordon , le Dr David Smith et Dr . Antonio Jimeno , respectivement .

" Le médicament est maintenant développé en association avec le traitement standard dans trois Phase 1b d'essais cliniques, avec le Cancer Center CU étant l'un des sites actifs », dit Jimeno . " Dans les cancers du pancréas, de l'ovaire et du foie, nous espérons que par l'ajout de médicaments anti-cancéreux de cellules souches à la norme de soins , nous pouvons contrôler les cellules en prolifération dans la tumeur qui pourraient autrement aider la tumeur se régénérer même avec les chimiothérapies existantes."

July 15, 2013 — A pair of studies by a team of University of Notre Dame researchers led by Crislyn D'Souza-Schorey, professor of biological sciences, sheds light on a biological process which is activated across a vast range of malignancies.


Wnt proteins are a large family of proteins that active signaling pathways (a set of biological reactions in a cell) to control several vital steps in embryonic development. In adults, Wnt-mediated functions are frequently altered in many types of cancers and, specifically, within cell subpopulations that possess stem cell-like properties.

In two studies, one in the recent issue of the journal Molecular and Cellular Biology and a second, published earlier this year in Science Signaling, D'Souza-Schorey's laboratory reports on the importance of the protein "ARF6" in Wnt signaling.

The best documented role of Wnt is its triggering of the canonical (idealized or generalized) signaling pathway that leads to the stabilization of a protein called beta-catenin. This in turn leads to activation of various target genes that result in changes in a wide spectrum of cell behaviors.

"We have had a long standing interest in understanding the role of ARF6 in cell behavior," D'Souza-Schorey said. "ARF6 is an interesting molecule at the nexus of several important cell-signaling pathways. Our interest in this line of investigation has only been heightened by emerging reports from many labs that ARF6 activity is dramatically increased in several cancers. In our most recent study, we show how ARF6 can propagate Wnt signaling leading to proliferative phenotypes that are frequently seen in epithelial tumors (a growth of irregularly-shaped cells on the outer membrane of an organ or gland)."

In the paper published in Science Signaling, the laboratory collaborated with researchers at the University of Utah to document the importance of ARF6-regulated activation of canonical Wnt signaling in the spread of melanoma. The study showed that a small molecule that prevents ARF6 activation could stop tumor invasion and the spread of the cancer.

"The relevance of Wnt signaling in human cancers in manifest by the frequency with which this pathway is aberrantly activated across a wide range of malignancies," D'Souza-Schorey said. "Given the number of Wnts, Wnt signaling has been difficult to target therapeutically. It is important to note that while there are many mechanisms that drive aberrant Wnt/beta-catenin signaling in diverse cancers, these different mechanisms nearly always occur in a mutually exclusive manner. Thus, a better understanding of mechanisms involved in Wnt signaling transduction offers several target molecules for cancer drug development."

Notre Dame graduate students James Clancy, Oscar Pellon-Cardenas, Alanna Sedgwick and Henriette Uwimphuwe were co-authors on the two studies from D'Souza-Schorey's laboratory.

15 juillet 2013 - Deux études d'une équipe de chercheurs mettent en lumière un processus biologique qui est activé à travers une vaste gamme de tumeurs malignes.

Les protéines Wnt sont une grande famille de protéines qui activent les voies de signalisation (un ensemble de réactions biologiques dans une cellule) pour contrôler plusieurs étapes cruciales dans le développement embryonnaire. Chez les adultes, les fonctions gérées par Wnt sont fréquemment modifiées dans de nombreux types de cancers et, plus précisément, dans les sous-populations de cellules souches qui possèdent des propriétés analogues aux cellules.

Dans ces deux études, l'une dans le dernier numéro de la biologie moléculaire et cellulaire et l'autre, publiéw plus tôt cette année dans Science Signaling, Le laboratoire D'Souza-Schorey rapporte l'importance de la protéine "ARF6" dans la signalisation Wnt.

Le meilleur rôle documenté de Wnt est sa déclenchement de la voie de signalisation qui mène à la stabilisation d'une protéine appelée bêta-caténine. Cela conduit à l'activation de différents gènes cibles qui entraînent des changements dans un large éventail de comportements cellulaires.

"Nous avons eu un intérêt de longue date dans la compréhension du rôle de ARF6 dans le comportement des cellules", a déclaré M. D'Souza-Schorey. "ARF6 est une molécule intéressante à la croisée de plusieurs voies de signalisation cellulaire importantes. Notre intérêt pour cette ligne d'enquête a été accentuée par des rapports émergents de nombreux laboratoires à l'effet que l'activité de ARF6 est considérablement augmentée dans plusieurs cancers. Dans notre étude la plus récente, nous montrons comment ARF6 peut propager la signalisation de Wnt, ce qui conduit à des phénotypes prolifératifs qui sont souvent vus dans les tumeurs épithéliales (une croissance de cellules de forme irrégulière sur la membrane externe d'un organe ou glande) ".

Dans l'article publié dans Science Signaling, le laboratoire a collaboré avec des chercheurs de l'Université de l'Utah pour documenter l'importance de l'activation de ARF6 dans Wnt dans la propagation du mélanome. L'étude a démontré qu'une petite molécule qui empêcherait l'activation ARF6 pourrait arrêter l'invasion tumorale et la propagation du cancer.

«La pertinence de la signalisation Wnt dans les cancers humains se manifeste par la fréquence avec laquelle cette voie est activée de façon aberrante à travers un large éventail de cancers», a déclaré M. D'Souza-Schorey. "Vu le nombre de Wnt, la signalisation Wnt a été difficile de cibler de façon thérapeutique. Il est important de noter que, bien qu'il existe de nombreux mécanismes qui conduisent la signalisation aberrante Wnt / beta-caténine dans divers cancers, ces différents mécanismes se produisent presque toujours d'une manière exclusise. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la transduction de signalisation Wnt offre plusieurs molécules cibles pour le développement de médicaments contre le cancer ".

(Aug. 5, 2012) — Developing resistance to chemotherapy is a nearly universal, ultimately lethal consequence for cancer patients with solid tumors -- such as those of the breast, prostate, lung and colon -- that have metastasized, or spread, throughout the body. A team of scientists led by Fred Hutchinson Cancer Research Center has discovered a key factor that drives this drug resistance -- information that ultimately may be used to improve the effectiveness of therapy and buy precious time for patients with advanced cancer.

Le centre de recherche FRed Hutchinson a découvert un facteur important de la résistance des médicaments qui pourrait être utilisé pour améliorer l'efficacité des thérapies et acheter du temps précieux pour les patients avec un cancer avancé.

They describe their findings online Aug. 5 in advance of print publication in Nature Medicine. "Cancer cells inside the body live in a very complex environment or neighborhood. Where the tumor cell resides and who its neighbors are influence its response and resistance to therapy," said senior author Peter S. Nelson, M.D., a member of the Hutchinson Center's Human Biology Division.

Les cellules cancéreuses dans le corps vivent dans un environnement très complexe. Cet environnnement des cellules cancéreuses influence la réponse et la résistance à la thérapie.

Nelson and colleagues found that a type of normal, noncancerous cell that lives in cancer's neighborhood -- the fibroblast -- when exposed to chemotherapy sustains DNA damage that drives the production of a broad spectrum of growth factors that stimulate cancer growth. Under normal circumstances, fibroblasts help maintain the structural integrity of connective tissue, and they play a critical role in wound healing and collagen production. Specifically, the researchers found that DNA-damaging cancer treatment coaxes fibroblasts to crank out a protein called WNT16B within the tumor neighborhood, or microenvironment, and that high levels of this protein enable cancer cells to grow, invade surrounding tissue and resist chemotherapy.

Nelson et ses collègues se sont penchés sur un type de cellules normales qui vivent dans le voisinage des tumeurs : les fibroblasts. Lorsqu'ils sont explosés à la chimiothérapie ces fibroblasts sont endommagés dans leur adn et produisent un large spectre de facteurs de croissance qui stimulent la croissance du cancer. Sous des circonstances normales, les fibroblasts aident à maintenir l'intégrité de la structure des tissus et jouent un rôle critique pour guérir les blessures et pour la production de collagène. Les chercheurs ont trouvé plus spécifiquement que les fibroblasts produisaient une protéine appelée WNT 16B dans le voisinage de la tumeuret de hauts niveaux de cette protéine permettaient au cancer de croitre.et d'envahir les tissus avoisinants et de résister à la chimiothérapie.

The researchers observed up to 30-fold increases in WNT production -- a finding that was "completely unexpected," Nelson said. The WNT family of genes and proteins plays an important role in normal development and also in the development of some cancers but, until now, was not known to play a significant role in treatment resistance.

Les chercheurs ont observé une augmentation jusqu'à 30 fois des niveaux de WNT une découverte complètement inattendue. la famille des protéines et des gènes WNT joue un rôle important dans le développement normal et aussi dans quelques cancers mais, jusqu'à maintenant n'était pas connue pour jouer un rôle significatif dans la résistance au traitement.

This discovery suggests that finding a way to block this treatment response in the tumor microenvironment may improve the effectiveness of therapy.

Cette découverte que trouver un moyen de bloquer cette réponse du micro environnement pourrait améliorer l'efficacité de la thérapie.

"Cancer therapies are increasingly evolving to be very specific, targeting key molecular engines that drive the cancer rather than more generic vulnerabilities, such as damaging DNA. Our findings indicate that the tumor microenvironment also can influence the success or failure of these more precise therapies." In other words, the same cancer cell, when exposed to different "neighborhoods," may have very different responses to treatment.

Les thérapies contre le cancer évoluent continuellement vers plus de spécificité, ciblant les molécules qui drive le cancer par exemple plutôt que de cibler des choses générales comme des vulnérabilités génériques comme les dommages à l'ADN. Nos découvertes indiquent l'environnement de la tumeur peut influencer le succès ou l'échec de ces thérapies plus ciblées. En d'autres mots, la même cellule cancéreuse exposées à différents environnement peut avoir des réponses très différentes au traitement.

The major clinical reason that chemotherapy ultimately fails in the face of advanced cancer, Nelson said, is because the doses necessary to thoroughly wipe out the cancer would also be lethal to the patient. "In the laboratory we can 'cure' most any cancer simply by giving very high doses of toxic therapies to cancer cells in a petri dish. However, in people, these high doses would not only kill the cancer cells but also normal cells and the host." Therefore, treatments for common solid tumors are given in smaller doses and in cycles, or intervals, to allow the normal cells to recover. This approach may not eradicate all of the tumor cells, and those that survive can evolve to become resistant to subsequent rounds of anti-cancer therapy.

La raison principale de l'insuccès des chimiothérapie dans les cancers avancées est que les doses nécessaires pour faire disparaitre le cancer tueraient le patient. En laboratoire, nous pouvons guérir la plupart des cancers simplement en donnant de très hautes doses de thérapies toxiques aux cellules cancéreuses dans un plat de petri. Chez les patients, c'est évidemment impossible car ça tuerait les cellules saines et le patient. À partir de là, les traitements doivent être donné à petites doses et à intervalles pour que les cellules saines se remettent du choc. Cette approche peut ne pas tuer toutes les cellules cancéreuses et celles qui survivent peuvent évoluer pour devenir résistantes aux autres attaques des médicaments anti cancer.

(May 31, 2012) — The 20 proteins in the Wnt family are some of the most important proteins in controlling how an organism develops and grows, but for 30 years scientists have not known what these vital proteins actually look like. The proteins have eluded standard visualization techniques, in large part because they do not dissolve well in the water-based liquids normally used for biochemical studies. But once Howard Hughes Medical Institute investigator K. Christopher Garcia, and Claudia Janda, a post-doctoral fellow in his Stanford University School of Medicine lab, thought of an approach to make the proteins behave better, they succeeded in solving the first structure of a Wnt protein.

Les 20 protéines de la famille Wnt sont parmi les plu simportantes protéines qui controlent comme un organisme se développe et croit, mais depuis 30 ans les scientifiques ne savaient pas de quoi avaient l'air ces fameuses protéines. Les protéines échappaient au standard de techniques de visualisation, beaucoup parce qu'elles ne se dissolvaient pas dans l'eau normalment utilisé pour les études biochimique. Mais Christopher Garcia et Claudia Janda ont réussi à dissoudre la première strucute de Wnt.



"There are already some drugs companies that have been developing anti-Wnt and anti-Frizzled antagonist antibodies as drugs," says Garcia. "But they're been working in the dark, with no knowledge of structure. So I really think this will open up a whole new era for not only of basic biology on these proteins, but also for their therapeutic potential. We are currently attempting to engineer Frizzled-specific Wnts in order to better understand the role of a particular Wnt in a biological and disease process, as well as assess the efficacy of selectively blocking or activating Wnt signaling pathways."


Il y a déja quelques compagnies de médicament qui ont développé des anti-Wnt et des anti-Frizzled mais elles ont travaillé dans le noir non seulement sur la base biologique de ces protéines mais aussi sur leur potentiel thérapeutique. Nous voulons faire des protéines Frizzled spécifiques pour comprendre mieux le rôle des Wnt dans un processu biologique normal ou maladif aussi bien que les effets que provoqueraient le blocage des chemins cellulaires de Wnt.

Juin 2007

Wnt signaling is important for normal cell proliferation and differentiation, and mutations in pathway components are associated with human cancers. Recent studies suggest that altered wnt ligand/receptor interactions might also contribute to human tumorigenesis. Therefore, agents that antagonize wnt signaling at the extracellular level would be attractive therapeutics for these cancers.

Le chemin cellullaire Wnt est important pour la prolifération normale et la différentiation de la cellulle et des mutations chez les composants de ce chemin cellulaire sont associés avec le cancer humain. De récentes études sugèrent que modifier les interactions entre le ligand Wnt et son récepteur pourrait contribuer aussi au cancer humain. Dès lors des agents qui antagonizent le chemin cellulaire Wnt au niveau extracellulaire serait des thérapies attirantes pour ces cancers.


We have generated a soluble wnt receptor comprising the Frizzled8 cysteine-rich domain (CRD) fused to the human Fc domain (F8CRDhFc) that exhibits favorable pharmacologic properties in vivo. Potent antitumor efficacy was shown using the mouse mammary tumor virus-Wnt1 tumor model under dosing conditions that did not produce detectable toxicity in regenerating tissue compartments.

Nous avons généré un récepteur wnt soluble ce qui compromet le CRD qui a fusionné avce le F8CRDhfc qui a montré des proprités favorables in vitro. L'efficacité puissante de l'antitumeur a été démontré en utilisant une souris d'un certain modèle sous certaines ce qui n'a pas produits d'effets toxiques.

In vitro, F8CRDhFc inhibited autocrine wnt signaling in the teratoma cell lines PA-1, NTera-2, Tera-2, and NCCIT. In vivo, systemic administration of F8CRDhFc significantly retarded the growth of tumor xenografts derived from two of these cell lines, PA-1 and NTera-2. Pharmacodynamic markers of wnt signaling, identified by gene expression analysis of cultured teratoma cells, were also modulated in the tumor xenografts following treatment with F8CRDhFc.

Additionally, these markers could be used as indicators of treatment efficacy and might also be useful in identifying patients that would benefit from the therapeutic agent. This is the first report showing the efficacy of a soluble wnt receptor as an antitumor agent and suggests that further development of wnt antagonists will have utility in treating human cancer.

C'est le premier rapport démontrant l'efficacité d'un récepteur wnt soluble comme agent anti-cancer et cela suggère de continnuer dans cette voie.

Citation :

“This demonstrated that Wnts promote the overproduction of bone by prostate cancer cells,” Keller says.

In previous research, the U-M team found that preventing the osteolytic changes associated with bone resorption also prevented prostate cancer from establishing itself in bone. By learning how DKK-1 blocks Wnt's signal to prostate cancer cells, they hope to learn how to control physical changes in bone that encourage the development of metastatic tumors.

“Our goal is to find ways to manipulate this Wnt pathway to slow the growth of tumors in bone or decrease the tumor-associated pain,” Keller says. “We won't be able to stop the primary tumor from releasing cells, but by preventing early bone resorption, we may be able to prevent metastatic cells from getting a foothold in bone.”

In future research, U-M scientists will try to identify which of the nearly 20 known Wnt proteins is involved in bone changes associated with metastatic prostate cancer.

The research was supported by the National Cancer Institute. U-M research investigator Jinlu Dai, M.D., Ph.D., was a collaborator on the research study, along with Anna Bafico, Ph.D., and Stuart A. Aaronson, M.D., from the Mount Sinai Comprehensive Cancer Center.

"Ce la démontre que les Wnts promeuvent la surproduction d'os par les cellules cancéreuses de la prostate" dit Keller

Dans une recherche précédente, une équipe de l'université du Michigan a trouvé que prévenir les changements ostéolytiques associés avec l'envahissement des os prévient aussi l'établissement du cancer lui-même aux os. En apprenant comment DKK-1 boque le signal de Wnt aux cellules cancéreuses de la prostate, ils espèrent apprendre comment contrôler les les changements physiques dans les os qui encouragent le développement des tumeurs métastasiques.
"Notre but est de trouver des moyens de manipuler le processus Wnt pour ralentir la croissance des tumeurs dans les os ou diminuer la douleur associée." dit Keller " Nous ne serons pas capable d'empêcher la tumeur primaire de relâcher les cellules mais en prévenant l'envahissement des os, nous serions capable de prévenir les cellules métastasiques de prendre pied dans les os.

Dans une recherche future, les chercheurs de l'université du Michigan essaieront d'établir laquelle des presque 20 protéines Wnts connues est impliquée dans les changements de l'os associés avec le cancer de la prostate.

Les chercheurs sont supportés par l'institut du National du cancer.