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 La voie de signalisation Wnt.

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Denis
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MessageSujet: Re: La voie de signalisation Wnt.   Sam 27 Aoû 2016 - 8:45

A team including the National Cancer Center (NCC) (Tokyo, Japan), the RIKEN Center for Life Science Technologies (CLST) (Yokohama, Japan), and Carna Biosciences Inc. (Kobe, Japan) has jointly announced the development of a novel small-molecule Wnt inhibitor named NCB-0846. Wnt signaling is a key pathway of cancer stem cell (CSC) development. The inhibitor may provide a new therapy option for patients with drug-refractory colorectal cancer.

Colorectal cancer is a major cause of cancer death, accounting for approximately 700,000 deaths annually worldwide. Over 90% of colorectal cancers carry somatic mutations in Wnt signaling component genes such as the adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor gene, resulting in constitutive activation of Wnt signaling. This in turn leads to the generation of CSCs, which are intrinsically resistant to conventional chemotherapy. Therefore, therapeutics that can block Wnt signaling are likely to eradicate cancer stem cells and cure the disease. However, despite a wealth of data and investment in research and development, no Wnt-inhibiting drug has yet been incorporated into clinical practice.

NCC researchers have previously examined the components of the T-cell factor-4 (TCF4) and β-catenin transcription complex and identified Traf2- and Nck-interacting kinase (TNIK) as an essential regulatory component of the TCF4/β-catenin complex. TNIK regulates Wnt signaling in the most downstream part of the pathway, and its pharmacological inhibition has been anticipated to block the signal even in colorectal cancer cells with mutation of the APC gene.

NCC and Carna researchers screened a kinase-focused compound library followed by lead optimizations, leading to the discovery of NCB-0846, which can inhibit the kinase activity of TNIK with an IC50 value of 21 nM. X-ray co-crystal structure analysis performed by RIKEN CLST researchers revealed that NCB-0846 binds to TNIK in an inactive conformation, which is likely to be essential for Wnt inhibition.

NCB-0846 was orally administrable and suppressed the growth of patient-derived colorectal cancer xenografts. NCB-0846 suppressed various CSC activities of colorectal cancer cells and their expression of CSC markers.

"We're very encouraged by our promising preclinical data for NCB-0846, especially considering the difficulty in targeting this pathway to date, and shortly we hope to conduct a clinical trial at the NCC hospitals" said Dr. Tesshi Yamada, the chief of the Division of Chemotherapy and Clinical Research at the NCC research Institute. NCB-0846 is currently under preclinical development with the aim of Investigational New Drug (IND) filing.

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Une équipe dont le Centre national du cancer (CCN) (Tokyo, Japon), le Centre RIKEN pour Life Science Technologies (CLST) (Yokohama, Japon), et Carna Biosciences Inc. (Kobe, Japon) a annoncé conjointement le développement d'un nouvel inhibiteur de petite molécule Wnt nommé NCB-0846. La signalisation Wnt est une voie clé de développement des cellules souches du cancer (SCC). L'inhibiteur peut fournir une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de cancer colorectal réfractaire aux médicaments.

Le cancer colorectal est une cause majeure de décès par cancer, ce qui représente environ 700 000 décès par an dans le monde entier. Il y a plus de 90% des porteurs de cancers colorectaux qui ont des mutations somatiques dans les composantes du gène Wnt tel que le gène suppresseur de tumeurs de la polypose adénomateuse familiale (APC), qui entraîne une activation de la signalisation Wnt. Cela conduit à la génération de cellules souches cancéreuses, qui sont intrinsèquement résistantes à la chimiothérapie conventionnelle. Par conséquent, les agents thérapeutiques capables de bloquer la signalisation Wnt sont susceptibles d'éradiquer les cellules souches cancéreuses et de guérir la maladie. Cependant, en dépit d'une grande quantité de données et de l'investissement dans la recherche et le développement, aucun médicament inhibiteur de Wnt n'a encore été incorporé dans la pratique clinique.

Les chercheurs NCC ont déjà examiné l'interaction entre les composantes de la cellule T facteur 4 (TCF4) et du complexe de transcription β-caténine et ont identifié Traf2 et la kinase NCK  (TNIK) en tant que composant essentiel de la réglementation du complexe / β-caténine TCF4. TNIK régule la signalisation Wnt dans la partie la plus en aval de la voie, et son inhibition pharmacologique a été prévu pour bloquer le signal même dans les cellules de cancer colorectal avec mutation du gène APC.

les chercheurs de la CCN et Carna ont criblé une banque de composés kinase axée suivi par de grandes optimisations, ce qui conduit à la découverte de NCB-0846, qui peut inhiber l'activité kinase de TNIK avec une valeur IC50 de 21 nM. X-ray selon l'analyse de la structure co-cristalline réalisée par des chercheurs du RIKEN CLST et ceci a révélé que NCB-0846 se lie à TNIK dans une conformation inactive, ce qui est susceptible d'être essentielle pour l'inhibition Wnt.

NCB-0846 a été administré par voie orale et a supprimé la croissance de xénogreffes du cancer colorectal provenant de patients. NCB-0846 a supprimé diverses activités  de cellules de cancer colorectal et de leur expression de marqueurs de CSC (cellules souches du cancer).

"Nous sommes très encouragés par nos données précliniques prometteuses pour NCB-0846, en particulier compte tenu de la difficulté à cibler cette voie à ce jour, et avec un peu de temps, nous espérons mener un essai clinique dans les hôpitaux », a déclaré le Dr Tesshi Yamada, le chef de la Division de la chimiothérapie et de la recherche clinique à l'Institut de recherche de la CCN. NCB-0846 est actuellement en cours de développement préclinique.

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MessageSujet: Re: La voie de signalisation Wnt.   Dim 1 Juin 2014 - 14:09

At the 50th Annual Meeting of the American Society for Clinical Oncology (ASCO), University of Colorado Cancer Center researchers reported results of a Phase I trial of OMP-54F28 (FZD8-Fc), an investigational drug candidate discovered by OncoMed Pharmaceuticals targeting cancer stem cells (CSCs). The drug was generally well tolerated, and several of the 26 patients with advanced solid tumors experienced stable disease for greater than six months. Three trials are now open for OMP-54F28 (FZD8-Fc) in combinations with standard therapy for pancreatic, ovarian and liver cancers, being offered at the CU Cancer Center and elsewhere.

"These are optimistic results for one of the first targeted therapies for cancer stem cells," says Antonio Jimeno, MD, PhD, investigator at the CU Cancer Center, director of the university's Cancer Stem Cell-Directed Clinical Trials Program, and principal investigator of the clinical trial at the CU Cancer Center site. "And it is great to work with such a science-focused sponsor, whose vision aligns with ours: bringing to the clinic cutting-edge drugs and ideas that are focused on targeting CSCs. In the context of the collaboration between the Gates Center for Stem Cell Biology and the CU Cancer Center this was the second clinical trial we offered to our patients with the specific intent to eliminate the CSCs in their tumors."

OMP-54F28 (FZD8-Fc) is an antagonist of the Wnt pathway, a key CSC signaling pathway that regulates the fate of these cells. The Wnt pathway is known to be inappropriately activated in many major tumor types, including colon, breast, liver, lung and pancreatic cancers, and is critical for the function of CSCs. Because of this extensive validation, in the Jimeno lab and elsewhere, the Wnt pathway has been a major focus of anti-cancer drug discovery efforts. OMP-54F28 (FZD8-Fc) and a sister compound also developed by OncoMed, vantictumab (OMP-18R5), are two of the first therapeutic agents targeting this key pathway to enter clinical testing. In multiple preclinical models, OMP-54F28 (FZD8-Fc) has shown its effectiveness in reducing CSC populations, leading to associated anti-tumor activity, either as a single agent or when combined with chemotherapy.

"The ongoing line of work with this drug is an excellent example of the bench getting even closer to the bedside -- our lab work with the drug in patient-derived xenograft models of disease makes possible the clinical trials taking place at the University of Colorado Hospital next door," Jimeno says.

The Phase I clinical trial of OMP-54F28 (FZD8-Fc) is an open-label dose escalation study in patients with advanced solid tumors for which there was no remaining standard curative therapy. Patients are assessed for safety, immunogenicity, pharmacokinetics, biomarkers, and initial signals of efficacy. The trial is conducted at Pinnacle Oncology Hematology in Scottsdale, Arizona, the University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, Michigan, and the CU Cancer Center under the direction of Principal Investigators Dr. Michael S. Gordon, Dr. David Smith and Dr. Antonio Jimeno, respectively.

The most common adverse events, mild to moderate and manageable, included dysgeusia (altered taste), fatigue, muscle spasms, decreased appetite, alopecia and nausea. One related Grade 3 or greater adverse event of Grade 3 increased blood phosphorus was reported. One moderate sacral insufficiency fracture occurred in one patient at the highest tested dose of 20 mg/kg every three weeks after 6 cycles.

"The drug is now being developed in combination with standard of care in three Phase 1b clinical trials, with the CU Cancer Center being one of the active sites," Jimeno says. "In pancreatic, ovarian and liver cancers, we hope that by adding anti-cancer stem cell drugs to standard of care, we can control proliferating cells within the tumor that could otherwise help the tumor regenerate in the face of existing chemotherapies."

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A la 50e réunion annuelle de l'American Society for Clinical Oncology (ASCO ) , des chercheurs de l'Université du Colorado Cancer Center ont rapporté les résultats d' un essai de phase I de OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ), un candidat-médicament expérimental découvert par OncoMed Pharmaceuticals visant les cellules souches du (CCM). Le médicament a été généralement bien toléré, et plusieurs des 26 patients atteints de tumeurs solides avancées ont connu une stabilisation de la maladie pendant plus de six mois. Trois essais sont maintenant ouvertes pour OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) en combinaison avec le traitement standard pour les cancers du , de l'  et du , et sont offerts au Centre du cancer CU et ailleurs.

«Les résultats sont optimaux pour l'une des premières thérapies ciblées pour les cellules souches du cancer», a déclaré Antonio Jimeno, investigateur principal de l'essai clinique sur le site CU Cancer Center." C'était le deuxième essai clinique que nous avons offert à nos patients avec l'intention spécifique d'éliminer les CSC dans leurs tumeurs."

OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) est un antagoniste de la voie Wnt , une voie de signalisation qui régule les SCC et qui touchent le sort de ces cellules. La voie Wnt est connue pour être activée de façon inappropriée dans de nombreux types de tumeurs, y compris les grands côlon, du sein , du foie , du poumon et du pancréas , et elle est essentiel pour la fonction de CCF. En raison de cette validation étendue, dans le laboratoire Jimeno et ailleurs, la voie Wnt a été une préoccupation majeure des efforts anti- cancer et un une voie de découverte de médicaments. OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) et une molécule soeur également développé par OncoMed , vantictumab ( OMP- 18R5 ), sont deux des premiers agents thérapeutiques ciblant cette voie clé pour entrer dans les essais cliniques. Dans des modèles précliniques , OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) a montré son efficacité dans la réduction des populations du SCC, conduisant à une activité anti-tumorale associée , soit en monothérapie ou en combinaison avec la chimiothérapie .

" La ligne de travail en cours avec ce médicament est un excellent exemple que les essais deviennent encore plus proche du chevet du malade, notre travail de laboratoire avec le médicament dans des modèles de xénogreffe provenant de patients de la maladie rend possible les essais cliniques qui ont lieu à l'Université du Colorado hôpital d'à côté ", dit Jimeno .

La phase I de l'essai clinique de OMP- 54F28 ( FZD8 - Fc ) est une étude avec des doses en progression ouverte chez les patients atteints de tumeurs solides avancées pour lesquels il n'existe pas de traitement curatif normatif restant. Les patients sont évalués pour la sécurité, l'immunogénicité , la pharmacocinétique, les biomarqueurs et les signaux initiaux de l'efficacité. Le test se déroule à Pinnacle hématologie-oncologie à Scottsdale, en Arizona, l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, Michigan, et le Centre du cancer CU sous la direction de trois chercheurs principaux Dr Michael S. Gordon , le Dr David Smith et Dr . Antonio Jimeno , respectivement .

" Le médicament est maintenant développé en association avec le traitement standard dans trois Phase 1b d'essais cliniques, avec le Cancer Center CU étant l'un des sites actifs », dit Jimeno . " Dans les cancers du pancréas, de l'ovaire et du foie, nous espérons que par l'ajout de médicaments anti-cancéreux de cellules souches à la norme de soins , nous pouvons contrôler les cellules en prolifération dans la tumeur qui pourraient autrement aider la tumeur se régénérer même avec les chimiothérapies existantes."

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MessageSujet: Re: La voie de signalisation Wnt.   Mar 16 Juil 2013 - 8:13

July 15, 2013 — A pair of studies by a team of University of Notre Dame researchers led by Crislyn D'Souza-Schorey, professor of biological sciences, sheds light on a biological process which is activated across a vast range of malignancies.


Wnt proteins are a large family of proteins that active signaling pathways (a set of biological reactions in a cell) to control several vital steps in embryonic development. In adults, Wnt-mediated functions are frequently altered in many types of cancers and, specifically, within cell subpopulations that possess stem cell-like properties.

In two studies, one in the recent issue of the journal Molecular and Cellular Biology and a second, published earlier this year in Science Signaling, D'Souza-Schorey's laboratory reports on the importance of the protein "ARF6" in Wnt signaling.

The best documented role of Wnt is its triggering of the canonical (idealized or generalized) signaling pathway that leads to the stabilization of a protein called beta-catenin. This in turn leads to activation of various target genes that result in changes in a wide spectrum of cell behaviors.

"We have had a long standing interest in understanding the role of ARF6 in cell behavior," D'Souza-Schorey said. "ARF6 is an interesting molecule at the nexus of several important cell-signaling pathways. Our interest in this line of investigation has only been heightened by emerging reports from many labs that ARF6 activity is dramatically increased in several cancers. In our most recent study, we show how ARF6 can propagate Wnt signaling leading to proliferative phenotypes that are frequently seen in epithelial tumors (a growth of irregularly-shaped cells on the outer membrane of an organ or gland)."

In the paper published in Science Signaling, the laboratory collaborated with researchers at the University of Utah to document the importance of ARF6-regulated activation of canonical Wnt signaling in the spread of melanoma. The study showed that a small molecule that prevents ARF6 activation could stop tumor invasion and the spread of the cancer.

"The relevance of Wnt signaling in human cancers in manifest by the frequency with which this pathway is aberrantly activated across a wide range of malignancies," D'Souza-Schorey said. "Given the number of Wnts, Wnt signaling has been difficult to target therapeutically. It is important to note that while there are many mechanisms that drive aberrant Wnt/beta-catenin signaling in diverse cancers, these different mechanisms nearly always occur in a mutually exclusive manner. Thus, a better understanding of mechanisms involved in Wnt signaling transduction offers several target molecules for cancer drug development."

Notre Dame graduate students James Clancy, Oscar Pellon-Cardenas, Alanna Sedgwick and Henriette Uwimphuwe were co-authors on the two studies from D'Souza-Schorey's laboratory.

15 juillet 2013 - Deux études d'une équipe de chercheurs mettent en lumière un processus biologique qui est activé à travers une vaste gamme de tumeurs malignes.

Les protéines Wnt sont une grande famille de protéines qui activent les voies de signalisation (un ensemble de réactions biologiques dans une cellule) pour contrôler plusieurs étapes cruciales dans le développement embryonnaire. Chez les adultes, les fonctions gérées par Wnt sont fréquemment modifiées dans de nombreux types de cancers et, plus précisément, dans les sous-populations de cellules souches qui possèdent des propriétés analogues aux cellules.

Dans ces deux études, l'une dans le dernier numéro de la biologie moléculaire et cellulaire et l'autre, publiéw plus tôt cette année dans Science Signaling, Le laboratoire D'Souza-Schorey rapporte l'importance de la protéine "ARF6" dans la signalisation Wnt.

Le meilleur rôle documenté de Wnt est sa déclenchement de la voie de signalisation qui mène à la stabilisation d'une protéine appelée bêta-caténine. Cela conduit à l'activation de différents gènes cibles qui entraînent des changements dans un large éventail de comportements cellulaires.

"Nous avons eu un intérêt de longue date dans la compréhension du rôle de ARF6 dans le comportement des cellules", a déclaré M. D'Souza-Schorey. "ARF6 est une molécule intéressante à la croisée de plusieurs voies de signalisation cellulaire importantes. Notre intérêt pour cette ligne d'enquête a été accentuée par des rapports émergents de nombreux laboratoires à l'effet que l'activité de ARF6 est considérablement augmentée dans plusieurs cancers. Dans notre étude la plus récente, nous montrons comment ARF6 peut propager la signalisation de Wnt, ce qui conduit à des phénotypes prolifératifs qui sont souvent vus dans les tumeurs épithéliales (une croissance de cellules de forme irrégulière sur la membrane externe d'un organe ou glande) ".

Dans l'article publié dans Science Signaling, le laboratoire a collaboré avec des chercheurs de l'Université de l'Utah pour documenter l'importance de l'activation de ARF6 dans Wnt dans la propagation du mélanome. L'étude a démontré qu'une petite molécule qui empêcherait l'activation ARF6 pourrait arrêter l'invasion tumorale et la propagation du cancer.

«La pertinence de la signalisation Wnt dans les cancers humains se manifeste par la fréquence avec laquelle cette voie est activée de façon aberrante à travers un large éventail de cancers», a déclaré M. D'Souza-Schorey. "Vu le nombre de Wnt, la signalisation Wnt a été difficile de cibler de façon thérapeutique. Il est important de noter que, bien qu'il existe de nombreux mécanismes qui conduisent la signalisation aberrante Wnt / beta-caténine dans divers cancers, ces différents mécanismes se produisent presque toujours d'une manière exclusise. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la transduction de signalisation Wnt offre plusieurs molécules cibles pour le développement de médicaments contre le cancer ".


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MessageSujet: Re: La voie de signalisation Wnt.   Dim 5 Aoû 2012 - 16:54

(Aug. 5, 2012) — Developing resistance to chemotherapy is a nearly universal, ultimately lethal consequence for cancer patients with solid tumors -- such as those of the breast, prostate, lung and colon -- that have metastasized, or spread, throughout the body. A team of scientists led by Fred Hutchinson Cancer Research Center has discovered a key factor that drives this drug resistance -- information that ultimately may be used to improve the effectiveness of therapy and buy precious time for patients with advanced cancer.

Le centre de recherche FRed Hutchinson a découvert un facteur important de la résistance des médicaments qui pourrait être utilisé pour améliorer l'efficacité des thérapies et acheter du temps précieux pour les patients avec un cancer avancé.

They describe their findings online Aug. 5 in advance of print publication in Nature Medicine. "Cancer cells inside the body live in a very complex environment or neighborhood. Where the tumor cell resides and who its neighbors are influence its response and resistance to therapy," said senior author Peter S. Nelson, M.D., a member of the Hutchinson Center's Human Biology Division.

Les cellules cancéreuses dans le corps vivent dans un environnement très complexe. Cet environnnement des cellules cancéreuses influence la réponse et la résistance à la thérapie.

Nelson and colleagues found that a type of normal, noncancerous cell that lives in cancer's neighborhood -- the fibroblast -- when exposed to chemotherapy sustains DNA damage that drives the production of a broad spectrum of growth factors that stimulate cancer growth. Under normal circumstances, fibroblasts help maintain the structural integrity of connective tissue, and they play a critical role in wound healing and collagen production. Specifically, the researchers found that DNA-damaging cancer treatment coaxes fibroblasts to crank out a protein called WNT16B within the tumor neighborhood, or microenvironment, and that high levels of this protein enable cancer cells to grow, invade surrounding tissue and resist chemotherapy.

Nelson et ses collègues se sont penchés sur un type de cellules normales qui vivent dans le voisinage des tumeurs : les fibroblasts. Lorsqu'ils sont explosés à la chimiothérapie ces fibroblasts sont endommagés dans leur adn et produisent un large spectre de facteurs de croissance qui stimulent la croissance du cancer. Sous des circonstances normales, les fibroblasts aident à maintenir l'intégrité de la structure des tissus et jouent un rôle critique pour guérir les blessures et pour la production de collagène. Les chercheurs ont trouvé plus spécifiquement que les fibroblasts produisaient une protéine appelée WNT 16B dans le voisinage de la tumeuret de hauts niveaux de cette protéine permettaient au cancer de croitre.et d'envahir les tissus avoisinants et de résister à la chimiothérapie.

The researchers observed up to 30-fold increases in WNT production -- a finding that was "completely unexpected," Nelson said. The WNT family of genes and proteins plays an important role in normal development and also in the development of some cancers but, until now, was not known to play a significant role in treatment resistance.

Les chercheurs ont observé une augmentation jusqu'à 30 fois des niveaux de WNT une découverte complètement inattendue. la famille des protéines et des gènes WNT joue un rôle important dans le développement normal et aussi dans quelques cancers mais, jusqu'à maintenant n'était pas connue pour jouer un rôle significatif dans la résistance au traitement.

This discovery suggests that finding a way to block this treatment response in the tumor microenvironment may improve the effectiveness of therapy.

Cette découverte que trouver un moyen de bloquer cette réponse du micro environnement pourrait améliorer l'efficacité de la thérapie.

"Cancer therapies are increasingly evolving to be very specific, targeting key molecular engines that drive the cancer rather than more generic vulnerabilities, such as damaging DNA. Our findings indicate that the tumor microenvironment also can influence the success or failure of these more precise therapies." In other words, the same cancer cell, when exposed to different "neighborhoods," may have very different responses to treatment.

Les thérapies contre le cancer évoluent continuellement vers plus de spécificité, ciblant les molécules qui drive le cancer par exemple plutôt que de cibler des choses générales comme des vulnérabilités génériques comme les dommages à l'ADN. Nos découvertes indiquent l'environnement de la tumeur peut influencer le succès ou l'échec de ces thérapies plus ciblées. En d'autres mots, la même cellule cancéreuse exposées à différents environnement peut avoir des réponses très différentes au traitement.

The major clinical reason that chemotherapy ultimately fails in the face of advanced cancer, Nelson said, is because the doses necessary to thoroughly wipe out the cancer would also be lethal to the patient. "In the laboratory we can 'cure' most any cancer simply by giving very high doses of toxic therapies to cancer cells in a petri dish. However, in people, these high doses would not only kill the cancer cells but also normal cells and the host." Therefore, treatments for common solid tumors are given in smaller doses and in cycles, or intervals, to allow the normal cells to recover. This approach may not eradicate all of the tumor cells, and those that survive can evolve to become resistant to subsequent rounds of anti-cancer therapy.

La raison principale de l'insuccès des chimiothérapie dans les cancers avancées est que les doses nécessaires pour faire disparaitre le cancer tueraient le patient. En laboratoire, nous pouvons guérir la plupart des cancers simplement en donnant de très hautes doses de thérapies toxiques aux cellules cancéreuses dans un plat de petri. Chez les patients, c'est évidemment impossible car ça tuerait les cellules saines et le patient. À partir de là, les traitements doivent être donné à petites doses et à intervalles pour que les cellules saines se remettent du choc. Cette approche peut ne pas tuer toutes les cellules cancéreuses et celles qui survivent peuvent évoluer pour devenir résistantes aux autres attaques des médicaments anti cancer.



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MessageSujet: Re: La voie de signalisation Wnt.   Ven 1 Juin 2012 - 21:44

(May 31, 2012) — The 20 proteins in the Wnt family are some of the most important proteins in controlling how an organism develops and grows, but for 30 years scientists have not known what these vital proteins actually look like. The proteins have eluded standard visualization techniques, in large part because they do not dissolve well in the water-based liquids normally used for biochemical studies. But once Howard Hughes Medical Institute investigator K. Christopher Garcia, and Claudia Janda, a post-doctoral fellow in his Stanford University School of Medicine lab, thought of an approach to make the proteins behave better, they succeeded in solving the first structure of a Wnt protein.

Les 20 protéines de la famille Wnt sont parmi les plu simportantes protéines qui controlent comme un organisme se développe et croit, mais depuis 30 ans les scientifiques ne savaient pas de quoi avaient l'air ces fameuses protéines. Les protéines échappaient au standard de techniques de visualisation, beaucoup parce qu'elles ne se dissolvaient pas dans l'eau normalment utilisé pour les études biochimique. Mais Christopher Garcia et Claudia Janda ont réussi à dissoudre la première strucute de Wnt.



"There are already some drugs companies that have been developing anti-Wnt and anti-Frizzled antagonist antibodies as drugs," says Garcia. "But they're been working in the dark, with no knowledge of structure. So I really think this will open up a whole new era for not only of basic biology on these proteins, but also for their therapeutic potential. We are currently attempting to engineer Frizzled-specific Wnts in order to better understand the role of a particular Wnt in a biological and disease process, as well as assess the efficacy of selectively blocking or activating Wnt signaling pathways."


Il y a déja quelques compagnies de médicament qui ont développé des anti-Wnt et des anti-Frizzled mais elles ont travaillé dans le noir non seulement sur la base biologique de ces protéines mais aussi sur leur potentiel thérapeutique. Nous voulons faire des protéines Frizzled spécifiques pour comprendre mieux le rôle des Wnt dans un processu biologique normal ou maladif aussi bien que les effets que provoqueraient le blocage des chemins cellulaires de Wnt.

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MessageSujet: Re: La voie de signalisation Wnt.   Mer 5 Déc 2007 - 15:05

Juin 2007

Wnt signaling is important for normal cell proliferation and differentiation, and mutations in pathway components are associated with human cancers. Recent studies suggest that altered wnt ligand/receptor interactions might also contribute to human tumorigenesis. Therefore, agents that antagonize wnt signaling at the extracellular level would be attractive therapeutics for these cancers.

Le chemin cellullaire Wnt est important pour la prolifération normale et la différentiation de la cellulle et des mutations chez les composants de ce chemin cellulaire sont associés avec le cancer humain. De récentes études sugèrent que modifier les interactions entre le ligand Wnt et son récepteur pourrait contribuer aussi au cancer humain. Dès lors des agents qui antagonizent le chemin cellulaire Wnt au niveau extracellulaire serait des thérapies attirantes pour ces cancers.


We have generated a soluble wnt receptor comprising the Frizzled8 cysteine-rich domain (CRD) fused to the human Fc domain (F8CRDhFc) that exhibits favorable pharmacologic properties in vivo. Potent antitumor efficacy was shown using the mouse mammary tumor virus-Wnt1 tumor model under dosing conditions that did not produce detectable toxicity in regenerating tissue compartments.

Nous avons généré un récepteur wnt soluble ce qui compromet le CRD qui a fusionné avce le F8CRDhfc qui a montré des proprités favorables in vitro. L'efficacité puissante de l'antitumeur a été démontré en utilisant une souris d'un certain modèle sous certaines ce qui n'a pas produits d'effets toxiques.

In vitro, F8CRDhFc inhibited autocrine wnt signaling in the teratoma cell lines PA-1, NTera-2, Tera-2, and NCCIT. In vivo, systemic administration of F8CRDhFc significantly retarded the growth of tumor xenografts derived from two of these cell lines, PA-1 and NTera-2. Pharmacodynamic markers of wnt signaling, identified by gene expression analysis of cultured teratoma cells, were also modulated in the tumor xenografts following treatment with F8CRDhFc.

Additionally, these markers could be used as indicators of treatment efficacy and might also be useful in identifying patients that would benefit from the therapeutic agent. This is the first report showing the efficacy of a soluble wnt receptor as an antitumor agent and suggests that further development of wnt antagonists will have utility in treating human cancer.

C'est le premier rapport démontrant l'efficacité d'un récepteur wnt soluble comme agent anti-cancer et cela suggère de continnuer dans cette voie.
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MessageSujet: La voie de signalisation Wnt.   Jeu 12 Jan 2006 - 13:54

Citation :
“This demonstrated that Wnts promote the overproduction of bone by prostate cancer cells,” Keller says.

In previous research, the U-M team found that preventing the osteolytic changes associated with bone resorption also prevented prostate cancer from establishing itself in bone. By learning how DKK-1 blocks Wnt's signal to prostate cancer cells, they hope to learn how to control physical changes in bone that encourage the development of metastatic tumors.

“Our goal is to find ways to manipulate this Wnt pathway to slow the growth of tumors in bone or decrease the tumor-associated pain,” Keller says. “We won't be able to stop the primary tumor from releasing cells, but by preventing early bone resorption, we may be able to prevent metastatic cells from getting a foothold in bone.”

In future research, U-M scientists will try to identify which of the nearly 20 known Wnt proteins is involved in bone changes associated with metastatic prostate cancer.

The research was supported by the National Cancer Institute. U-M research investigator Jinlu Dai, M.D., Ph.D., was a collaborator on the research study, along with Anna Bafico, Ph.D., and Stuart A. Aaronson, M.D., from the Mount Sinai Comprehensive Cancer Center.
"Ce la démontre que les Wnts promeuvent la surproduction d'os par les cellules cancéreuses de la prostate" dit Keller

Dans une recherche précédente, une équipe de l'université du Michigan a trouvé que prévenir les changements ostéolytiques associés avec l'envahissement des os prévient aussi l'établissement du cancer lui-même aux os. En apprenant comment DKK-1 boque le signal de Wnt aux cellules cancéreuses de la prostate, ils espèrent apprendre comment contrôler les les changements physiques dans les os qui encouragent le développement des tumeurs métastasiques.
"Notre but est de trouver des moyens de manipuler le processus Wnt pour ralentir la croissance des tumeurs dans les os ou diminuer la douleur associée." dit Keller " Nous ne serons pas capable d'empêcher la tumeur primaire de relâcher les cellules mais en prévenant l'envahissement des os, nous serions capable de prévenir les cellules métastasiques de prendre pied dans les os.

Dans une recherche future, les chercheurs de l'université du Michigan essaieront d'établir laquelle des presque 20 protéines Wnts connues est impliquée dans les changements de l'os associés avec le cancer de la prostate.

Les chercheurs sont supportés par l'institut du National du cancer.


Dernière édition par Denis le Sam 27 Aoû 2016 - 8:47, édité 4 fois
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